Hemangiol (Propranololo Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Hemangiol (Propranololo Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
HEMANGIOL è indicato nel trattamento di emangiomi infantili in fase proliferativa che richiedono una terapia sistemica:
Emangiomi che costituiscono una minaccia per la vita o per le funzioni,
Emangiomi ulcerati accompagnati da dolore e/o non rispondenti ai normali interventi di medicazione,
Emangiomi a rischio di cicatrici o deformazioni permanenti.
Il trattamento deve essere iniziato in bambini di età compresa tra 5 settimane e 5 mesi (vedere paragrafo 4.2).
Hemangiol: come funziona?
Ma come funziona Hemangiol? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Hemangiol
Categoria farmacoterapeutica: agente betabloccante, non selettivo, codice ATC: C07AA05 Meccanismo d’azione
Tra i potenziali meccanismi d’azione del propranololo nel trattamento degli emangiomi infantili in
fase proliferativa descritti in letteratura possono essere inclusi, tutti strettamente collegati tra loro:
un effetto locale emodinamico (vasocostrizione, conseguenza classica del blocco beta- adrenergico, e riduzione della perfusione delle lesioni dell’emangioma infantile);
un effetto antiangiogenico (riduzione della proliferazione delle cellule endoteliali dei vasi, riduzione della neovascolarizzazione e della formazione di tubuli vascolari, riduzione della secrezione della Metalloproteinasi di matrice 9);
un effetto scatenante dell’apoptosi sulle cellule endoteliali dei capillari;
una riduzione delle vie di segnalazione del VEGF e del bFGF e conseguente angiogenesi / proliferazione.
Effetti farmacodinamici
Il propranololo è un betabloccante caratterizzato da tre proprietà farmacologiche:
l’assenza di attività cardioselettiva beta-1 betabloccante,
un effetto antiaritmico,
mancanza di attività agonista parziale (o attività simpaticomimetica intrinseca).
Efficacia e sicurezza clinica nella popolazione pediatrica
L’efficacia del propranololo nei bambini (di età compresa tra 5 settimane e 5 mesi all’inizio del trattamento) affetti da emangioma infantile in fase proliferativa che necessita di terapia sistemica è stata dimostrata in uno studio pivotal randomizzato, controllato, multicentrico, multidose, adattativo di fase II/III con l’obiettivo di comparare quattro regimi di propranololo (1 o 3 mg/kg/die per un periodo di 3 o 6 mesi) al placebo (doppio cieco).
Il trattamento è stato somministrato a 456 soggetti (401 trattati con propranololo alla dose di 1 o 3 mg/kg/die per 3 o 6 mesi; 55 trattati con placebo), ed è stata inclusa una fase di titolazione di 3 settimane. I pazienti (71,3% femmine; 37% tra 35-90 giorni di età e 63% tra 91-150 giorni di età)
presentavano un emangioma target sulla testa nel 70% dei casi e la maggior parte degli emangiomi infantili era di tipo localizzato (89%).
Il successo del trattamento è stato definito come la completa o quasi completa risoluzione dell’emangioma target, stabilito in base a valutazioni indipendenti centralizzate in cieco eseguite su fotografie alla settimana 24, senza interruzione prematura del trattamento.
Il regime di 3 mg/kg/die per 6 mesi (selezionato al termine della fase II dello studio) ha mostrato un 60,4% di successo contro il 3,6% del braccio placebo (valore p < 0,0001). I sottogruppi per età (35-90 giorni / 91-150 giorni), genere e localizzazione dell’emangioma (testa / corpo) non hanno indicato differenze nella risposta al propranololo. Un miglioramento dell’emangioma è stato osservato dopo
5 settimane di trattamento con propranololo nell’88% dei pazienti. L’11,4% dei pazienti ha richiesto un nuovo trattamento dopo l’interruzione della terapia.
Per ragioni etiche legate all’uso del placebo, la dimostrazione dell’efficacia non è stata effettuata nei pazienti con emangioma ad alto rischio. Prove dell’efficacia del propranololo in pazienti con emangiomi ad alto rischio sono disponibili sia in letteratura che in uno specifico programma d’uso compassionevole eseguito con Hemangiol.
Sulla base di uno studio retrospettivo, per una minoranza di pazienti (12%) è stato necessario riprendere il trattamento sistemico. Alla ripresa del nuovo ciclo è stata osservata una risposta soddisfacente nella maggior parte dei pazienti.
Hemangiol: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Hemangiol, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Hemangiol
Adulti
Assorbimento e distribuzione:
Il propranololo è assorbito quasi completamente dopo la somministrazione orale. Tuttavia, esso subisce un ampio metabolismo di primo passaggio da parte del fegato e mediamente solo circa il 25% del propranololo entra nella circolazione sistemica. Le concentrazioni plasmatiche di picco si verificano da 1 a 4 ore dopo l’assunzione di una dose orale. La somministrazione di alimenti ricchi di proteine aumenta la biodisponibilità del propranololo di circa il 50% senza variazioni di tempo rispetto alla concentrazione di picco.
Il propranololo è un substrato per il trasportatore di efflusso a livello intestinale, la P-glicoproteina (P- gp). Tuttavia, gli studi suggeriscono che la P-gp non è dose-limitante per l’assorbimento intestinale del propranololo nel consueto range di dosaggio terapeutico.
Circa il 90% del propranololo circolante è legato alle proteine plasmatiche (albumina e alfa 1- glicoproteina acida). Il volume di distribuzione del propranololo è circa 4 L/kg. Il propranololo attraversa la barriera ematoencefalica e la placenta e si distribuisce nel latte materno.
Biotrasformazione ed eliminazione:
L’emivita plasmatica del propranololo va da 3 a 6 ore. Meno dell’1% di una dose viene escreto nelle urine come farmaco immodificato.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di somministrazioni ripetute di HEMANGIOL a 3 mg/kg/die assunto 2 volte al giorno è stata studiata in 19 pazienti pediatrici di età compresa tra 35 e 150 giorni all’inizio del trattamento. La valutazione farmacocinetica è stata eseguita allo stato stazionario, dopo 1 o 3 mesi di trattamento.
Il propranololo veniva rapidamente assorbito, con raggiungimento della concentrazione massima nel plasma 2 ore dopo la somministrazione con un corrispondente valore medio intorno a 79 ng/mL, indipendentemente dall’età del bambino.
La clearance orale media apparente era 2,71 L/h/kg nei bambini di età compresa tra 65 – 120 giorni e 3,27 L/h/kg nei bambini di età compresa tra 181- 240 giorni. Una volta corretti in base al peso corporeo, i parametri farmacocinetici primari del propranololo (come la clearance plasmatica) determinati nei bambini erano simili a quelli descritti in letteratura per gli adulti.
Il metabolita 4-idrossi-propranololo è stato quantificato, la sua esposizione plasmatica risulta essere meno del 7% dell’esposizione al farmaco immodificato.
In questo studio farmacocinetico che includeva pazienti pediatrici con emangiomi in grado di compromettere le funzionalità, emangiomi localizzati in posizioni anatomiche che lasciano spesso cicatrici o deformità, estesi emangiomi facciali, piccoli emangiomi in aree esposte, emangiomi ulcerati gravi, emangiomi peduncolati, è stata studiata anche l’efficacia come criterio di valutazione secondario. Il trattamento con propranololo ha determinato un rapido miglioramento (in 7-14 giorni) in tutti i pazienti e la risoluzione dell’emangioma target è stata osservata nel 36,4% dei pazienti entro
3 mesi.
Hemangiol: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Hemangiol agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Hemangiol è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Hemangiol: dati sulla sicurezza
Negli animali, dopo un dosaggio acuto, il propranololo è considerato un farmaco a moderata tossicità con LD50 orale di circa 600 mg/kg. Gli effetti principali segnalati dopo la somministrazione ripetuta di propranololo in ratti adulti e giovani sono stati calo ponderale e aumento ponderale transitori associati a calo transitorio del peso degli organi. Questi effetti si sono dimostrati completamente reversibili quando il trattamento è stato interrotto.
Negli studi sulla somministrazione nella dieta in cui topi e ratti venivano trattati con propranololo cloridrato per 18 mesi a dosi fino a 150 mg/kg/die, non vi è stata prova dell’insorgenza di tumori legati al farmaco.
Sebbene alcuni dati fossero dubbi, sulla base della totalità dei dati in vitro e in vivo disponibili, è possibile concludere che il propranololo è privo di potenziale genotossico.
Nelle femmine di ratto adulte, il propranololo somministrato attraverso l’utero o per via intravaginale è un potente agente antinidatorio alla dose ?4 mg per animale, con effetti reversibili. Nei maschi di ratto adulti, la somministrazione ripetuta di propranololo a livelli di dosaggio elevati (?7,5 mg/kg) ha indotto lesioni istopatologiche nei testicoli, nell’epididimo e nelle vescicole seminali, diminuzione della motilità degli spermatozoi, della concentrazione delle cellule spermatiche, dei livelli di testosterone nel plasma e un significativo aumento delle anomalie della testa e della coda degli spermatozoi. Gli effetti in genere regredivano completamente dopo la cessazione del trattamento.
Risultati analoghi sono stati ottenuti dopo la somministrazione intra-testicolare di propranololo e usando modelli in vitro. Tuttavia, nello studio condotto su animali giovani trattati per tutto il periodo dello sviluppo corrispondente a prima infanzia, infanzia e adolescenza, non è stato riscontrato alcun effetto sulla fertilità né dei maschi né delle femmine (Vedere paragrafo 4.6).
Gli effetti potenziali del propranololo sullo sviluppo dei ratti giovani sono stati valutati dopo la somministrazione orale quotidiana a partire da 4 giorni dopo la nascita (PND 4) a 21 giorni dopo la nascita (PND 21) a dosi pari a 0, 10, 20 o 40 mg/kg/die.
Mortalità con relazione non nota, sebbene improbabile, con la somministrazione del trattamento è stata osservata con 40 mg/kg/die, portando a un NOAEL (Not Observed Adverse Effect Level) di
20 mg/kg/die per la tossicità negli animali giovani.
In termini di sviluppo riproduttivo, crescita e sviluppo neurologico, nessun effetto associato al propranololo o risultanza tossicologica significativa sono stati osservati con 40 mg/kg/die, in relazione ai margini di sicurezza di 1,2 nelle femmine e 2,9 nei maschi, in base alle esposizioni medie di propranololo nel PND 21.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Hemangiol: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Hemangiol
Hemangiol: interazioni
In assenza di studi specifici sui bambini, le interazioni dei medicinali con il propranololo sono quelle note negli adulti. Le associazioni con altri medicinali devono tener conto delle due seguenti situazioni (che non si escludono reciprocamente):
bambini trattati con altri medicinali, in particolare quelli sotto elencati.
bambini allattati con latte materno da madri trattate con altri medicinali, in particolare quelli sotto elencati. In questo caso è opportuno discutere la necessità di interrompere l’allattamento con latte materno.
È richiesta una stretta sorveglianza clinica su qualsiasi ridotta tolleranza al propranololo. Uso concomitante non raccomandato
Calcio-antagonisti che inducono bradicardia (diltiazem, verapamil, bepridil)
La co-somministrazione con il propranololo può causare un’alterazione dell’automatismo (eccessiva bradicardia, arresto sinusale), disturbi della conduzione senoatriale e atrioventricolare e un aumentato rischio di aritmie ventricolari (torsioni di punta) concomitanti a insufficienza cardiaca.
Questa combinazione deve essere somministrata unicamente sotto stretto controllo clinico e con monitoraggio dell’ECG, in particolare all’inizio del trattamento.
Interazioni che richiedono precauzioni per l’uso
Farmaci per il sistema cardiovascolare
Antiaritmici
Il propafenone ha proprietà inotropiche negative e betabloccanti che possono aggiungersi a quelle del propranololo.
Il metabolismo del propranololo è ridotto dalla co-somministrazione di chinidina che
determina una concentrazione nel sangue due/tre volte superiore e gradi più elevati di beta- blocco clinico.
L’amiodarone è un antiaritmico con proprietà cronotropiche negative che possono aggiungersi a quelle riscontrate nei betabloccanti quali il propranololo. Sono possibili disturbi dell’automatismo e della conduzione a causa della soppressione dei meccanismi compensativi del sistema simpatico.
Il metabolismo della lidocaina per via endovenosa è inibito dalla co-somministrazione di
propranololo con conseguente aumento del 25% delle concentrazioni di lidocaina. La tossicità della lidocaina (eventi avversi neurologici e cardiaci) è stata segnalata a seguito della co- somministrazione di propranololo.
Glicosidi Digitalici
Sia i glicosidi digitalici che i betabloccanti rallentano la conduzione atrioventricolare e riducono la frequenza cardiaca. L’uso concomitante può aumentare il rischio di bradicardia. Richiedere il consulto di un cardiologo.
Diidropiridine
Prestare attenzione quando i pazienti trattati con betabloccanti assumono diidropiridina. Entrambi gli agenti possono indurre ipotensione e/o insufficienza cardiaca nei pazienti la cui funzione cardiaca sia parzialmente controllata, a causa di effetti inotropici aggiuntivi. L’uso concomitante può ridurre la risposta simpatica riflessa in presenza di vasodilatazione distale eccessiva.
Anti-ipertensivi (ACE Inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, diuretici, alfabloccanti indipendentemente dall’indicazione, anti-ipertensivi ad azione centrale, reserpina, etc.)
Se associati a betabloccanti, i farmaci che abbassano la pressione arteriosa possono causare o aggravare l’ipotensione, in particolare ortostatica. Per quanto riguarda gli anti-ipertensivi ad azione centrale, i betabloccanti possono esacerbare l’effetto rebound di ipertensione che può seguire a una brusca sospensione della clonidina. Il propranololo deve essere sospeso vari giorni prima di interrompere la somministrazione di clonidina.
Farmaci non cardiovascolari
I pazienti affetti da emangioma infantile possono incorrere in un maggior rischio se sono stati trattati o se stanno ricevendo un trattamento concomitante a base di corticosteroidi, perché l’insufficienza surrenalica può determinare una perdita della risposta controregolatoria del cortisolo ed aumentare il rischio di ipoglicemia. Ciò vale anche per i bambini allattati con latte materno da madri trattate con corticosteroidi in caso di dosaggio elevato o trattamento prolungato (vedere paragrafo 4.4 alla sezìone ìpoglìcemìa).
Farmaci che inducono ipotensione ortostatica
I farmaci che inducono ipotensione posturale (derivati dei nitrati, inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5, antidepressivi triciclici, antipsicotici, agonisti dopaminergici, levodopa, amifostina, baclofen…) possono aggiungere i loro effetti a quelli dei betabloccanti. Richiedere il consulto di un cardiologo.
Induttori enzimatici
I livelli ematici di propranololo possono risultare ridotti dalla co-somministrazione di induttori enzimatici quali la rifampicina o il fenobarbital.
Ipoglicemizzanti
Tutti gli agenti betabloccanti possono mascherare alcuni sintomi dell’ipoglicemia: palpitazioni e tachicardia.
Osservare cautela nell’uso di propranololo in corso di terapia ipoglicemizzante nei pazienti diabetici, poiché può prolungare la risposta ipoglicemica all’insulina. In questo caso, informare coloro che prestano le cure e aumentare il monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue, in particolare all’inizio del trattamento.
Farmaci Ipolipidemizzanti
La co-somministrazione di colestiramina o colestipolo con il propranololo ha determinato una riduzione delle concentrazioni di propranololo fino al 50%.
Anestetici Alogenati
Possono ridurre la contrattilità del miocardio e la risposta compensatoria vascolare se somministrati con il propranololo. Per neutralizzare l’azione dei betabloccanti possono essere usati dei beta- stimolanti.
Hemangiol: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Hemangiol: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco