Jetrea 0,375 mg (Ocriplasmin): sicurezza e modo d’azione
Jetrea 0,375 mg (Ocriplasmin) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
JETREA è indicato negli adulti per il trattamento della trazione vitreomaculare (VMT), compresa quella associata a foro maculare di diametro inferiore o pari a 400 micron (vedere paragrafo 5.1).
Jetrea 0,375 mg: come funziona?
Ma come funziona Jetrea 0,375 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Jetrea 0,375 mg
Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici, Altri oftalmologici, codice ATC: S01XA22. Meccanismo d’azione
L’ocriplasmina possiede un’attività proteolitica contro le componenti proteiche del corpo vitreo e
dell’interfaccia vitreo-retinica (VRI) (es. laminina, fibronectina e collagene) e mira a dissolvere la matrice proteica responsabile dell’adesione vitreomaculare (VMA) anomala. Il forte legame delle componenti proteiche all’interno dell’area maculare della VRI contribuisce alla trazione vitreomaculare (VMT), provocando compromissione della visione e/o fori maculari.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia clinica e la sicurezza di JETREA per il trattamento della trazione vitreomaculare (VMT) è stata valutata in 3 studi in doppio cieco.
Studi TG-MV-006 e TG MV-007
L’efficacia di JETREA è stata dimostrata in 2 studi pivotal della durata di 6 mesi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo in pazienti affetti da VMT. In questi 2 studi sono stati randomizzati in totale 652 pazienti (JETREA 464, placebo 188).
In entrambi gli studi pivotal la percentuale di pazienti che hanno ottenuto risoluzione della VMA il giorno 28 (endpoint primario) è stata significativamente (p ? 0,003) maggiore nel gruppo JETREA rispetto al gruppo placebo. La differenza ha continuato ad essere statisticamente significativa fino al mese 6 in entrambi gli studi (p ? 0,024).
Nei dati integrati, il 26,5 % nel gruppo JETREA rispetto al 10,1 % nel gruppo placebo ha ottenuto la risoluzione della VMA il giorno 28 (p < 0,001). La differenza è stata mantenuta dal giorno 7 fino al mese 6 (Figura 1).
Figura 1: Percentuale di pazienti con risoluzione della VMA fino al giorno 180 (mese 6) (TG-MV-006, TG-MV-007 e dati integrati)
35%
30%
% con risoluzione della VMA
25%
20%
15%
10%
5%
0%
7 14 28 90 180
Giorni post-iniezione
TG-MV-006 JETREA
TG-MV-007 JETREA
Combinati JETREA
TG-MV-006
Placebo
TG-MV-007
Placebo
Combinati Placebo
Tutti i giorni post-iniezione, p ? 0,024 nello studio TG-MV-006, p ? 0,009 nello studio TG- MV-007, p < 0,001 nei dati integrati
I pazienti senza ERM basale avevano più probabilità di ottenere una risoluzione VMA il giorno 28 se confrontati con quelli che avevano ERM basale. Nei dati integrati la percentuale di risoluzione VMA il giorno 28 è stata più elevata nei pazienti trattati con JETREA in confronto al placebo in entrambi i sottogruppi senza ERM (37,4% contro 14,3%, p<0,001) e con ERM (8,7% contro 1,5%, p=0,046).
I pazienti con un minore diametro VMA basale (? 1500 micron) avevano più probabilità di ottenere una risoluzione VMA il giorno 28 se confrontati con quelli che avevano un diametro > 1500 micron. Nei dati integrati, la percentuale di risoluzione VMA il giorno 28 è stata più elevata nei pazienti trattati con JETREA in confronto al placebo in entrambi i sottogruppi con VMA ? 1500 micron al basale (34,7% contro 14,6%, p<0,001) e con VMA > 1500 micron al basale (5,9% contro 0%, p=0,113).
Nei dati integrati, un foro maculare a tutto spessore (FTMH) era presente al basale in
106/464 (22,8 %) e 47/188 (25 %) pazienti rispettivamente nel gruppo JETREA e placebo. Tra questi, la percentuale di pazienti che hanno ottenuto la chiusura del FTMH senza vitrectomia il giorno 28 è stata maggiore nel gruppo JETREA rispetto al gruppo placebo (40,6 % contro 10,6 % rispettivamente; p < 0,001). Una differenza si è mantenuta fino alla fine degli studi (mese 6).
Una percentuale significativamente maggiore dei pazienti trattati con JETREA ha evidenziato distacco posteriore del vitreo (PVD) completo il giorno 28 rispetto ai pazienti trattati con placebo (dati integrati: 13,4 % contro 3,7 %, rispettivamente; p < 0,001).
Durante gli studi, la vitrectomia poteva essere effettuata a discrezione dell’investigator. I pazienti trattati con JETREA avevano una probabilità inferiore di doversi sottoporre a vitrectomia entro la conclusione dello studio (mese 6) rispetto ai pazienti trattati con placebo (dati integrati: 17,7 % contro 26,6 %, rispettivamente; p = 0,016).
Una percentuale maggiore di pazienti trattati con JETREA ha ottenuto ? 2 o ? 3 linee nella BCVA (a prescindere dalla vitrectomia) al mese 6 (28,0% e 12,3 %, rispettivamente) rispetto ai pazienti trattati con placebo (17,1 % e 6,4 %) (p = 0,003 e p = 0,024, rispettivamente). Anche la percentuale di pazienti che ha ottenuto ? 2 o ? 3 linee nella BCVA senza vitrectomia è stata in favore di JETREA al mese 6 (23,7% contro 11,2%, p<0,001 per un aumento ? 2 linee e 9,7% contro 3,7%, p=0,008 per un aumento ? 3 linee).
Nell’analisi integrata del questionario Function Questionnaire-25 (VFQ25) del National Eye Institute, è stata osservata una differenza numerica in favore di JETREA rispetto al placebo nel punteggio di ciascuna sottoscala, nonché nel punteggio composito. La differenza per il miglioramento nel punteggio della sottoscala della visione generale è stata statisticamente significativa (6,1 JETREA contro 2,1 placebo, p = 0,024).
Studio TG-MV-014
L’efficacia di JETREA è stata ulteriormente confermata in uno studio concluso dopo l’iniziale approvazione dell’autorizzazione all’immissione in commercio, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso sham, di 24 mesi in pazienti con VMT. Un totale di 220 pazienti (JETREA 146, sham 74) sono stati randomizzati in questo studio.
La percentuale di pazienti che ha raggiunto una risoluzione dellaVMA a 28 giorni (end point primario) è stata del 41,7% nel gruppo JETREA rispetto al 6,2% nel gruppo sham (p <0,001). Questo effetto è stato mantenuto nel corso del tempo e la risoluzione della VMA è stata costantemente maggiore nel gruppo JETREA ad ogni visita post-iniezione rispetto al gruppo sham.
In questo studio, un FTMH era presente al basale in 50/145 (34,5%) e 26/73 (35,6%) rispettivamente nel gruppo JETREA e sham. Di questi, il 30% dei pazienti trattati con JETREA e il 15,4% dei pazienti nel gruppo sham hanno ottenuto la chiusura non chirurgica del FTMH al mese 24. Tutto era definito entro il mese 3.
La percentuale di pazienti che hanno subito vitrectomia era più bassa nel gruppo JETREA rispetto al gruppo sham in tutte le visite. Al mese 24, le percentuali erano 48/145 (33,3%) e 32/73 (43%), rispettivamente. Il motivo più comune per l’esecuzione di vitrectomia era un FTMH (nel 24,8% dei pazienti trattati con JETREA e nel 23,3% dei pazienti nel gruppo sham). La percentuale di pazienti che hanno subito vitrectomia per un evento di VMA/VMT è stata dell’8,3% nel gruppo JETREA rispetto al 19,2% nel gruppo sham.
La percentuale di pazienti che ha ottenuto ? 2 o ? 3 linee nella BCVA al mese 6, a prescindere dalla vitrectomia, è stata leggermente superiore nel gruppo JETREA (36,2%, 18,6%) rispetto al gruppo sham (28,6%, 13,1%). Al mese 24, la percentuale di pazienti con un miglioramento ? 2 linee nella BCVA dal basale era maggiore nel gruppo JETREA rispetto al gruppo sham (50,5% contro 39,1%). La percentuale di pazienti con un miglioramento ? 3 linee dal basale è stata maggiore solo nel sottogruppo che non aveva un FTMH al basale nel gruppo JETREA (23,4% contro 12,8%, rispettivamente). Il guadagno ? 2 o ? 3 linee nella BCVA senza vitrectomia era a favore di JETREA rispetto allo sham sia al mese 6 (26,8%, 14,0%, contro 15,62%, 6,2%, rispettivamente) che al mese 24
(31,9%, 16,8%, contro 11,7%, 4,1%, rispettivamente).
Una maggiore percentuale di pazienti nel gruppo JETREA ha avuto un miglioramento ? 5 punti nel punteggio composito e nei punteggi della sottoscala del questionario VFQ-25, a prescindere dalla vitrectomia, a tutte le visite. Al mese 24, il 51,4% dei pazienti trattati con JETREA ha avuto un miglioramento ? 5 punti nel punteggio composito del questionario VFQ-25 rispetto al 30,1% nel gruppo sham.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con JETREA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della trazione vitreomaculare (VMT), anche quando associata a foro maculare con diametro inferiore o pari a
400 micron (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Nello studio TG-MV-009 sono state studiate la sicurezza e l’efficacia dell’ocriplasmina in soggetti pediatrici per i quali era prevista la vitrectomia. Una singola iniezione intravitreale da 0,175 mg (superiore rispetto alla dose raccomandata), o di placebo, è stata iniettata nel medio-vitreo di 24 occhi di bambini di età compresa tra 0 e 16 anni, da 30 a 60 minuti prima dell’inizio previsto della vitrectomia. Le ragioni principali per la vitrectomia erano distacco della retina e retinopatia del prematuro. Il trattamento con ocriplasmina non ha dimostrato alcun effetto sulla velocità di distacco
posteriore di vitreo, grado di liquefazione del vitreo, velocità di riadesione retinica postoperatoria immediata, sviluppo di vitreoretinopatia proliferativa, oppure stadio di retinopatia del prematuro. I risultati di sicurezza osservati nello studio TG-MV-009 sono allineati al profilo di sicurezza noto di JETREA. Sulla base dei risultati di questo studio, l’uso di JETREA in aggiunta alla vitrectomia nei bambini, per facilitare la separazione e la rimozione del vitreo, non è raccomandato
Etnia
L’esperienza in popolazioni diverse da quella caucasica è limitata.
Jetrea 0,375 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Jetrea 0,375 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Jetrea 0,375 mg
I livelli di ocriplasmina nel vitreo diminuiscono rapidamente dopo la somministrazione intravitreale. In uno studio clinico in pazienti per i quali era in programma una vitrectomia che hanno ricevuto 0,125 mg di JETREA (corrispondenti a una concentrazione iniziale teorica di 29 µg/mL di vitreo) l’attività media dell’ocriplasmina è stata pari al 9 % della concentrazione iniziale teorica 2-4 ore dopo l’iniezione e inferiore al livello minimo di quantificazione dopo 7 giorni.
In virtù della piccola dose somministrata (0,125 mg), non si prevedono livelli rilevabili di ocriplasmina nella circolazione sistemica dopo iniezione intravitreale.
Somministrata per via intravitreale, l’ocriplasmina entra nella via del catabolismo proteico endogeno, attraverso il quale viene rapidamente inattivata tramite le sue interazioni con l’inibitore della proteasi ?2-antiplasmina o ?2-macroglobulina. Il complesso inattivo ocriplasmina/?2-antiplasmina viene eliminato dalla circolazione con un’emivita (t1/2) di molte ore.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi per esaminare la farmacocinetica dell’ocriplasmina in pazienti con compromissione renale, poiché in seguito a iniezione intravitreale si prevede un’esposizione sistemica molto bassa.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi per esaminare la farmacocinetica dell’ocriplasmina in pazienti con compromissione epatica, poiché in seguito a iniezione intravitreale si prevede un’esposizione sistemica molto bassa.
Jetrea 0,375 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Jetrea 0,375 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Jetrea 0,375 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Jetrea 0,375 mg: dati sulla sicurezza
La tossicità intravitreale dell’ocriplasmina è stata valutata nei conigli, nelle scimmie e nei maialini nani. L’ocriplasmina ha indotto una risposta infiammatoria e variazioni ERG transitorie nei conigli e nelle scimmie, mentre nei maialini nani non sono state osservate infiammazione o variazioni ERG. Nei conigli e nelle scimmie l’incidenza di infiltrati cellulari nel vitreo ha evidenziato una tendenza a risolversi nel tempo. Nelle scimmie, dopo somministrazione di 125 µg/occhio (68 µg/mL di vitreo) l’ERG è stata recuperata completamente entro il giorno 55. È stata osservata sublussazione del cristallino nelle tre specie a concentrazioni di ocriplasmina pari o superiori a 41 µg/mL di vitreo, una concentrazione superiore alla concentrazione clinica prevista di 29 µg/mL. Questo effetto si è rivelato dose-correlato ed è stato osservato in tutti gli animali ai quali è stata somministrata ocriplasmina per via intravitreale più di una volta. In conigli e scimmie sono state osservate alterazioni patologiche correlate a emorragia intraoculare. Rimane da chiarire se l’emorragia sia correlata alla procedura di iniezione in sé stessa o alla somministrazione di ocriplasmina. Non è stata osservata tossicità sistemica in seguito a somministrazione intravitreale di ocriplasmina.
La tossicità sistemica dell’ocriplasmina è stata valutata sia nel ratto che nel cane. La somministrazione endovenosa di 10 mg/kg è stata generalmente ben tollerata sia nel ratto sia nel cane, sia come dose singola che come dose ripetuta.
Non sono disponibili dati sulla cancerogenicità, mutagenicità o tossicità riproduttiva e sullo sviluppo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Jetrea 0,375 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Jetrea 0,375 mg
Jetrea 0,375 mg: interazioni
Non sono stati condotti studi formali sull’interazione.
L’ocriplasmina è un enzima proteolitico con attività di serin proteasi che potrebbe essere presente nell’occhio per vari giorni dopo l’iniezione intravitreale (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione in stretta associazione temporale di altri medicinali nello stesso occhio può influenzare l’attività di entrambi i medicinali e non è pertanto raccomandata.
Non ci sono dati clinici sull’uso concomitante di ocriplasmina e inibitori del VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale) e pertanto non è raccomandato.
Non si prevedono interazioni sistemiche.
Jetrea 0,375 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Jetrea 0,375 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
L’iniezione intravitreale di JETREA può influenzare moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa di possibili disturbi visivi temporanei (vedere paragrafo 4.8). In tal caso i pazienti non devono guidare o usare macchinari fino a quando i disturbi visivi si siano risolti.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco