Levact 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infus (Bendamustina Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Levact 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infus (Bendamustina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica (stadio Binet B o C) in quei pazienti per i quali non è appropriata una chemioterapia contenente fludarabina.
Linfoma non-Hodgkin indolente come monoterapia in pazienti che hanno avuto una progressione di malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con un regime terapeutico contenente rituximab.
Trattamento di prima linea del mieloma multiplo (stadio Durie – Salmon II con progressione o stadio III) in associazione con prednisone in pazienti oltre i 65 anni di età che non sono eleggibili a trapianto autologo di cellule staminali e che presentano neuropatia clinica al momento della diagnosi che precluda l’uso di un trattamento contenente talidomide o bortezomib.
Levact 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infus: come funziona?
Ma come funziona Levact 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infus? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Levact 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infus
Categoria farmacoterapeutica: Agenti Antineoplastici, agenti alchilanti, codice ATC: L01AA09
Bendamustina cloridrato è un agente alchilante antitumorale con peculiare attività. L’azione antineoplastica e citocida della bendamustina cloridrato si basa fondamentalmente sul cross-linking per alchilazione sul DNA a singola e doppia elica. Di conseguenza, le funzioni di matrice, sintesi e riparazione del DNA sono compromesse.
L’azione anti-tumorale della bendamustina cloridrato è stata dimostrata in numerosi studi in vitro condotti su differenti linee cellulari di tumori umani (tumore della mammella, tumore polmonare a piccole cellule e non a piccole cellule, carcinoma dell’ovaio e differenti leucemie) e studi in-vivo in differenti modelli sperimentali di tumore con tumori del topo, ratto e di origine umana (melanoma, tumore della mammella, sarcoma, linfoma, leucemia e tumore polmonare a piccole cellule).
Bendamustina cloridrato ha mostrato un profilo d’attività in linee di cellule tumorali umane differente da quello di altri agenti alchilanti. Il principio attivo ha rivelato una bassa o nulla resistenza crociata nelle linee cellulari di tumori umani con differenti meccanismi di resistenza, almeno in parte legati ad una interazione comparativamente persistente sul DNA. È stato inoltre dimostrato in studi clinici che non sussiste una completa resistenza crociata della bendamustina con antracicline, agenti alchilanti o rituximab. Tuttavia il numero di pazienti valutati è esiguo.
Leucemia linfatica cronica
L’indicazione per l’impiego nella leucemia linfatica cronica è supportata da un solo studio in aperto, che ha confrontato bendamustina con clorambucil. In questo studio prospettico, multicentrico, randomizzato sono stati inclusi 319 pazienti non precedentemente trattati con leucemia linfatica cronica stadio Binet B o C. Il trattamento di prima linea con bendamustina cloridrato 100 mg/m² i.v. nei giorni 1 e 2 (BEN) è stato confrontato con clorambucil 0,8mg/kg nei giorni 1 e 15 (CLB), per 6 cicli in entrambi i gruppi di trattamento. Ai pazienti è stato somministrato allopurinolo al fine di prevenire la sindrome da lisi tumorale.
I pazienti con BEN hanno mostrato una sopravvivenza mediana libera da progressione significativamente più lunga rispetto a pazienti trattati con CLB (21,5 mesi versus 8,3 mesi, p < 0,0001 nell’ultimo follow-up). La sopravvivenza complessiva non ha mostrato una differenza statisticamente significativa (mediana non raggiunta). La durata mediana della remissione è stata 19 mesi con BEN, e 6 mesi con CLB (p < 0,0001). La valutazione della sicurezza in entrambi i gruppi trattati non ha mostrato effetti indesiderati inaspettati per tipologia e frequenza. Il dosaggio di BEN è stato ridotto nel 34% dei pazienti. Il trattamento con BEN è stato interrotto nel 3,9% dei pazienti a seguito di reazioni allergiche.
Linfoma non-Hodgkin indolente
L’indicazione nel linfoma non-Hodgkin indolente si basa su due studi non controllati di fase II. Nel principale studio prospettico multicentrico in aperto,
100 pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente a cellule B refrattario a rituximab in monoterapia o in associazione, sono stati trattati con BEN in monoterapia. I pazienti avevano ricevuto mediamente 3 cicli preliminari di chemioterapia o terapia biologica. Il numero mediano di cicli precedenti contenenti rituximab era 2. I pazienti non avevano mostrato risposta o erano progrediti entro 6 mesi dal trattamento con rituximab. Il dosaggio di BEN è stato 120 mg/m² i.v. nei giorni 1 e 2, pianificato per almeno 6 cicli. La durata del trattamento era legata alla risposta (6 cicli pianificati). Il tasso complessivo della risposta è stata del 75% e include il 17% di risposte complete (CR e CRu) ed il 58% di risposte parziali, come valutato da un comitato revisore indipendente. La durata mediana della remissione è stata 40 settimane. BEN è stata generalmente ben tollerata quando somministrata secondo questi dosaggi e schemi di terapia.
L’indicazione è inoltre supportata da un altro studio prospettico multicentrico in aperto su 77 pazienti. La popolazione dei pazienti era più eterogenea e comprendeva linfomi non-Hodgkin indolenti o trasformati a cellule B refrattari a rituximab in monoterapia o in associazione. I pazienti non avevano risposta o erano progrediti entro i 6 mesi dal trattamento, o avevano avuto una reazione sfavorevole con il precedente trattamento con rituximab. I pazienti avevano ricevuto mediamente 3 precedenti cicli di chemioterapia o di terapia biologica. Il numero mediano dei precedenti cicli di terapia con rituximab era 2. Il tasso complessivo di risposta è stato del 76%, con una durata mediana di risposta di 5 mesi (29 settimane [95% CI 22,1- 43,1]).
Mieloma multiplo
In uno studio clinico prospettico multicentrico randomizzato in aperto, sono stati inclusi 131 pazienti con mieloma multiplo in fase avanzata (Durie-Salmon stadio II in progressione, o stadio III). La terapia di prima linea con bendamustina cloridrato associata a prednisone (BP) è stata confrontata ad un
trattamento con melphalan e prednisone (MP). La tollerabilità in entrambi i bracci di trattamento è risultata in linea con il profilo di sicurezza noto per i rispettivi farmaci con una significativa maggiore riduzione della dose nel braccio di trattamento con prednisone (BP). Il dosaggio usato è stato bendamustina cloridrato 150 mg/m² i.v. nei giorni 1 e 2, oppure melphalan 15 mg/m² i.v. nel giorno 1, ciascuno in associazione con prednisone. La durata del trattamento era dipendente dalla risposta, ed è stato mediamente di 6,8 cicli nel gruppo BP e 8,7 nel gruppo MP.
I pazienti trattati con BP hanno avuto una sopravvivenza mediana libera da progressione più lunga rispetto ai pazienti trattati con MP (15 mesi ?95% CI 12- 21? versus 12 mesi ?95% CI 10-14?) (p = 0,0566). Il tempo mediano al fallimento del trattamento è stato 14 mesi nel gruppo trattato con BP e 9 mesi con MP. La durata della remissione è stata 18 mesi con il trattamento BP e 12 mesi con MP. La sopravvivenza globale non è stata significativamente differente (35 mesi con BP versus 33 mesi con MP). La tollerabilità in entrambi i gruppi di trattamento è stata in linea con il profilo di sicurezza conosciuto dei rispettivi medicinali, con una riduzione della dose significativamente maggiore nel gruppo trattato con BP.
Levact 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infus: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Levact 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infus, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Levact 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infus
Distribuzione
L’emivita di eliminazione t1/2ß dopo 30 minuti di infusione i.v. di 120 mg/m² per superficie corporea in 12 soggetti è stata pari a 28,2 minuti.
Dopo 30 minuti di infusione i.v. il volume centrale di distribuzione è stato 19,3 l. In condizioni stabili a seguito di un’iniezione in bolo i.v., il volume di distribuzione è stato 15,8 – 20,5 l.
Oltre il 95% della sostanza è legata alle proteine plasmatiche (principalmente albumina).
Biotrasformazione
La principale via d’eliminazione di bendamustina è l’idrolisi a monoidrossi- e diidrossi-bendamustina.
Eliminazione
La clearance media totale dopo 30 minuti di infusione di 120 mg/m² di superficie corporea in 12 soggetti è stata 639,4 ml/min. Circa il 20% della dose somministrata è stata ritrovata nelle urine entro le 24 ore. Le quantità escrete nelle urine sono state nell’ordine: monoidrossi-bendamustina> bendamustina> diidrossi-bendamustina > metabolita ossidato >N-desmetil-bendamustina. Nella bile sono primariamente eliminati i metaboliti polari.
Insufficienza epatica
In pazienti con il 30 – 70% di coinvolgimento tumorale del fegato ed insufficienza epatica lieve (bilirubina sierica < 1,2mg/dl), il comportamento farmacocinetico non è cambiato. Non ci sono state significative differenze
rispetto ai pazienti con normale funzione epatica e renale per quanto riguarda Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume di distribuzione e clearance. AUC e clearance corporea totale di bendamustina correlano inversamente con la bilirubina sierica.
Nei pazienti con clearance della creatinina > 10 ml/min, compresi i pazienti dipendenti da dialisi, non sono state osservate significative differenze rispetto a pazienti con normale funzione epatica e renale per quanto riguarda Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume di distribuzione e clearance.
Pazienti anziani
Soggetti di età fino a 84 anni sono stati inclusi negli studi di farmacocinetica. L’età più elevata non influenza la farmacocinetica di bendamustina.
Levact 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infus: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Levact 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infus agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Levact 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infus è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Levact 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infus: dati sulla sicurezza
Le reazioni avverse non osservate durante gli studi clinici, ma osservate in studi animali per livelli di esposizione simili all’esposizione clinica e con possibile rilevanza per uso clinico, sono state le seguenti:
Indagini istologiche nei cani hanno mostrato iperemia macroscopica della mucosa e emorragia nel tratto gastrointestinale. Indagini microscopiche hanno mostrato estese modifiche del tessuto linfatico, indicanti immuno-soppressione e modifiche tubulari dei reni e testicoli, così come modifiche atrofiche necrotiche dell’epitelio della prostata.
Studi negli animali hanno mostrato che bendamustina è embriotossica e teratogena. Bendamustina induce aberrazione dei cromosomi ed è mutagena in vivo come in vitro. Bendamustina è risultata cancerogena in studi di lungo termine nei topi femmina.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Levact 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infus: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Levact 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infus
Levact 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infus: interazioni
Non sono stati condotti studi d’interazione in vivo.
Quando Levact è somministrato in associazione con agenti mielosoppressivi, l’effetto sul midollo osseo di Levact e/o dei co-medicamenti può venire potenziato. Qualunque trattamento che riduca lo stato funzionale del paziente o che peggiori la funzione midollare può aumentare la tossicità di Levact.
L’associazione di Levact con ciclosporina o tacrolimus può produrre una eccessiva immunosoppressione, con rischio di linfoproliferazione.
I citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi dopo vaccinazione con virus vivo, ed aumentare il rischio di infezioni ad esito fatale. Il rischio è aumentato nei soggetti che sono già immunodepressi a causa della loro malattia di base.
Popolazione pediatrica
Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
Levact 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infus: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Levact 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infus: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Levact ha mostrato un’elevata influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Atassia, neuropatia periferica e sonnolenza durante il trattamento con Levact (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere avvisati che, nel caso in cui manifestino tali sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare ed utilizzare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco