Isentress 400 mg compresse rivestite con film (Raltegravir Potassico): sicurezza e modo d’azione
Isentress 400 mg compresse rivestite con film (Raltegravir Potassico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
ISENTRESS è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafì 4.2, 4.4, 5.1 e 5.2).
Isentress 400 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Isentress 400 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Isentress 400 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, altri antivirali, codice ATC: J05AX08. Meccanismo d’azione
Raltegravir è un inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi attivo contro il virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1). Raltegravir inibisce l’attività catalitica dell’integrasi, un enzima codificato dell’HIV necessario per la replicazione virale. L’inibizione dell’integrasi previene l’inserimento covalente, o integrazione, del genoma dell’HIV nel genoma della cellula ospite. I genomi dell’HIV che non riescono ad integrarsi non possono indurre la produzione di nuove particelle virali infettive, pertanto l’inibizione dell’integrazione previene la propagazione dell’infezione virale.
Attività antivirale in vitro
Raltegravir a concentrazioni di 31 ? 20 nM ha determinato un’inibizione del 95 % (IC95) della replicazione dell’HIV-1 (rispetto ad una coltura infettata dal virus e non trattata) in colture di cellule linfoidi T umane infettate con una linea cellulare della variante H9IIIB dell’HIV-1 adattata. Inoltre, raltegravir ha inibito la replicazione virale in colture di cellule mononucleate di sangue periferico umano attivate con mitogeni ed infettate con diversi isolati clinici primari di HIV-1 che hanno incluso isolati da 5 sottotipi non-B e isolati resistenti ad inibitori della trascrittasi inversa ed a inibitori della proteasi. In un test di ciclo singolo di infezione, raltegravir ha inibito l’infezione di 23 isolati di HIV rappresentanti 5 sottotipi non-B e 5 forme ricombinanti circolanti con una IC50 variabile da 5 a 12 nM.
Resistenza
La maggior parte dei virus isolati da pazienti che non rispondevano a raltegravir presentava un grado elevato di resistenza a raltegravir, da riferirsi alla comparsa di due o più mutazioni nell’integrasi. La gran parte aveva una mutazione chiave a livello dell’aminoacido 155 (N155 modificato in H), dell’aminoacido 148 (Q148 modificato in H, K o R) o dell’aminoacido 143 (Y143 modificato in H, C o R), insieme con una o più mutazioni aggiuntive a carico dell’integrasi (ad es. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Le mutazioni chiave riducono la sensibilità virale a raltegravir ed il sommarsi di altre mutazioni determina un’ulteriore riduzione della sensibilità a raltegravir. Fattori che riducevano la probabilità di sviluppare resistenza hanno compreso una più bassa carica virale al basale e l’uso di altri agenti antiretrovirali attivi. Le mutazioni che conferiscono resistenza a raltegravir in genere conferiscono anche resistenza all’inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi elvitegravir. Le mutazioni a livello dell’aminoacido 143 conferiscono una maggiore resistenza a raltegravir rispetto a elvitegravir e la mutazione E92Q conferisce maggiore resistenza a elvitegravir rispetto a raltegravir. I virus che presentano una mutazione a livello dell’aminoacido 148, insieme a una o più mutazioni che determinano resistenza a raltegravir, possono avere anche una resistenza clinicamente significativa a dolutegravir.
Esperienza clinica
L’evidenza dell’efficacia di raltegravir si basava sull’analisi dei dati di due studi clinici di 96 settimane, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (BENCHMRK 1 e
BENCHMRK 2, Protocolli 018 e 019) in pazienti adulti con infezione da HIV-1 con esperienza di trattamento antiretrovirale e sull’analisi dei dati di uno studio di 240 settimane, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo (STARTMRK, Protocollo 021) in pazienti adulti con infezione da HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale.
Efficacia
Pazienti adulti con esperienza di trattamento
Con BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 (studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo) sono state valutate la sicurezza e l’attività antiretrovirale di raltegravir 400 mg due volte al giorno vs placebo in associazione con una terapia di base ottimizzata (OBT), in pazienti infettati da HIV, di età superiore o uguale a 16 anni, con resistenza documentata ad almeno un medicinale di ciascuna delle 3 classi di terapie antiretrovirali (NRTI, NNRTI, PI). Prima della randomizzazione, l’OBT era stata impostata dal ricercatore sulla base dell’anamnesi dei trattamenti precedenti effettuati dal paziente, così come sui test di resistenza virale genotipica e fenotipica al basale.
I dati demografici dei pazienti (sesso, età e razza) e le caratteristiche al basale erano confrontabili fra i due gruppi che ricevevano raltegravir 400 mg due volte al giorno e placebo. I pazienti avevano una precedente esposizione ad un numero mediano di 12 trattamenti antiretrovirali per una durata mediana di 10 anni. Nell’OBT è stato usato un numero mediano di 4 ART.
Risultati dell’analisi a 48 settimane e a 96 settimane
Gli esiti durevoli (alla settimana 48 e alla settimana 96) dei pazienti trattati con la dose raccomandata
di raltegravir 400 mg due volte al giorno relativi agli studi BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 valutati globalmente sono mostrati nella Tabella 2.
Tabella 2
Risultati di efficacia alle settimane 48 e 96
BENCHMRK 1 e 2 raggruppati 48 settimane 96 settimane
Parametro
Raltegravir 400 mg due volte al giorno
+ OBT (N = 462)
Placebo + OBT
(N = 237)
Raltegravir 400 mg due volte al giorno + OBT
(N = 462)
Placebo + OBT
(N = 237)
|
Percentuale con HIV-RNA < 400 copie/ mL (IC 95 %) |
||||
|---|---|---|---|---|
| Tutti i pazienti† | 72 (68, 76) | 37 (31, 44) | 62 (57, 66) | 28 (23, 34) |
| Caratteristiche al basale‡ | ||||
| HIV-RNA > 100.000 copie/ mL | 62 (53, 69) | 17 (9, 27) | 53 (45, 61) | 15 (8, 25) |
| ? 100.000 copie/mL | 82 (77, 86) | 49 (41, 58) | 74 (69, 79) | 39 (31, 47) |
| Conta CD4 ? 50 cell/mm3 | 61 (53, 69) | 21 (13, 32) | 51 (42, 60) | 14 (7, 24) |
| > 50 e ? 200 cell/mm3 | 80 (73, 85) | 44 (33, 55) | 70 (62, 77) | 36 (25, 48) |
| > 200 cell/mm3 | 83 (76, 89) | 51 (39, 63) | 78 (70, 85) | 42 (30, 55) |
| Punteggio di sensibilità (GSS)§ | ||||
| 0 | 52 (42, 61) | 8 (3, 17) | 46 (36, 56) | 5 (1, 13) |
| 1 | 81 (75, 87) | 40 (30, 51) | 76 (69, 83) | 31 (22, 42) |
| 2 o più | 84 (77, 89) | 65 (52, 76) | 71 (63, 78) | 56 (43, 69) |
| Percentuale con HIV-RNA | ||||
| < 50 copie/mL (IC 95 %) | ||||
| Tutti i pazienti† | 62 (57, 67) | 33 (27, 39) | 57 (52, 62) | 26 (21, 32) |
| Caratteristiche al basale‡ | ||||
| HIV-RNA > 100.000 copie/mL | 48 (40, 56) | 16 (8, 26) | 47 (39, 55) | 13 (7, 23) |
| ? 100.000 copie/mL | 73 (68, 78) | 43 (35, 52) | 70 (64, 75) | 36 (28, 45) |
| Conta CD4 ? 50 cell/mm3 | 50 (41, 58) | 20 (12, 31) | 50 (41, 58) | 13 (6, 22) |
| > 50 e ? 200 cell/mm3 | 67 (59, 74) | 39 (28, 50) | 65 (57, 72) | 32 (22, 44) |
|
> 200 cell/mm3 Punteggio di sensibilità (GSS) § |
76 (68, 83) | 44 (32, 56) | 71 (62, 78) | 41 (29, 53) |
| 0 | 45 (35, 54) | 3 (0, 11) | 41 (32, 51) | 5 (1, 13) |
| 1 | 67 (59, 74) | 37 (27, 48) | 72 (64, 79) | 28 (19, 39) |
| 2 o più | 75 (68, 82) | 59 (46, 71) | 65 (56, 72) | 53 (40, 66) |
| Variazione media cellule CD4 | ||||
| (IC 95 %), cell/mm3 | ||||
| Tutti i pazienti‡ | 109 (98, 121) | 45 (32, 57) | 123 (110, 137) | 49 (35, 63) |
| Caratteristiche al basale‡ | ||||
| HIV-RNA > 100.000 copie/mL | 126 (107, 144) | 36 (17, 55) | 140 (115, 165) | 40 (16, 65) |
| ? 100.000 copie/mL | 100 (86, 115) | 49 (33, 65) | 114 (98, 131) | 53 (36, 70) |
| Conta CD4 ? 50 cell/mm3 | 121 (100, 142) | 33 (18, 48) | 130 (104, 156) | 42 (17, 67) |
| > 50 e ? 200 cell/mm3 | 104 (88, 119) | 47 (28, 66) | 123 (103, 144) | 56 (34, 79) |
| > 200 cell/mm3 | 104 (80, 129) | 54 (24, 84) | 117 (90, 143) | 48 (23, 73) |
| Punteggio di sensibilità (GSS)§ | ||||
| 0 | 81 (55, 106) | 11 (4, 26) | 97 (70, 124) | 15 (-0, 31) |
| 1 | 113 (96, 130) | 44 (24, 63) | 132 (111, 154) | 45 (24, 66) |
| 2 o più | 125 (105, 144) | 76 (48, 103) | 134 (108, 159) | 90 (57, 123) |
† Non aver completato è considerato un fallimento: i pazienti che hanno sospeso prematuramente il trattamento sono stati di conseguenza registrati come fallimento. Viene riportata la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia con intervallo di confidenza del 95 %.
‡ Nell’analisi per fattori prognostici, in caso di fallimento virologico è stato applicato l’approccio carry-forward per le percentuali < 400 e 50 copie/mL. Per le variazioni medie dei CD4, in caso di fallimento virologico è stato applicato l’approccio baseline-carry-forward.
§ Il punteggio di sensibilità genotipica (GSS) è stato definito come il totale delle ART per os presenti nella terapia di base ottimizzata (OBT) al quale l’isolato virale del paziente aveva mostrato sensibilità genotipica sulla base del test di resistenza genotipica. L’uso di enfuvirtide nell’ambito della OBT in pazienti naïve per l’enfuvirtide è stato contato come un medicinale attivo della OBT. Allo stesso modo, l’uso del darunavir nell’ambito della OBT in pazienti naïve per il darunavir è stato contato come un medicinale attivo della OBT.
Raltegravir ha ottenuto risposte virologiche (utilizzando l’approccio Non Completato=Fallimento) di HIV RNA < 50 copie/mL nel 61,7 % dei pazienti alla settimana 16, e nel 62,1 % alla settimana 48 e nel 57,0 % alla settimana 96. Alcuni pazienti hanno avuto un rimbalzo virologico tra la settimana 16 e la settimana 96. Fattori associati con il fallimento terapeutico includono alta carica virale al basale e OBT che non comprendeva almeno un potente agente farmacologico attivo.
Switch a raltegravir
Gli studi SWITCHMRK 1 e 2 (Protocolli 032 e 033) hanno valutato pazienti con infezione da HIV che ricevevano terapia soppressiva (HIV RNA < 50 copie/mL allo screening; regime stabile > 3 mesi) con lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 compresse due volte al giorno più almeno 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e randomizzati 1:1 per continuare con
lopinavir (+) ritonavir 2 compresse due volte al giorno (n=174 e n=178, rispettivamente) o sostituire lopinavir (+) ritonavir con raltegravir 400 mg due volte al giorno (n=174 e n=176, rispettivamente). I pazienti con una storia pregressa di fallimento virologico non sono stati esclusi e il numero delle precedenti terapie antiretrovirali non è stato limitato.
Questi studi sono stati conclusi dopo l’analisi primaria di efficacia alla settimana 24 perché non hanno dimostrato la non inferiorità di raltegravir rispetto a lopinavir (+) ritonavir. In entrambi gli studi alla settimana 24, la soppressione di HIV RNA a meno di 50 copie/mL è stata mantenuta nell’84,4 % dei pazienti del gruppo trattato con raltegravir rispetto al 90,6 % dei pazienti del gruppo trattato con lopinavir (+) ritonavir (utilizzando l’approccio Non completato = Fallimento). Vedere il paragrafo 4.4 per quanto riguarda la necessità di somministrare raltegravir con altri due agenti attivi.
Pazienti adulti naïve al trattamento
STARTMRK (studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo) ha valutato il profilo di sicurezza e l’attività antiretrovirale di raltegravir 400 mg assunto due volte al giorno rispetto al trattamento con efavirenz 600 mg preso al momento di coricarsi, in combinazione con
emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato, in pazienti con infezione da HIV naïve al trattamento con HIV RNA > 5.000 copie/mL. La randomizzazione è stata stratificata in base ai livelli di HIV RNA (? 50.000 copie/mL; e > 50.000 copie/mL) e al test dell’epatite B o C (positivo o negativo).
Il profilo demografico dei pazienti (sesso, età e razza) e le caratteristiche al basale sono risultate confrontabili tra il gruppo trattato con raltegravir 400 mg due volte al giorno ed il gruppo trattato con efavirenz 600 mg prima di coricarsi.
Risultati dell’analisi a 48 settimane e a 240 settimane
Rispetto all’endpoint primario di efficacia, la proporzione dei pazienti che hanno raggiunto valori di HIV RNA < 50 copie/mL alla settimana 48 è stata di 241/280 (86,1 %) nel gruppo trattato con raltegravir e 230/281 (81,9 %) nel gruppo trattato con efavirenz. La differenza di trattamento (raltegravir – efavirenz) è stata del 4,2 % con associato un IC 95 % (-1,9, 10,3) che stabiliva che raltegravir è non inferiore a efavirenz (valore di p per non inferiorità < 0,001). Alla settimana 240 la differenza di trattamento (raltegravir – efavirenz) è stata del 9,5 % con associato un IC 95 % (1,7, 17,3). Gli esiti alla settimana 48 e alla settimana 240 per i pazienti trattati con la dose raccomandata di raltegravir 400 mg due volte al giorno derivanti dallo STARTMRK sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3
Risultati di efficacia alle settimane 48 e 240
Studio STARTMRK 48 settimane 240 settimane
Raltegravir400 mg
Efavirenz
Raltegravir
Efavirenz
| Parametro | due volte al giorno (N = 281) | 600 mg al momento di coricarsi | 400 mg due volte al giorno | 600 mg al momento di coricarsi |
|---|---|---|---|---|
| (N = 282) | (N = 281) | (N = 282) | ||
| Percentuale con HIV-RNA | ||||
| < 50 copie/mL (IC 95 %) | ||||
| Tutti i pazienti† | 86 (81, 90) | 82 (77, 86) | 71 (65, 76) | 61 (55, 67) |
| Caratteristiche al basale‡ | ||||
| HIV-RNA > 100.000 copie/mL | 91 (85, 95) | 89 (83, 94) | 70 (62, 77) | 65 (56, 72) |
| 93 (86, 97) | 89 (82, 94) | 72 (64, 80) | 58 (49, 66) | |
| ? 100.000 copie/mL | ||||
| Conta CD4 ? 50 cellule/mm3 | 84 (64, 95) | 86 (67, 96) | 58 (37, 77) | 77 (58, 90) |
|
> 50 e ? 200 cellule/mm3 |
89 (81, 95) | 86 (77, 92) | 67 (57, 76) | 60 (50, 69) |
| > 200 cellule/mm3 | 94 (89, 98) | 92 (87, 96) | 76 (68, 82) | 60 (51, 68) |
| Sottotipo virale Clade B | 90 (85, 94) | 89 (83, 93) | 71 (65, 77) | 59 (52, 65) |
| Clade non B | 96 (87, 100) | 91 (78, 97) | 68 (54, 79) | 70 (54, 82) |
| Variazione media cellule CD4 | ||||
| (IC 95 %), cellule/mm3 | ||||
| Tutti i pazienti‡ | 189 (174, 204) | 163 (148, 178) | 374 (345, 403) | 312 (284, 339) |
| Caratteristiche al basale ‡ | ||||
| HIV-RNA | 196 (174, 219) | 192 (169, 214) | 392 (350, 435) | 329 (293, 364) |
| > 100.000 copie/mL | ||||
| 180 (160, 200) | 134 (115, 153) | 350 (312, 388) | 294 (251, 337) | |
| ? 100.000 copie/mL | ||||
| Conta CD4 ? 50 cellule/mm3 | 170 (122, 218) | 152 (123, 180) | 304 (209, 399) | 314 (242, 386) |
| > 50 e | 193 (169, 217) | 175 (151, 198) | 413 (360, 465) | 306 (264, 348) |
| ? 200 cellule/mm3 |
| > 200 cellule/mm3 | 190 (168, 212) | 157 (134, 181) | 358 (321, 395) | 316 (272, 359) |
|---|---|---|---|---|
| Sottotipo virale Clade B | 187 (170, 204) | 164 (147, 181) | 380 (346, 414) | 303 (272, 333) |
| Clade non B | 189 (153, 225) | 156 (121, 190) | 332 (275, 388) | 329 (260, 398) |
† Non aver completato è considerato un fallimento: i pazienti che hanno interrotto prematuramente il trattamento sono stati considerati di conseguenza come fallimento. Viene riportata la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia con un intervallo di confidenza del 95 %.
‡ Nell’analisi per fattori prognostici, nei casi di fallimento virologico è stato applicato l’approccio carry-forward per le percentuali < 50 e 400 copie/mL. Per le variazioni medie dei CD4, nei casi di fallimento virologico è stato applicato l’approccio baseline-carry-forward.
Note: l’analisi è basata su tutti i dati disponibili.
Raltegravir ed efavirenz sono stati somministrati con emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato.
Popolazione pediatrica
Bambini e adolescenti da 2 a 18 anni di età
La fase iniziale di dose finding comprendeva una valutazione farmacocinetica intensiva. La selezione della dose era basata sul raggiungimento di un’esposizione plasmatica a raltegravir e una concentrazione di valle simili a quelle viste negli adulti, e un accettabile profilo di sicurezza nel breve
termine. Dopo la selezione della dose, ulteriori pazienti sono stati arruolati per una valutazione a lungo termine di sicurezza, tollerabilità ed efficacia. Dei 126 pazienti, 96 hanno ricevuto la dose raccomandata di raltegravir (vedere paragrafo 4.2).
Tabella 4
Parametro
Dati demografici
Popolazione con dose finale N=96
Età (anni), mediana [range] 13 [2 – 18]
Sesso maschile 49 %
Caucasica 34 %
Nera 59 %
Caratteristiche al basale
HIV-1 RNA plasmatico (log10 copie/mL), media [range] 4,3 [2,7 – 6]
Conta delle cellule CD4 (cellule/mm3), mediana [range] 481 [0 – 2.361]
Percentuale di CD4, mediana [range] 23,3 % [0 – 44]
HIV-1 RNA >100.000 copie/mL 8 %
HIV categoria B o C secondo la classificazione CDC 59 %
Precedente uso di ART per classe
NNRTI 78 %
PI 83 %
Settimana 24 Settimana 48
Risposta
|
Raggiungimento di riduzione rispetto al basale ?1 log10 di HIV RNA o < 400 copie/mL |
72 % | 79 % |
|---|---|---|
| Raggiungimento di HIV RNA < 50 copie/mL | 54 % | 57 % |
| Aumento medio della conta delle cellule CD4 (%) rispetto al | 119 cellule/mm3 | 156 cellule/mm3 |
| basale | (3,8 %) | (4,6 %) |
Lattanti e bambini da 4 settimane a meno di 2 anni di età
Tabella 5
| Parametro | N=26 |
|---|---|
| Dati demografici | |
| Età (settimane), mediana [range] | 28 [4-100] |
| Sesso maschile | 65% |
| Razza | |
| Caucasica | 8% |
| Nera | 85% |
|
Caratteristiche al basale HIV-1 RNA plasmatico (log10 copie/mL), media [range] |
5,7 [3,1-7] |
| Conta delle cellule CD4 (cellule/mm3), mediana [range] | 1.400 [131-3.648] |
| Percentuale di CD4, mediana [range] | 18,6% [3,3-39,3] |
| HIV-1 RNA > 100.000 copie/mL | 69% |
| HIV categoria B o C secondo la classificazione CDC | 23% |
| Precedente uso di ART per classe |
NNRTI 73%
NRTI 46%
PI 19%
Risposta Settimana 24 Settimana 48
Raggiungimento di riduzione rispetto al basale ?1 log10 di
HIV RNA o < 400 copie/mL 91% 85%
Raggiungimento di HIV RNA < 50 copie/mL 43% 53%
Aumento medio della conta delle cellule CD4 (%) rispetto al basale
500 cellule/mm3
(7,5%)
492 cellule/mm3
(7,8%)
Fallimento virologico Settimana 24 Settimana 48
Non responder 0 0
Rebounder 0 4
Numero con genotipo disponibile* 0 2
*Un paziente presentava una mutazione in posizione 155.
Isentress 400 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Isentress 400 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Isentress 400 mg compresse rivestite con film
Assorbimento
Raltegravir viene rapidamente assorbito, con un tmax di circa 3 ore post dose, sulla base di quanto dimostrato in volontari sani, che hanno assunto a digiuno dosi orali singole di raltegravir. La AUC e la Cmax di raltegravir aumentano proporzionalmente alla dose nell’ambito di un range di dose da
100 mg a 1.600 mg. La C12 h aumenta proporzionalmente alla dose nell’ambito di un range di dose da 100 mg a 800 mg, ed aumenta in modo leggermente meno che proporzionale rispetto alla dose nel range di dose da 100 mg a 1.600 mg. Nei pazienti la proporzionalità della dose non è stata stabilita.
Con una dose di due volte al giorno, lo stato stazionario dei parametri farmacocinetici viene raggiunto rapidamente, entro circa i primi 2 giorni di trattamento. L’AUC e la Cmax evidenziano poco o nessun accumulo, mentre nella C12 h si evidenzia un lieve accumulo. La biodisponibilità assoluta di raltegravir non è stata stabilita.
Raltegravir può essere assunto con o senza cibo. Negli studi pilota di efficacia e sicurezza su pazienti positivi per l’HIV, raltegravir è stato somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. La somministrazione di dosi multiple di raltegravir in seguito ad un pasto moderatamente ricco di grassi non ha alterato l’AUC in modo clinicamente significativo, con un aumento del 13 % rispetto all’assunzione a digiuno. La C12 h di raltegravir è risultata più elevata del 66 % e la Cmax è risultata più elevata del 5 % dopo un pasto moderatamente ricco di grassi rispetto all’assunzione a digiuno. La somministrazione di raltegravir dopo un pasto ricco di grassi ha aumentato l’AUC e la Cmax di circa
2 volte ed ha aumentato la C12 h di 4,1 volte. La somministrazione di raltegravir dopo un pasto scarsamente ricco di grassi ha ridotto l’AUC e la Cmax rispettivamente del 46 % e del 52 %; la C12 h è rimasta sostanzialmente immodificata. Ciò che appare è che il cibo aumenta la variabilità farmacocinetica rispetto al digiuno.
Globalmente, è stata osservata una considerevole variabilità nella farmacocinetica di raltegravir. Per la C12 h osservata nei BENCHMRK 1 e 2, il coefficiente di variazione (CV) per la variabilità inter- individuale è pari al 212 %, mentre il CV per la variabilità intra-individuale è pari al 122 %. Fonti di variabilità possono includere differenze nella assunzione concomitante di cibo e di medicinali.
Distribuzione
Raltegravir si lega alle proteine plasmatiche umane per circa l’83 % in un range di concentrazioni da 2 a 10 µM.
Raltegravir ha attraversato facilmente la placenta nel ratto, ma non è penetrato nel cervello in quantità rilevabili.
In due studi in pazienti con infezione da HIV-1 che ricevevano raltegravir 400 mg due volte al giorno, raltegravir era prontamente rilevato nel liquido cerebrospinale. Nel primo studio (n=18), la concentrazione mediana nel liquido cerebrospinale era il 5,8 % (range da 1 a 53,5 %) della corrispondente concentrazione plasmatica. Nel secondo studio (n=16), la concentrazione mediana nel liquido cerebrospinale era il 3 % (range da 1 a 61 %) della corrispondente concentrazione plasmatica. Queste proporzioni mediane sono approssimativamente da 3 a 6 volte inferiori rispetto alla frazione libera di raltegravir nel plasma.
Biotrasformazione ed escrezione
L’emivita terminale apparente di raltegravir è di circa 9 ore con una più breve fase ? dell’emivita (circa 1 ora) che vale per la maggior parte dell’AUC. In seguito alla somministrazione di una dose orale di raltegravir radiomarcato, circa il 51 % ed il 32 % della dose è stato escreto rispettivamente nelle feci e nelle urine. Nelle feci era presente solo raltegravir, la maggior parte del quale è probabilmente derivata dall’idrolisi di raltegravir-glucuronide escreto nella bile, come osservato negli studi preclinici. Due componenti, identificati come raltegravir e raltegravir-glucuronide, sono stati rilevati nelle urine in una quantità di circa il 9 % ed il 23 % rispettivamente della dose. La principale entità circolante è stata il raltegravir ed ha rappresentato circa il 70 % della radioattività totale; la rimanente radioattività rilevata nel plasma era rappresentata da raltegravir-glucuronide. Studi con l’uso di isoforme selettive di inibitori chimici e UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) espresse da cDNA mostrano che l’UGT1A1 è l’enzima principale responsabile per la formazione di raltegravir- glucuronide. Ciò indica che il meccanismo principale della clearance di raltegravir nell’uomo è la glucuronidazione mediata da UGT1A1.
Polimorfismo della UGT1A1
In un confronto di 30 soggetti con genotipo *28/*28 vs 27 soggetti con genotipo del tipo selvatico, il rapporto delle medie geometriche (IC 90 %) dell’AUC è stato 1,41 (0,96-2,09) ed il rapporto delle medie geometriche della C12 h è stato 1,91 (1,43-2,55). Un aggiustamento della dose non è considerato necessario in soggetti con attività UGT1A1 dovuta a polimorfismo genetico.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
In base ad uno studio di confronto sulle formulazioni effettuato su adulti volontari sani, la compressa masticabile e il granulato per sospensione orale hanno una biodisponibilità orale più alta rispetto alla compressa da 400 mg. In questo studio, la somministrazione della compressa masticabile con un pasto ricco di grassi ha portato a una riduzione media del 6 % dell’AUC, una riduzione del 62 % della Cmax e un aumento del 188 % della C12h rispetto alla somministrazione a digiuno. La somministrazione della compressa masticabile con un pasto ricco di grassi non influenza la farmacocinetica di
raltegravir in modo clinicamente significativo e la compressa masticabile può essere somministrata indipendentemente dall’assunzione di cibo. L’effetto del cibo sulla formulazione in granulato per sospensione orale non è stato studiato.
La Tabella 6 mostra i parametri farmacocinetici relativi alla compressa da 400 mg, alla compressa masticabile e al granulato per sospensione orale in base al peso corporeo.
Tabella 6
| Media | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| geometrica | Media | ||||
| (%CV†) | geometrica | ||||
| Peso corporeo | Formulazione | Dose | N* |
AUC0-12 h (?M?h) |
(%CV†) C12 h (nM) |
| ? 25 kg |
compressa rivestita con film |
400 mg due volte al giorno |
18 | 14,1 (121 %) | 233 (157 %) |
| ? 25 kg | compressa masticabile |
dose basata sul peso, vedere le tabelle di dosaggio per la compressa masticabile |
9 | 22,1 (36 %) | 113 (80 %) |
| da 11 kg a meno di 25 kg | compressa masticabile |
dose basata sul peso, vedere le tabelle di dosaggio per la compressa masticabile |
13 | 18,6 (68 %) | 82 (123 %) |
| da 3 kg a meno di 20 kg | sospensione orale |
dose basata sul peso, vedere la tabella di dosaggio per il granulato per sospensione orale |
19 | 24,5 (43 %) | 113 (69 %) |
|
*Numero di pazienti con risultati di farmacocinetica (PK) intensiva alla dose finale raccomandata. †Coefficiente geometrico di variazione. |
|||||
Anziani
Non è stato rilevato un effetto clinicamente significativo dell’età sulla farmacocinetica di raltegravir in soggetti sani e in pazienti con infezione da HIV-1, nell’ambito del range di età studiato (19 –
84 anni, con un numero limitato di individui di età superiore ai 65 anni).
Sesso, razza e BMI
Negli adulti non sono state rilevate differenze farmacocinetiche clinicamente importanti attribuibili a sesso, razza o indice di massa corporea (BMI).
Compromissione renale
La clearance renale del medicinale non modificato rappresenta una piccola parte della via di eliminazione. Negli adulti non sono state evidenziate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra pazienti con insufficienza renale grave e soggetti sani (vedere paragrafo 4.2). Poiché non è noto in che misura raltegravir possa essere dializzato, la somministrazione deve essere evitata prima di una sessione di dialisi.
Compromissione epatica
Raltegravir viene eliminato nel fegato, principalmente tramite glucuronidazione. Negli adulti non sono state evidenziate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra pazienti con una insufficienza epatica moderata e soggetti sani. L’effetto di una insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica di raltegravir non è stato studiato (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Isentress 400 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Isentress 400 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Isentress 400 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Isentress 400 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Studi di tossicologia non clinici, inclusi studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità embriofetale e tossicità giovanile con raltegravir sono stati eseguiti su topi, ratti, cani e conigli. Effetti a livelli di esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto ai livelli di esposizione clinica non indicano un particolare rischio per l’uomo.
Mutagenicità
Nessuna evidenza di mutagenicità e genotossicità è stata osservata nei test (Ames) di mutagenesi microbica in vitro, nei test di eluizione alcalina in vitro per la rottura del DNA, e negli studi di aberrazione cromosomiale in vitro e in vivo.
Carcinogenicità
Uno studio di carcinogenicità su raltegravir nei topi non ha mostrato alcun potenziale carcinogenico. Ai più alti livelli di dose, 400 mg/kg/die nelle femmine e 250 mg/kg/die nei maschi, l’esposizione sistemica è stata simile a quella della dose clinica di 400 mg due volte al giorno. Nei ratti sono stati identificati tumori (carcinoma a cellule squamose) del naso/nasofaringe con dosi di
300 e 600 mg/kg/die nelle femmine e 300 mg/kg/die nei maschi. Queste neoplasie potrebbero essere dovute al deposito e/o all’aspirazione del medicinale a livello della mucosa del naso/nasofaringe durante la somministrazione della dose mediante sonda gastrica e successiva irritazione e infiammazione cronica; è probabile che esse abbiano una modesta rilevanza nell’uso clinico.
L’esposizione sistemica al NOAEL è stata simile a quella della dose clinica di 400 mg due volte al giorno. Sono risultati negativi studi standard di genotossicità per la valutazione di mutagenicità e clastogenicità.
Tossicità embriofetale
In studi di tossicità embriofetale su ratti e conigli, raltegravir non è risultato teratogeno. Un lieve aumento di coste soprannumerarie, una variante del normale processo di sviluppo, è stato osservato nei feti di ratto di madri con esposizioni a raltegravir di circa 4,4 volte l’esposizione dell’uomo alla dose raccomandata nell’uomo (RHD), calcolata sulla base di un AUC0-24 h. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo ad esposizioni di 3,4 volte l’esposizione nell’uomo alla RHD. Dati simili non sono stati osservati nei conigli.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Isentress 400 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Isentress 400 mg compresse rivestite con film
Isentress 400 mg compresse rivestite con film: interazioni
Sulla base di studi in vitro e in vivo, raltegravir viene eliminato principalmente attraverso la via metabolica della glucuronidazione mediata dalla UGT1A1.
È stata osservata una considerevole variabilità inter- e intra-individuale della farmacocinetica di raltegravir.
Effetto di raltegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali
In studi d’interazione, raltegravir non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di etravirina, maraviroc, tenofovir disoproxil fumarato, contraccettivi ormonali, metadone, midazolam o boceprevir.
In alcuni studi, la somministrazione concomitante di raltegravir con darunavir ha dato luogo ad una modesta diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir; il meccanismo di questo effetto non è noto. Tuttavia, l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non sembra essere clinicamente significativo.
Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di raltegravir
Considerato che raltegravir è metabolizzato principalmente attraverso la UGT1A1, deve essere usata cautela quando raltegravir è somministrato in concomitanza con induttori potenti della UGT1A1 (ad es. rifampicina). Rifampicina riduce i livelli plasmatici di raltegravir; l’impatto sulla efficacia di raltegravir non è noto. Comunque, se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con rifampicina, negli adulti può essere preso in considerazione un raddoppio della dose di raltegravir.
Non ci sono dati per guidare la somministrazione concomitante di raltegravir con rifampicina in pazienti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.4). L’impatto di altri induttori potenti di enzimi che metabolizzano medicinali, quali fenitoina e fenobarbitale, sull’UGT1A1 non è noto. Induttori meno potenti (ad es. efavirenz, nevirapina, etravirina, rifabutina, glucocorticoidi, erba di S. Giovanni, pioglitazone) possono essere usati con la dose raccomandata di raltegravir.
La somministrazione concomitante di raltegravir con altri medicinali noti per essere inibitori potenti della UGT1A1 (ad es. atazanavir) può aumentare i livelli plasmatici di raltegravir. Inibitori meno potenti della UGT1A1 (ad es. indinavir, saquinavir) possono anche aumentare i livelli plasmatici di raltegravir, ma in misura minore rispetto ad atazanavir. Inoltre, tenofovir disoproxil fumarato può aumentare i livelli plasmatici di raltegravir, tuttavia il meccanismo attraverso cui questo effetto si verifica non è noto (vedere Tabella 1). Negli studi clinici, una percentuale considerevole di pazienti assumeva atazanavir e/o tenofovir disoproxil fumarato, entrambi agenti che determinano aumenti dei livelli plasmatici di raltegravir, nell’ambito dei regimi terapeutici di base ottimizzati. Il profilo di sicurezza nei pazienti che assumevano atazanavir e/o tenofovir disoproxil fumarato era generalmente risultato simile al profilo di sicurezza dei pazienti che non hanno assunto questi agenti. Di conseguenza, non è necessario alcun aggiustamento della dose.
La somministrazione concomitante di raltegravir con antiacidi contenenti cationi metallici bivalenti può ridurre l’assorbimento di raltegravir per chelazione, causando una diminuzione dei livelli plasmatici di raltegravir. L’assunzione di un antiacido contenente alluminio e magnesio entro 6 ore dalla somministrazione di raltegravir ha diminuito in modo significativo i livelli plasmatici di raltegravir. Pertanto, la somministrazione concomitante di raltegravir con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio non è raccomandata. La somministrazione concomitante di raltegravir con un antiacido contenente carbonato di calcio ha ridotto i livelli plasmatici di raltegravir; tuttavia, questa interazione non è considerata clinicamente significativa. Pertanto, quando raltegravir è somministrato in concomitanza ad antiacidi contenenti carbonato di calcio non è necessario alcun aggiustamento della dose.
La somministrazione concomitante di raltegravir con altri agenti che aumentano il pH gastrico (ad es. omeprazolo e famotidina) può aumentare il tasso di assorbimento di raltegravir e dar luogo ad un aumento dei livelli plasmatici di raltegravir (vedere Tabella 1). Negli studi di fase III i profili di sicurezza nel sottogruppo di pazienti che assumevano inibitori della pompa protonica o H2 antagonisti erano paragonabili a quelli che non stavano assumendo questi antiacidi. Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose con l’uso di inibitori della pompa protonica o H2 antagonisti.
Tutti gli studi di interazione sono stati effettuati negli adulti.
Tabella 1
Dati di interazioni farmacocinetiche
| Medicinali per area terapeutica |
Interazioni (meccanismo, se noto) |
Raccomandazioni nel caso di somministrazione concomitante |
|---|---|---|
| ANTIRETROVIRALI | ||
| Inibitori della proteasi (IP) | ||
| atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ? 41 % raltegravir C12 h ? 77 % raltegravir Cmax ? 24 % | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir. |
| (inibizione dell’UGT1A1) | ||
| tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ? 24 % raltegravir C12 h ? 55 % raltegravir Cmax ? 18 % | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir. |
| (induzione dell’UGT1A1) | ||
| Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) | ||
|
efavirenz (raltegravir 400 mg dose singola) |
raltegravir AUC ? 36 % raltegravir C12 h ? 21 % raltegravir Cmax ? 36 % | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir. |
| (induzione dell’UGT1A1) | ||
|
etravirina (raltegravir 400 mg due volte al giorno) |
raltegravir AUC ? 10 % raltegravir C12 h ? 34 % raltegravir Cmax ? 11 % | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o etravirina. |
| (induzione dell’UGT1A1) | ||
| etravirina AUC ? 10 % etravirina C12 h ? 17 % etravirina Cmax ? 4 % | ||
| Inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici/nucleotidici | ||
| tenofovir disoproxil fumarato (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ? 49 % raltegravir C12 h ? 3 % raltegravir Cmax ? 64 % | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o di tenofovir disoproxil fumarato. |
| (meccanismo d’interazione sconosciuto) | ||
|
tenofovir AUC ? 10 % tenofovir C24 h ? 13 % tenofovir Cmax ? 23 % |
||
| Inibitori del CCR5 | ||
|
maraviroc (raltegravir 400 mg due volte al giorno) |
raltegravir AUC ? 37 % raltegravir C12 h ? 28 % raltegravir Cmax ? 33 % | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o maraviroc. |
| (meccanismo d’interazione sconosciuto) | ||
|
maraviroc AUC ? 14 % maraviroc C12 h ? 10 % maraviroc Cmax ? 21 % |
||
| ANTIVIRALI HCV | ||
| Inibitori della proteasi NS3/4A (IP) | ||
|
boceprevir (raltegravir 400 mg dose singola) |
raltegravir AUC ? 4 % raltegravir C12 h ? 25 % | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o |
| Medicinali per area terapeutica |
Interazioni (meccanismo, se noto) |
Raccomandazioni nel caso di somministrazione concomitante |
|---|---|---|
|
raltegravir Cmax ? 11 % (meccanismo d’interazione sconosciuto) |
boceprevir. | |
| ANTIMICROBICI | ||
| Antimicobatterici | ||
|
rifampicina (raltegravir 400 mg dose singola) |
raltegravir AUC ? 40 % raltegravir C12 h ? 61 % raltegravir Cmax ? 38 % (induzione dell’UGT1A1) |
Rifampicina riduce i livelli plasmatici di raltegravir. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con rifampicina, può essere preso in considerazione il raddoppio della dose di raltegravir (vedere paragrafo 4.4). |
| SEDATIVI | ||
|
midazolam (raltegravir 400 mg due volte al giorno) |
midazolam AUC ? 8 % midazolam Cmax ? 3 % | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o di midazolam. |
| ANTIACIDI CONTENENTI CATIONI METALLICI | ||
| antiacido contenente idrossido di alluminio e di magnesio (raltegravir 400 mg due volte al giorno) |
raltegravir AUC ? 49 % raltegravir C12 h ? 63 % raltegravir Cmax ? 44 %
2 ore prima di raltegravir raltegravir AUC ? 51 % raltegravir C12 h ? 56 % raltegravir Cmax ? 51 % 2 ore dopo raltegravir raltegravir AUC ? 30 % raltegravir C12 h ? 57 % raltegravir Cmax ? 24 % 6 ore prima di raltegravir raltegravir AUC ? 13 % raltegravir C12 h ? 50 % raltegravir Cmax ? 10 % 6 ore dopo raltegravir raltegravir AUC ? 11 % raltegravir C12 h ? 49 % raltegravir Cmax ? 10 % |
Antiacidi contenenti alluminio e magnesio riducono i livelli plasmatici di raltegravir. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di raltegravir con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio. |
|
antiacido contenente carbonato di calcio (raltegravir 400 mg due volte al giorno) |
raltegravir AUC ? 55 % raltegravir C12h ? 32 % raltegravir Cmax ? 52 % | Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir. |
| Medicinali per area terapeutica |
Interazioni (meccanismo, se noto) |
Raccomandazioni nel caso di somministrazione concomitante |
|---|---|---|
| (chelazione di cationi metallici) | ||
| H2 ANTAGONISTI E INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA | ||
|
omeprazolo (raltegravir 400 mg due volte al giorno) |
raltegravir AUC ? 37 % raltegravir C12 h ? 24 % raltegravir Cmax ? 51 % (aumentata solubilità) |
Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir. |
|
famotidina (raltegravir 400 mg due volte al giorno) |
raltegravir AUC ? 44 % raltegravir C12 h ? 6 % raltegravir Cmax ? 60 % (aumentata solubilità) |
Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir. |
| CONTRACCETTIVI ORMONALI | ||
|
etinilestradiolo norelgestromin (raltegravir 400 mg due volte al giorno) |
Etinilestradiolo AUC ? 2 % Etinilestradiolo Cmax ? 6 % Norelgestromin AUC ? 14 % Norelgestromin Cmax ? 29 % |
Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o dei contraccettivi ormonali (a base di estrogeni e/o progesterone). |
| ANALGESICI OPPIOIDI | ||
|
metadone (raltegravir 400 mg due volte al giorno) |
metadone AUC ? metadone Cmax ? |
Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir o di metadone. |
Isentress 400 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Isentress 400 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Durante il trattamento con regimi terapeutici comprendenti raltegravir, in alcuni pazienti è stato riportato capogiro. Il capogiro può alterare la capacità di alcuni pazienti di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco