Januvia 25 mg compresse rivestite con film (Sitagliptin Fosfato Monoidrato): sicurezza e modo d’azione
Januvia 25 mg compresse rivestite con film (Sitagliptin Fosfato Monoidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Januvia è indicato in pazienti con diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico in associazione con metformina quando dieta ed esercizio fisico più metformina non forniscono un controllo adeguato della glicemia.
Per i pazienti con diabete mellito di tipo 2 in cui è appropriato l’uso di un agonista PPAR (cioè un tiazolidinedione), Januvia è indicato in associazione con l’agonista PPAR quando dieta ed esercizio fisico più l’agonista PPAR da solo non forniscono un controllo adeguato della glicemia.
Januvia 25 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Januvia 25 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Januvia 25 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4).
Codice ATC: A10BH01.
Meccanismo d’azione
Januvia appartiene a una classe di medicinali antiiperglicemici per uso orale denominati inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4). Il miglioramento del controllo glicemico osservato con questo medicinale può essere mediato dall’aumento dei livelli di incretine attive. Le incretine, ormoni che comprendono il peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) ed il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), vengono rilasciate dall’intestino durante il giorno, ed il loro livello aumenta in risposta ai pasti. Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio. Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la sintesi e il rilascio di insulina da parte delle cellule pancreatiche beta attraverso vie di segnalazione intracellulari che coinvolgono l’AMP ciclico. Il trattamento con GLP-1 o con gli inibitori della DPP-4 in modelli animali di diabete di tipo 2 ha dimostrato di migliorare la risposta delle cellule beta al glucosio e di stimolare la biosintesi e il rilascio di insulina. Con livelli più alti di insulina, l’assorbimento tissutale di glucosio viene aumentato. GLP-1 diminuisce inoltre la secrezione di glucagone da parte delle cellule pancreatiche alfa. Minori concentrazioni di glucagone, insieme a più alti livelli di insulina, generano una ridotta produzione epatica di glucosio, che dà luogo ad una diminuzione della glicemia. Gli effetti di GLP-1 e GIP sono glucosio dipendenti così che quando la glicemia è bassa, non si osservano stimoli per il rilascio di insulina e per la soppressione della secrezione di glucagone da parte del GLP-1. Per entrambi GLP-1 e GIP la stimolazione del rilascio di insulina si alza quando il glucosio sale sopra le normali concentrazioni. Inoltre, il GLP-1 non influisce sulla normale risposta del glucagone all’ipoglicemia. L’attività del GLP-1 e del GIP è limitata dall’enzima DPP-4 che idrolizza rapidamente le incretine a metaboliti inattivi. Sitagliptin impedisce l’idrolisi delle incretine da parte del DPP-4, aumentando pertanto le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP-1 e GIP. Aumentando i livelli di incretine attive sitagliptin aumenta il rilascio di insulina e diminuisce i livelli di glucagone in modo glucosio-dipendente. In pazienti con diabete di tipo 2 con iperglicemia, tali variazioni nei livelli di insulina e glucagone inducono una diminuzione della emoglobina A1c (HbA1c) e minori concentrazioni di glucosio a digiuno e nel post prandium. Il meccanismo glucosio-dipendente del sitagliptin è distinto dal meccanismo delle sulfoniluree, che aumentano la secrezione di insulina anche quando i livelli di glucosio sono bassi e possono portare all’ipoglicemia in pazienti con diabete di tipo 2 ed in soggetti normali. Sitagliptin è un inibitore potente e altamente selettivo dell’enzima DPP-4 e non inibisce l’attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9 a concentrazioni terapeutiche.
In uno studio di 2 giorni effettuato in soggetti sani, sitagliptin da solo ha aumentato le concentrazioni del GLP-1 attivo, mentre la metformina da sola ha aumentato in modo simile le concentrazioni del GLP-1 attivo e di quello totale. La co-somministrazione di sitagliptin e metformina ha avuto un effetto additivo sulle concentrazioni del GLP-1 attivo. Sitagliptin, ma non la metformina, ha aumentato le concentrazioni del GIP attivo.
Efficacia e sicurezza clinica
Complessivamente, sitagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando somministrato in monoterapia o in terapia di associazione (vedere Tabella 2).
Sono stati condotti due studi per valutare efficacia e sicurezza di sitagliptin in monoterapia. Il trattamento con sitagliptin in monoterapia al dosaggio di 100 mg una volta al giorno ha prodotto miglioramenti significativi in termini di HbA1c, di glucosio plasmatico a digiuno (FPG), e di glucosio post-prandiale a 2 ore (PPG a 2 ore), rispetto a placebo in due studi, uno della durata di 18 settimane e l’altro di 24 settimane. È stato osservato miglioramento dei marcatori surrogati di funzionalità delle cellule beta, inclusi HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), il rapporto proinsulina/insulina e le misure di risposta delle cellule beta al test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti. L’incidenza di ipoglicemia osservata in pazienti trattati con sitagliptin è stata simile al placebo. Il peso corporeo nei due studi non è aumentato dal basale con la terapia con sitagliptin rispetto ad una lieve riduzione osservata nei pazienti trattati con placebo.
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno ha indotto miglioramenti significativi dei parametri glicemici rispetto a placebo in due studi a 24 settimane di sitagliptin come terapia aggiuntiva, uno in associazione con metformina ed uno in associazione con pioglitazone. Il cambiamento dal basale nel peso corporeo è stato simile per i pazienti trattati con sitagliptin rispetto al placebo. In questi studi c’è stata un’incidenza simile di ipoglicemia riportata per i pazienti trattati con sitagliptin o placebo.
Uno studio controllato con placebo a 24 settimane è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto alla glimepiride da sola o alla glimepiride in associazione con metformina. L’aggiunta di sitagliptin o alla glimepiride da sola o alla glimepiride e metformina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. I pazienti trattati con sitagliptin avevano un modesto aumento nel peso corporeo in confronto a quelli a cui era stato somministrato placebo.
Uno studio controllato con placebo a 26 settimane è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto all’associazione di pioglitazone e metformina. L’aggiunta di sitagliptin a pioglitazone e metformina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. La variazione del peso corporeo rispetto al basale è stata simile nei pazienti trattati con sitagliptin e in quelli trattati con placebo. L’incidenza di ipoglicemia è stata simile anche nei pazienti trattati con sitagliptin o con placebo.
Uno studio di 24 settimane controllato con placebo è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto a insulina (ad una dose stabile per almeno 10 settimane) con o senza metformina (almeno 1.500 mg). Nei pazienti che assumevano insulina premiscelata, la dose media giornaliera è stata di 70,9 U/die. Nei pazienti che assumevano insulina non premiscelata (ad azione intermedia/a lunga durata d’azione), la dose media giornaliera è stata di 44,3 U/die. L’aggiunta di sitagliptin all’insulina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. Non c’è stata alcuna variazione significativa del peso corporeo rispetto al basale in entrambi i gruppi.
In uno studio fattoriale a 24 settimane, controllato con placebo, di terapia di associazione dall’inizio, sitagliptin 50 mg due volte al giorno in associazione con metformina (500 mg o 1.000 mg due volte al giorno) ha determinato miglioramenti significativi nei parametri glicemici rispetto a ciascuna monoterapia. Il calo ponderale con l’associazione sitagliptin e metformina è stato simile a quello osservato con la metformina da sola o con placebo; non è stata osservata variazione dal basale nei pazienti trattati con sitagliptin in monoterapia. L’incidenza di ipoglicemia è risultata simile tra i gruppidi trattamento.
Tabella 2: Risultati dell’HbA1c negli studi controllati con placebo in monoterapia e in terapia di associazione*
| Studio | HbA1c (%) media al basale | Cambiamento medio della HbA1c (%) dal basale † | Cambiamento medio corretto per placebo della HbA1c (%) † (95 % IC) |
| Studi in Monoterapia | |||
| Sitagliptin 100 mg una volta al giorno6 (N= 193) | 8,0 | -0,5 | -0,6‡ (-0,8, -0,4) |
| Sitagliptin 100 mg una volta al giorno (N= 229) | 8,0 | -0,6 | -0,8‡ (-1,0, -0,6) |
| Studi con Terapia di Associazione | |||
| Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto a terapia con metformina in corso (N=453) | 8,0 | -0,7 | -0,7‡ (-0,8, -0,5) |
| Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto a terapia con pioglitazone in corso (N=163) | 8,1 | -0,9 | -0,7‡ (-0,9, -0,5) |
| Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto a terapia con glimepiride in corso (N=102) | 8,4 | -0,3 | -0,6‡ (-0,8, -0,3) |
| Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto a terapia con glimepiride + metformina in corso (N=115) | 8,3 | -0,6 | -0,9‡ (-1,1, -0,7) |
| Sitagliptin 100 mg in una volta al giorno aggiunto a terapia con pioglitazone + metformina in corso4 (N=152) | 8,8 | -1,2 | -0,7‡ (-1,0, -0,5) |
| Terapia iniziale (2 volte al giorno) : Sitagliptin 50 mg + Metformina 500 mg (N= 183) | 8,8 | -1,4 | -1,6‡ (-1,8, -1,3) |
| Terapia iniziale (2 volte al giorno) : Sitagliptin 50 mg + Metformina 1.000 mg (N= 178) | 8,8 | -1,9 | -2,1‡ (-2,3, -1,8) |
| Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto ad una terapia in corso con insulina (+/- metformina) (N=305) | 8,7 | -0,6¶ | -0,6‡,¶ (-0,7, -0,4) |
| * Tutta la popolazione di pazienti trattati (analisi di intenzione al trattamento). | |||
| †Medie dei minimi quadrati aggiustate per precedente terapia ipoglicemica e valore al basale. | |||
| ‡p< 0,001 paragonata a placebo o placebo + terapia di associazione. | |||
| 6HbA1c (%) a 18 settimane. | |||
| HbA1c (%) a 24 settimane. | |||
| 4HbA1c (%) a 26 settimane. | |||
| ¶Medie dei minimi quadrati aggiustate per uso di metformina alla Visita 1 (si/no), per uso di insulina alla Visita 1 [premiscelata verso non premiscelata (ad azione intermedia o a lunga durata d’azione)] e valore basale. Le interazioni del trattamento per strato (per uso di metformina e insulina) non sono state significative (p > 0,10). | |||
Uno studio a 24 settimane con controllo attivo (metformina) è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin 100 mg una volta al giorno (N=528) confrontato con metformina (N=522) in pazienti che non avevano un adeguato controllo della glicemia con dieta ed esercizio fisico e che non erano in terapia anti-iperglicemica (senza terapia da almeno 4 mesi). La dose media di metformina è stata approssimativamente di 1.900 mg al giorno. La riduzione della HbA1c rispetto ai valori medi basali di 7,2 % è stata di -0,43 % per sitagliptin e -0,57 % per metformina (analisi per protocollo). L’incidenza globale di reazioni avverse gastrointestinali considerate correlate con il farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin è stata del 2,7 % rispetto al 12,6 % nei pazienti trattati con metformina. L’incidenza di ipoglicemia non è stata significativamente differente tra i gruppi di trattamento (sitagliptin, 1,3 %; metformina, 1,9 %). Il peso corporeo è diminuito rispetto al basale in entrambi i gruppi (sitagliptin, -0,6 kg; metformina -1,9 kg).
In uno studio di confronto su efficacia e sicurezza dell’aggiunta di sitagliptin 100 mg una volta al giorno o glipizide (una sulfonilurea) in pazienti con controllo glicemico inadeguato in monoterapia con metformina, sitagliptin è risultato simile a glipizide nel ridurre l’HbA1c. La dose media di glipizide utilizzata nel gruppo di confronto è stata di 10 mg/die con circa il 40 % dei pazienti che richiedevano una dose di glipizide di ≤ 5 mg/die per tutto lo studio. I pazienti nel gruppo sitagliptin tuttavia sono andati incontro ad un numero maggiore di interruzioni per assenza di efficacia rispetto al gruppo glipizide. I pazienti trattati con sitagliptin hanno mostrato una diminuzione media di peso corporeo dal basale significativa rispetto a un aumento di peso significativo riscontrato nei pazienti in terapia con glipizide (-1,5 vs + 1,1 kg). In questo studio, il rapporto proinsulina/insulina, un marker di efficienza di sintesi e rilascio dell’insulina, è migliorato con sitagliptin ed è peggiorato con il trattamento con glipizide. L’incidenza dell’ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (4,9 %) è risultata significativamente inferiore a quella nel gruppo glipizide (32,0 %).
Uno studio della durata di 24 settimane controllato con placebo che ha coinvolto 660 pazienti è stato disegnato per valutare l’efficacia nel risparmio di insulina e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto a insulina glargine con o senza metformina (almeno 1.500 mg) durante l’intensificazione della terapia con insulina. Il valore al basale di HbA1c era di 8,74 % e la dose di insulina al basale era di 37 UI/die. I pazienti venivano istruiti a titolare la dose di insulina glargine in base ai valori di glucosio a digiuno misurati mediante fingerstick. Alla settimana 24, l’aumento della dose giornaliera di insulina è stato di 19 UI/die nei pazienti trattati con sitagliptin e 24 UI/die nei pazienti trattati con placebo. La riduzione di HbA1c nei pazienti trattati con sitagliptin e insulina (con o senza metformina) è stata di -1,31 % rispetto a -0,87 % nei pazienti trattati con placebo e insulina (con o senza metformina), una differenza di -0,45 % [IC al 95 %: -0,60, -0,29]. L’incidenza di ipoglicemia è stata del 25,2 % nei pazienti trattati con sitagliptin e insulina (con o senza metformina) e del 36,8 % nei pazienti trattati con placebo e insulina (con o senza metformina). La differenza era principalmente dovuta ad una più alta percentuale di pazienti nel gruppo placebo che avevano presentato 3 o più episodi di ipoglicemia (9,4 vs. 19,2 %). Non c’è stata alcuna differenza nell’incidenza di ipoglicemia grave.
Uno studio di confronto tra sitagliptin 25 o 50 mg una volta al giorno e glipizide da 2,5 a 20 mg/die è stato effettuato in pazienti con danno renale da moderato a grave. Questo studio ha coinvolto 423 pazienti con danno renale cronico (velocità di filtrazione glomerulare stimato < 50 ml/min). Dopo 54 settimane, la riduzione media della HbA1c rispetto ai valori basali è stata di -0,76 % con sitagliptin e -0,64 % con glipizide (analisi per protocollo). In questo studio, il profilo di efficacia e di sicurezza di sitagliptin 25 o 50 mg una volta al giorno è stato generalmente simile a quello osservato in altri studi in monoterapia effettuati in pazienti con funzionalità renale normale. L’incidenza di ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (6,2 %) è stata significativamente più bassa rispetto a quella osservata nel gruppo glipizide (17,0 %). C’è stata anche una differenza significativa tra i gruppi riguardo alla variazione rispetto al basale del peso corporeo (sitagliptin -0,6 kg; glipizide +1,2 kg).
Un altro studio di confronto tra sitagliptin 25 mg una volta al giorno e glipizide da 2,5 a 20 mg/die è stato effettuato in 129 pazienti con ESRD che erano in dialisi. Dopo 54 settimane, la riduzione media della HbA1c rispetto ai valori basali è stata di -0,72 % con sitagliptin e -0,87 % con glipizide. In questo studio, il profilo di efficacia e di sicurezza di sitagliptin 25 mg una volta al giorno è stato generalmente simile a quello osservato in altri studi in monoterapia effettuati in pazienti con funzionalità renale normale. L’incidenza di ipoglicemia non è stata significativamente differente tra i gruppi di trattamento (sitagliptin, 6,3 %; glipizide, 10,8 %).
In un altro studio che ha coinvolto 91 pazienti con diabete di tipo 2 e con danno renale cronico (clearance della creatinina < 50 ml/min), la sicurezza e la tollerabilità del trattamento con sitagliptin 25 o 50 mg una volta al giorno sono state generalmente simili al placebo. Inoltre, dopo 12 settimane, le riduzioni medie di HbA1c (sitagliptin -0,59 %; placebo -0,18 %) e FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo -3,0 mg/dl) sono state generalmente simili a quelle osservate in altri studi in monoterapia in pazienti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Januvia in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Januvia 25 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Januvia 25 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Januvia 25 mg compresse rivestite con film
Assorbimento Dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg a persone sane, sitagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax mediana) da 1 fino a 4 ore post-dose, l’AUC plasmatica media di sitagliptin è stata di 8,52 M?€?ora, la Cmax è stata di 950 nM.
La biodisponibilità assoluta di sitagliptin è di circa 87%.
Poiché la somministrazione concomitante con Januvia di un pasto ad alto contenuto lipidico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, Januvia può essere somministrato indipendentemente dai pasti.
L’AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata in modo dose-proporzionale.
La dose-proporzionalità non è stata accertata per la Cmax e per la C24h (Cmax è aumentata in misura maggiore rispetto alla dose- proporzionalità e la C24h è aumentata in misura minore rispetto alla dose-proporzionalità).
Distribuzione Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di sitagliptin a individui sani è di circa 198 litri.
La frazione di sitagliptin legata alle plasmaproteine in modo reversibile è bassa (38%).
La clearance renale è stata di circa 350 ml/min.
L’eliminazione di sitagliptin ha luogo in primis attraverso l’escrezione renale e implica una secrezione tubulare attiva.
Sitagliptin è un substrato per il trasportatore anionico organico umano 3 (hOAT-3) che può essere implicato nell’eliminazione renale di sitagliptin.
La rilevanza clinica di hOAT-3 nel trasporto di sitagliptin non è stata stabilita.
Sitagliptin è anche un substrato della p-glicoproteina, che può anche essere implicata nel mediare l’eliminazione renale di sitagliptin.
Tuttavia ciclosporina, un inibitore della p-glicoproteina, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin.
Sitagliptin non è un substrato per i trasportatori OCT2 o OAT1 o PEPT1/2.
In vitro, sitagliptin non ha inibito il trasporto mediato da OAT3 (IC50=160 M) o p-glicoproteina (fino a 250 M) a concentrazioni plasmatiche rilevanti dal punto di vista terapeutico.
In uno studio clinico sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni della digossina plasmatica indicando che sitagliptin potrebbe essere un lieve inibitore della p-glicoproteina.
Caratteristiche dei pazienti La farmacocinetica di sitagliptin è stata generalmente simile in persone sane e in pazienti con diabete di tipo 2.
Insufficienza renale E’ stato condotto uno studio a dose singola in aperto per valutare la farmacocinetica di un dosaggio ridotto di sitagliptin (50 mg) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale cronica rispetto a individui di controllo normali sani.
Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificati in base alla clearance della creatinina come lieve (da 50 a
< 80 ml/min), moderata (da 30 a < 50 ml/min), e grave (< 30 ml/min), e pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi.
I pazienti con insufficienza renale lieve non hanno avuto aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche di sitagliptin rispetto a controlli normali sani.
In pazienti con insufficienza renale moderata è stato osservato un aumento di circa due volte dell’AUC plasmatica di sitagliptin, ed in pazienti con insufficienza renale grave e con ESDR in emodialisi è stato osservato un aumento dell’AUC plasmatica pari a circa 4 volte rispetto a individui sani di controllo.
Sitagliptin è stato rimosso in misura limitata dall’emodialisi (13,5% nel corso di una seduta di emodialisi da 3 a 4 ore a cominciare da 4 ore post-dose).
L’uso di Januvia non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave inclusi quelli con ESRD in quanto l’esperienza in questo tipo di pazienti è troppo limitata.
(vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica Non è necessario aggiustamento del dosaggio per Januvia in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (punteggio di Child-Pugh 9).
Non c’è esperienza clinica in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh
> 9).
Poichè tuttavia sitagliptin viene eliminato in primo luogo per via renale, non è previsto che l’insufficienza epatica grave influenzi la farmacocinetica di sitagliptin.
Anziani Non è richiesto aggiustamento del dosaggio in base all’età.
L’età non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II.
Negli anziani (da 65 a 80 anni) sono state osservate concentrazioni plasmatiche superiori di circa il 19% rispetto ai giovani.
Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi con Januvia nei pazienti pediatrici.
Altre caratteristiche dei pazienti Non è necessario aggiustamento di dosaggio in base a sesso, razza, o indice di massa corporea (BMI).
Queste caratteristiche non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un’analisi composita di farmacocinetica di fase I e ai dati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II.
Januvia 25 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Januvia 25 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Januvia 25 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Januvia 25 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Nei roditori a valori di esposizione sistemica uguali a 58 volte all’esposizione nell’uomo sono state osservate tossicità renale ed epatica, mentre il livello senza effetto è stato trovato a 19 volte l’esposizione nell’uomo.
Nei ratti, a livelli di esposizione uguali a 67 volte l’esposizione clinica nell’uomo sono state osservate anormalità degli incisivi; il livello senza effetto per questo evento è stato di 58 volte in base allo studio di 14 settimane sui ratti.
La rilevanza di questi dati per l’uomo non è nota.
Nei cani a livelli di esposizione pari a circa 23 volte il livello di esposizione clinica sono stati osservati segni fisici transitori legati al trattamento alcuni dei quali suggeriscono tossicità neurale, quali respiro a bocca aperta, salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, tremore, diminuzione dell’attività e/o postura “a gobba”.
A dosaggi equivalenti a circa 23 volte il livello di esposizione sistemica nell’uomo, è stata inoltre osservata a livello istologico una degenerazione del muscolo scheletrico da molto lieve a lieve.
Un livello senza effetto per questi eventi è stato trovato ad un’esposizione pari a 6 volte il livello di esposizione clinica.
Sitagliptin non ha mostrato genotossicità negli studi preclinici.
Sitagliptin non è stato carcinogenico nei topolini.
Nei ratti vi è stato un aumento dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatici a livelli di esposizione sistemica pari a 58 volte l’esposizione nell’uomo.
Poichè è stato mostrato che l’epatotossicità è correlata con l’induzione di neoplasie epatiche nel ratto, questo aumento dei tumori epatici nel ratto è probabilmente secondario alla tossicità epatica cronica che si verifica a questi dosaggi elevati.
A causa dell’ampio margine di sicurezza (19 volte a questo livello senza effetto), queste lesioni neoplastiche non sono considerate rilevanti rispetto alle circostanze di esposizione nell’uomo.
In ratti maschi e femmine trattati con sitagliptin prima e dopo l’accoppiamento non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità.
In studi sullo sviluppo pre-/postnatale condotti su ratti sitagliptin non ha mostrato effetti avversi.
Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato un lieve aumento dell’incidenza di malformazioni delle coste fetali (coste assenti, ipoplasiche, e ondulate) nella prole di ratti a livelli di esposizione superiori di 29 volte ai livelli di esposizione nell’uomo.
In conigli a livelli di esposizione superiori a 29 volte i livelli di esposizione nell’uomo è stata osservata tossicità materna.
A causa degli ampi margini di sicurezza, questi reperti non suggeriscono la presenza di rischi rilevanti per la riproduzione nell’uomo.
Sitagliptin viene secreto in quantità apprezzabili nel latte di ratti durante l’allattamento (rapporto latte/plasma:
4:
1).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Januvia 25 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Januvia 25 mg compresse rivestite con film
Januvia 25 mg compresse rivestite con film: interazioni
Effetti di altri medicinali su sitagliptin I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con medicinali in somministrazione concomitante è limitato.
Metformina:
la somministrazione concomitante di dosaggi multipli di metformina 1000 mg con sitagliptin 50 mg 2 volte al giomo non ha alterato significativamente la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2.
Ciclosporina:
è stato eseguito uno studio per valutare l’effetto di ciclosporina, un potente inibitore della p-glicoproteina, sulla farmacocinetica di sitagliptin.
La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha aumentato la AUC e la Cmax di sitagliptin di circa 29 % e 68 %, rispettivamente.
Queste variazioni della farmacocinetica non sono state considerate clinicamente rilevanti.
La clearance renale di sitagliptin non è stata alterata in misura rilevante.
Non sono attese pertanto interazioni rilevanti con altri inibitori della p-glicoproteina.
) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con insufficienza renale grave o ESRD.
Gli effetti dei potenti inibitori del CYP3A4 in un quadro di insufficienza renale non sono stati accertati in uno studio clinico.
Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per p-glicoproteina e OAT3.
Il trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito in vitro dal probenecid sebbene il rischio di interazioni clinicamente rilevanti venga considerato limitato.
La somministrazione concomitante di OAT3 inibitori non è stata valutata in vivo.
Effetti di sitagliptin su altri medicinali:
, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore di cationi organici (OCT).
Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche di digossina, e potrebbe essere un lieve inibitore di p-glicoproteina in vivo.
Digossina:
Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina.
Dopo la somministrazione di 0,25 mg digossina in concomitanza con 100 mg al giomo di Januvia per 10 giorni, l’AUC plasmatico della digossina è aumentato in media di 11 %, e la Cmax plasmatica è aumentata in media del 18 %.
Non sono raccomandati aggiustamenti di dosaggio di digossina .
La tossicità per digossina deve essere tuttavia monitorata nei pazienti a rischio di tossicità per digossina quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza.
Januvia 25 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Januvia 25 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari.
Quando si guida o si usano macchinari si deve tuttavia tenere presente che sono stati segnalati capogiri e sonnolenza.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco