Ivozall (Clofarabina): sicurezza e modo d’azione
Ivozall (Clofarabina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) in pazienti pediatrici in recidiva o refrattari che abbiano ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici e qualora non vi siano altre possibilità di trattamento prevedibilmente in grado di offrire una risposta duratura. La sicurezza e l’efficacia sono state valutate in studi condotti su pazienti di età ? 21 anni alla diagnosi iniziale (vedere paragrafo 5.1).
Ivozall: come funziona?
Ma come funziona Ivozall? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ivozall
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, antimetaboliti, analoghi della purina, codice ATC L01BB06
Meccanismo d’azione
Clofarabina è un nucleoside purinico che agisce come antimetabolita. Si ritiene che esplichi l’attività antitumorale attraverso 3 meccanismi:
l’inibizione della DNA polimerasi ? in modo da interrompere l’allungamento della catena del DNA e/o la sintesi e la riparazione del DNA.
l’inibizione della ribonucleotide riduttasi in modo da ridurre la quantità di deossinucletide trifosfato (dNTP) cellulare disponibile
la disintegrazione della membrana mitocondriale con il rilascio del citocromo C e di altri fattori proapoptotici che porta alla morte programmata della cellula anche nei linfociti non in fase di divisione.
In primo luogo clofarabina deve diffondere o essere trasportata all’interno delle cellule bersaglio dove viene fosforilata in modo sequenziale a mono- e difosfato dalle chinasi intracellulari fino a trasformarsi nel coniugato attivo, la clofarabina 5’-trifosfato. Clofarabina possiede un’elevata affinità per uno degli enzimi fosforilanti di attivazione la deossicitidina chinasi, superiore a quella del substrato naturale deossicitidina.
Inoltre clofarabina è dotata di maggiore resistenza alla degradazione cellulare da parte dell’adenosina deaminasi e di una ridotta sensibilità al clivaggio fosforolitico rispetto ad altri principi attivi della sua classe mentre l’affinità di clofarabina trifosfato per la DNA polimerasi ? e la ribonuocleotide riduttasi è simile o superiore a quella della deossiadenosina trifosfato.
Effetti farmacodinamici
Studi in vitro hanno dimostrato che clofarabina inibisce la crescita cellulare ed è citotossica per diversi tipi di linee cellulari di neoplasie solide ed ematologiche in rapida proliferazione. È risultata attiva anche nei confronti di linfociti e macrofagi quiescenti. Inoltre clofarabina ha ritardato la crescita tumorale e, in alcuni casi, ha determinato la regressione del tumore in una gamma di xenotrapianti di tumori umani e murini impiantati nei topi.
Efficacia e sicurezza clinica
Efficacia clinica: per rendere possibile una valutazione sistematica delle risposte osservate nei pazienti, un gruppo indipendente per la revisione delle risposte (IRRP, Independent Response Review Panel) ha fissato i seguenti livelli di risposta sulla base delle definizioni fornite dal Children’s Oncology Group:
| RC = remissione completa | Pazienti che abbiano soddisfatto i seguenti criteri: |
|---|---|
| RCp = remissione completa in assenza di recupero totale delle piastrine | RC fatta eccezione per il recupero di un numero di piastrine > 100 x 109/l |
| RP = remissione parziale | Pazienti che abbiano soddisfatto i seguenti criteri: |
| Tasso di remissione complessivo |
nessuna evidenza di blasti circolanti né di malattia extramidollare
un midollo osseo M1 (? 5% di blasti)
recupero del numero delle cellule periferiche (piastrine ? 100 x 109/l e ANC ? 1,0 x 109/l)
pazienti che abbiano soddisfatto tutti i criteri per una
completa scomparsa dei blasti circolanti
un midollo osseo M2 (? 5% e ? 25% di blasti) e cellule progenitrici dall’aspetto normale
un midollo osseo M1 senza i requisiti per la RC o la RCp
(numero di pazienti con RC + numero di pazienti con RCp ) ÷ numero di pazienti idonei trattati con la clofarabina
La sicurezza e l’efficacia di clofarabina sono stati valutati in uno studio di fase I, in aperto, non comparativo, a intensificazione di dose, su 25 pazienti pediatrici affetti da leucemia recidivante o refrattaria (17 LLA; 8 LMA) che non avevano risposto alla terapia standard o per i quali non era disponibile alcuna altra terapia.
Si è iniziato somministrando 11,25 mg/m2/die per poi passare a 15, 30, 40, 52 e 70 mg/m2/die, per infusione endovenosa per 5 giorni ogni 2-6 settimane, in base alla tossicità e alla risposta.
Nove dei 17 pazienti affetti da LLA sono stati trattati con 52 mg/m2/die di clofarabina.
Dei 17 pazienti affetti da LLA, 2 hanno ottenuto una remissione completa (12%; RC) e 2 una remissione parziale (12%; RP) a dosi diverse.
In questo studio le tossicità dose limitanti sono state l’iperbilirubinemia, elevati livelli di transaminasi e l’eruzione maculo-papulare sviluppati a
70 mg/m2/die (2 pazienti con LLA; vedere paragrafo 4.9).
Per determinare il tasso di remissione complessivo in pazienti pesantemente pretrattati (età ? 21 anni al momento della diagnosi iniziale) affetti da LLA recidivante o refrattaria definita in base alla classificazione franco-statunitense-britannica è stato condotto uno studio multicentrico, di fase II, in aperto, non comparativo su clofarabina.
La dose massima tollerata individuata nello studio di fase I descritto sopra di 52 mg/m2/die di clofarabina è stata somministrata per infusione endovenosa per 5 giorni consecutivi ogni 2-6 settimane.
La tabella qui sotto riassume i principali risultati di efficacia di questo studio.
I pazienti affetti da LLA non dovevano essere idonei a un trattamento con maggiori potenzialità curative e dovevano presentare almeno la seconda recidiva o una forma refrattaria, cioè che non aveva raggiunto la remissione dopo almeno due regimi terapeutici precedenti.
Prima del reclutamento nello
studio 58 dei 61 pazienti (95%) avevano assunto da 2 a 4 diversi regimi di induzione e 18/61 (30%) di questi pazienti si erano sottoposti ad almeno un trapianto di cellule staminali ematologiche (TCSE) in precedenza.
L’età mediana dei pazienti trattati (37 di sesso maschile, 24 di sesso femminile) è stata di 12 anni.
La somministrazione di clofarabina ha dato luogo a una marcata e rapida riduzione delle cellule leucemiche periferiche in 31 dei 33 pazienti (94%) che avevano una conta assoluta dei blasti misurabile all’inizio.
Alla data di interruzione per la raccolta dei dati i 12 pazienti che hanno ottenuto una remissione complessiva (RC + RCp) avevano un tempo di sopravvivenza mediana di
66,6 settimane.
Le risposte sono state osservate in immunofenotipi diversi della LLA, compresi il pre- B e il T.
Benché il tasso di trapianto non fosse un endpoint dello studio, 10/61 pazienti (16%) si sono sottoposti al TCSE dopo il trattamento con clofarabina (3 dopo aver ottenuto una RC, 2 dopo una CRp, 3 dopo una RP, 1 paziente che secondo l’IRRP non aveva risposto al trattamento e 1 che era stato considerato non valutabile dall’IRRP).
Il TCSE rappresenta un fattore confondente ai fini della durata della risposta.
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Risultati di efficacia dello studio pivotal su pazienti (età ? 21 anni al momento della diagnosi iniziale) con LLA recidivante o refrattaria dopo almeno due precedenti regimi di trattamento. |
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|---|---|---|---|---|
| Tipo di risposta |
Pazienti ITT* (n = 61) |
Durata mediana della remissione (settimane) (IC al 95%) |
Tempo alla progressione mediano (settimane)** (IC al 95%) |
Sopravvivenza globale mediana (settimane) (IC al 95%) |
|
Remissione complessiva (RC + RCp) |
12 (20%) |
32,0 (9,7 – 47,9) |
38,2 (15,4 – 56,1) |
69,5 (58,6 – /) |
| RC |
7 (12%) |
47,9 (6,1 – /) |
56,1 (13,7 – /) |
72,4 (66,6 – /) |
| RCp |
5 (8%) |
28,6 (4,6 – 38,3) |
37,0 (9,1 – 42) |
53,7 ( 9,1 – /) |
| RP |
6 (10%) |
11,0 (5,0 – /) |
14,4 (7,0 – /) |
33,0 (18,1 – /) |
| RC+RCp+RP |
18 (30%) |
21,5 (7,6 – 47,9) |
28,7 (13,7 – 56,1) |
66,6 (42,0 – /) |
| Insuccesso del trattamento |
33 (54%) |
N/D |
4,0 (3,4 – 5,1) |
7,6 (6,7 – 12,6) |
| Non valutabili |
10 (16%) |
N/D | ||
| Tutti i pazienti |
61 (100%) |
N/D |
5,4 (4,0 – 6,1) |
12,9 (7,9 – 18,1) |
|
*ITT = intention to treat. **Per i pazienti vivi e in remissione al momento dell’ultimo follow up i valori sono stati censurati per l’analisi a quella data. |
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| Dati di remissione e sopravvivenza con durata individuale per i pazienti con RC o RCp | |||
|---|---|---|---|
| Risposta migliore | Tempo per la RC (settimane) |
Durata della remissione (settimane) |
Sopravvivenza complessiva (settimane) |
| Pazienti non sottoposti a trapianto | |||
| RC | 5,7 | 4,3 | 66,6 |
| RC | 14,3 | 6,1 | 58,6 |
| RC | 8,3 | 47,9 | 66,6 |
| RCp | 4,6 | 4,6 | 9,1 |
| RC | 3,3 | 58,6 | 72,4 |
| RCp | 3,7 | 11,7 | 53,7 |
| Pazienti sottoposti a trapianto durante la remissione continuata* | |||
| RCp | 8,4 | 11,6+ | 145,1+ |
| RC | 4,1 | 9,0+ | 111,9+ |
| RCp | 3,7 | 5,6+ | 42,0 |
| RC | 7,6 | 3,7+ | 96,3+ |
| Pazienti sottoposti a trapianto dopo una terapia alternativa o una recidiva* | |||
| RCp | 4,0 | 35,4 | 113,3+** |
| RC | 4,0 | 9,7 | 89,4*** |
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* Durata della remissione considerata al momento del trapianto ** Pazienti che hanno ricevuto un trapianto a seguito di una terapia alternativa *** Pazienti che hanno ricevuto un trapianto a seguito di una recidiva |
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Il medicinale di riferimento contenente clofarabina è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete sul medicinale di riferimento.
L’Agenzia Europea dei Medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario, conformemente all’RCP del medicinale di riferimento.
Ivozall: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ivozall, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ivozall
Assorbimento e distribuzione
La farmacocinetica di clofarabina è stata studiata in 40 pazienti di età compresa fra 2 e 19 anni con una LLA o LMA recidivante o refrattaria. I pazienti sono stati reclutati in un unico studio di fase I (n = 12) o in due studi di fase II (n = 14 / n = 14) sulla sicurezza e l’efficacia e sono stati trattati con dosi multiple di clofarabina per infusione endovenosa (vedere paragrafo 5.1).
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Farmacocinetica in pazienti di età compresa tra 2 e 19 anni con LLA o LMA recidivante o refrattaria dopo somministrazione di dosi multiple di clofarabina per infusione endovenosa |
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|---|---|---|
| Parametro |
Stime basate su analisi non compartimentale (n = 14 / n = 14) |
Stime basate su altra analisi |
| Distribuzione: | ||
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Volume di distribuzione (allo steady state) |
172 l/m2 | |
| Legame con le proteine plasmatiche | 47,1% | |
| Albumina | 27,0% | |
| Eliminazione: | ||
| ? emivita della clofarabina | 5,2 ore | |
| Emivita della clofarabina trifosfato | > 24 ore | |
| Clearance sistemica | 28,8 l/h/m2 | |
| Clearance renale | 10,8 l/h/m2 | |
| Quantità escreta nelle urine | 57% | |
L’analisi multivariata ha dimostrato che la farmacocinetica di clofarabina è in funzione del peso; è stata individuata una certa influenza del numero dei globuli bianchi (GB) sulla farmacocinetica che però non è stata considerata sufficiente a personalizzare il regime del paziente sulla base del numero dei GB. L’infusione endovenosa di 52 mg/m2 di clofarabina ha determinato un’esposizione equivalente in un ampio intervallo di pesi. Tuttavia la Cmax è inversamente proporzionale al peso del paziente e quindi nei bambini piccoli la Cmax alla fine dell’infusione può essere più elevata rispetto a un bambino tipo di 40 kg al quale venga somministrata la stessa dose di clofarabina per m2. Di conseguenza nei bambini di peso inferiore a 20 Kg si deve considerare la possibilità di prolungare i tempi di infusione (vedere paragrafo 4.2).
Biotrasformazione ed eliminazione
Al momento non esistono differenze apparenti nella farmacocinetica tra pazienti con LLA o LMA, o tra soggetti di sesso maschile e femminile.
In questa popolazione di pazienti non è stata accertata alcuna correlazione tra l’esposizione a clofarabina o a clofarabina trifosfato e l’efficacia o la tossicità.
Speciali gruppi di pazienti
Adulti (di età > 21 anni e < 65 anni)
Al momento non vi sono dati sufficienti a stabilire la sicurezza e l’efficacia di clofarabina nei pazienti adulti. Tuttavia la farmacocinetica di clofarabina in soggetti adulti con LMA recidivante o refrattaria dopo somministrazione di una singola dose di 40 mg/m2 di clofarabina, per infusione endovenosa nell’arco di 1 ora, è risultata simile a quella descritta nei pazienti di età compresa tra 2 e 19 anni con LLA o LMA recidivante o refrattaria dopo somministrazione di 52 mg/m2 di clofarabina, per infusione endovenosa nell’arco di 2 ore per 5 giorni consecutivi.
Anziani (? 65 anni)
Al momento non vi sono dati sufficienti a stabilire la sicurezza e l’efficacia di clofarabina nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni.
Danno renale
A tutt’oggi i dati sulla farmacocinetica di clofarabina nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina ridotta sono limitati. Tuttavia questi dati indicano un possibile accumulo di clofarabina in questi pazienti (vedere ìl grafìco quì sotto).
I dati di farmacocinetica della popolazione composta da pazienti da adulti a pediatrici suggeriscono che i pazienti con compromissione renale moderata, stabile (clearance della creatinine 30 – <60 ml/min) che ricevono una dose ridotta del 50%, raggiungono un’esposizione aclofarabina simile a quella di coloro con funzione renale normale che ricevono una dose standard.
AUC0-24 ore della clofarabina in base alla clearance della creatinina stimata all’ingresso in pazienti di età compresa tra 2 e 19 anni con LLA o LMA recidivante o refrattaria (n = 11 / n = 12) dopo somministrazione di dosi multiple di clofarabina per infusione endovenosa (stima della clearance della creatinina con la formula di Schwartz)
3000
AUC0-24 ore
della clofarabina (ng*h/ml)
2500
2000
1500
1000
500
0
0 50 100 150 200 250
Clerance della creatinina stimata (ml/min)
Compromissione epatica
Non esistono dati sui pazienti con compromissione epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l’ULN, e AST e ALT > 5 volte l’ULN) e il fegato è un potenziale organo bersaglio per la tossicità (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Ivozall: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ivozall agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ivozall è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ivozall: dati sulla sicurezza
Gli studi di tossicologia su clofarabina nei topi, nei ratti e nei cani hanno identificato nei tessuti in rapida proliferazione i principali organi bersaglio della tossicità.
Nei ratti sono stati osservati effetti cardiaci compatibili con cardiomiopatia che hanno contribuito alla comparsa di scompenso cardiaco dopo cicli ripetuti di trattamento. L’incidenza di queste tossicità è risultata correlata sia alla dose di clofarabina somministrata che alla durata del trattamento. Le tossicità sono state riportate a livelli di esposizione (Cmax) più elevati di circa 7-13 volte (dopo 3 o più cicli di somministrazione) o di 16-35 volte (dopo uno o più cicli di somministrazione) rispetto alle esposizioni cliniche. Gli effetti minimi osservati con dosaggi inferiori suggeriscono l’esistenza di una soglia per le tossicità cardiache e la farmacocinetica plasmatica non lineare nel ratto può avere un ruolo negli effetti osservati. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Nei ratti è stata riportata nefropatia glomerulare per livelli di esposizione da 3 a 5 volte superiori all’AUC clinica dopo 6 cicli di somministrazione di clofarabina. La patologia era caratterizzata da un
lieve ispessimento della membrana basale del glomerulo con danno tubulare di scarsa entità e non era associata a modificazioni ematochimiche.
Effetti sul fegato sono stati osservati nei ratti dopo somministrazione cronica di clofarabina. Questi rappresentano probabilmente la superimposizione di alterazioni di tipo degenerativo e rigenerativo come risultato dei cicli di trattamento, e non sono risultati associati a modificazioni ematochimiche. Evidenze istologiche degli effetti sul fegato sono state osservate nei cani dopo somministrazione acuta di dosi elevate, ma anche in questo caso non sono comparse modificazioni ematochimiche.
Tossicità correlate alla dose sugli organi riproduttivi maschili sono state osservate nei topi, nei ratti e nei cani. Tra questi effetti figurano la degenerazione bilaterale dell’epitelio seminifero con ritenzione di spermatidi e l’atrofia delle cellule interstiziali nei ratti per livelli eccessivi di esposizione
(150 mg/m2/die) e la degenerazione cellulare dell’epididimo e la degenerazione dell’epitelio seminifero nei cani a livelli di esposizione clinicamente rilevanti (> 7,5 mg/m2/die di clofarabina).
Atrofia tardiva dell’ovaio o degenerazione e apoptosi della mucosa uterina sono state osservate in topi femmina, all’unica dose impiegato di 225 mg/m2/die di clofarabina.
Clofarabina è risultata teratogena nei ratti e nei conigli. Incrementi della perdita dell’embrione dopo l’impianto, riduzioni del peso corporeo fetale e delle dimensioni dei cuccioli insieme a un maggior numero di malformazioni (gravi esterne, a carico dei tessuti molli) e delle alterazioni scheletriche (compresi i ritardi di ossificazione) sono stati riportati nei ratti trattati con dosi tali da produrre una esposizione pari a circa 2 o 3 volte l’esposizione clinica (54 mg/m2/die) e nei conigli trattati con
12 mg/m2/die di clofarabina, (non esistono dati sull’esposizione nei conigli.). La soglia per la tossicità dello sviluppo è stata considerata pari a 6 mg/m2/die nei ratti e a 1,2 mg/m2/die nei conigli. Il livello di dose senza effetto per la tossicità materna è risultato pari a 18 mg/m2/die nei ratti e superiore a
12 mg/m2/die nei conigli. Non sono stati condotti studi sulla fertilità.
Gli studi di genotossicità hanno dimostrato che clofarabina non è mutagena nel test della mutazione inversa nei batteri, ma induce effetti clastogeni nel test di aberrazione cromosomica non attivata su cellule ovariche del criceto cinese (Chinese hamster ovary, CHO) e nel test del micronucleo di ratto in vivo.
Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenesi.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ivozall: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ivozall
Ivozall: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione. Tuttavia non sono note interazioni clinicamente significative con altri medicinali o con test di laboratorio.
Clofarabina è escreta prevalentemente attraverso i reni, per cui l’uso concomitante dei medicinali associati a tossicità renale e di quelli eliminati per secrezione tubulare, come antiinfiammatori non steroidei, amfotericina B, metotrexato, aminosidi, organoplatino, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir e valganciclovir, va evitato soprattutto durante i 5 giorni di somministrazione di clofarabina (vedere paragrafì 4.4, 4.8 e 5.2).
Il fegato è un potenziale organo bersaglio per la tossicità, pertanto nei limiti del possibile deve essere evitato l’uso concomitante dei medicinali associati a tossicità epatica (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
I pazienti che assumono medicinali che agiscono sulla pressione arteriosa o sulla funzione cardiaca devono essere rigorosamente monitorati durante il trattamento con clofarabina (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
Ivozall: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ivozall: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti di clofarabina sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia i pazienti devono essere avvisati della possibilità di sviluppare effetti indesiderati come capogiro, senso di testa vuota o episodi di svenimento durante il trattamento e di non guidare né far funzionare macchinari in tali circostanze.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco