Levobat: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Levobat (Levofloxacina Emiidrato): sicurezza e modo d’azione

Levobat (Levofloxacina Emiidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

LEVOBAT รจ indicato negli adulti nel trattamento delle infezioni riportate di seguito (vedere paragrafรฌ 4.4 e 5.1):

Pielonefrite acuta e infezioni complicate delle vie urinarie (vedere paragrafo 4.4)

Prostatite batterica cronica

Inalazione di antrace: profilassi dopo lโ€™esposizione e trattamento curativo (vedere paragrafo 4.4)

Nelle indicazioni sotto menzionate, LEVOBAT deve essere usato soltanto quando lโ€™uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni sia considerato inadeguato.

Sinusite batterica acuta

Esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva, inclusa la bronchite

Polmoniti acquisite in comunitร 

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli

Cistite non complicata (vedere paragrafo 4.4)

LEVOBAT puรฒ essere usato anche per completare un ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante un trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa.

Prestare attenzione alle linee guida ufficiali sullโ€™uso corretto degli agenti antibatterici.

Levobat: come funziona?

Ma come funziona Levobat? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Levobat

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici chinolonici, fluorochinoloni Codice ATC: J01MA12

Levofloxacina รจ un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinolonici ed รจ lโ€™enantiomero S (-) del racemo di ofloxacina.

Meccanismo dโ€™azione

In quanto agente antibatterico fluorochinolonico, levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e topoisomerasi IV.

Rapporto tra farmacocinetica/farmacodinamica

Il grado di attivitร  antibatterica di levofloxacina dipende dal rapporto tra la massima concentrazione sierica (Cmax) o l’area sotto la curva (AUC) e la minima concentrazione inibente (MIC).

Meccanismo di resistenza

La resistenza a levofloxacina viene acquisita attraverso un processo a step con mutazioni al sito bersaglio in entrambe le topoisomerasi di tipo II, DNA girasi e topoisomerasi IV. Anche altri meccanismi di resistenza quali barriere di permeabilitร  (comune in Pseudomonas aeruginosa) e meccanismi di efflusso possono modificare la suscettibilitร  a levofloxacina.

C’รจ resistenza crociata tra levofloxacina ed altri fluorochinolonici.

Per il particolare meccanismo di azione non c’รจ generalmente resistenza crociata tra levofloxacina ed altre classi di agenti antibatterici.

Breakpoint

I valori di MIC breakpoint (mg/l), raccomandati dall’EUCAST per levofloxacina, in base ai quali si distinguono i microrganismi sensibili da quelli con sensibilitร  intermedia e quelli con sensibilitร  intermedia dai resistenti, sono riportati nella tabella di seguito:

Breakpoints clinici, espressi in MIC (concentrazione minima inibitoria), per levofloxacina, raccomandati dall’EUCAST (versione 2.0, 01-01-2012):

Patogeno Sensibile Resistente
Enterobacteriaceae ?1 mg/l >2 mg/l
Pseudomonas spp. ?1 mg/l >2 mg/l
Acinetobacter spp. ?1 mg/l >2 mg/l
Staphylococcus spp. ?1 mg/l >2 mg/l
S.
pneumoniae 1
?2 mg/l >2 mg/l
Streptococcus A,B,C,G ?1 mg/l >2 mg/l
H.
influenzae 2,3
?1 mg/l >1 mg/l
M.
catharrhalis 3
?1 mg/l >1 mg/l
Breakpoint non-specie correlati 4 ?1 mg/l >2 mg/l
1 I breakpoints sono correlati alla terapia ad alte dosi.

2 Si possono verificare bassi livelli di resistenza ai fluorochinoloni (MIC di ciprofloxacina di 0,12-0,5 mg/l) ma non vi รจ evidenza che questa resistenza abbia importanza clinica nelle infezioni del tratto respiratorio con
H.
influenzae.

3 I ceppi con i valori di MIC superiori al breakpoint S/I sono molto rari o non ancora riportati. In questi casi i test di identificazione e di sensibilitร  antimicrobica devono essere ripetuti su ciascun ceppo isolato e, se il risultato รจ confermato, il ceppo deve essere inviato al laboratorio di riferimento. Fino a quando non vi sia evidenza di una risposta clinica per isolati confermati con MIC superiore ai livelli di breakpoint di resistenza attuali, questi isolati devono essere riportati resistenti

.

4 I valori di breakpoint si applicano a una dose orale da 500 mg x 1 a 500 mg x 2 e a una dose endovenosa da 500 mg x 1 a 500 mg x 2.

La prevalenza delle resistenze per le specie selezionate puรฒ variare geograficamente e con il tempo. Eโ€™ auspicabile avere informazioni sulla prevalenza locale di resistenze particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi.

Secondo necessitร , รจ opportuno consultare un esperto nei casi in cui la prevalenza locale dei fenomeni di resistenza รจ tale da mettere in dubbio lโ€™utilitร  del medicinale in almeno alcuni tipi di infezioni.

Specie comunemente sensibili

Batteri Aerobi Gram-positivi

Bacillus antrhracis

Staphylococcus aureus meticillino-sensibile Staphylococcus saprophyticus Streptococchi di gruppo C e G Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes

Betteri Aerobi Gram-negativi

Eikenella corrodens Haemophilus influenzae Haemophilus para-influenzae Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri

Batteri anaerobi

Peptostreptococcus

Altri

Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum

Specie per le quali la resistenza acquisita puรฒ essere un problema

Batteri Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus, meticillino-resistente* Staphylococcus spp coagulasi negativo

Betteri Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae * Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens

Batteri anaerobi

Bacteroides fragilis

Ceppi intrinsecamente resistenti

Batteri Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium

S. aureus meticillina resistente possiede molto probabilmente resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa

levofloxacina


Levobat: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Levobat, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Levobat

Assorbimento

Somministrata per via orale, levofloxacina รจ rapidamente e quasi completamente assorbita con una concentrazione al picco plasmatico che si ottiene in 1-2 ore. La biodisponibilitร  assoluta รจ pari al 99 – 100%.

Il cibo ha poco effetto sullโ€™assorbimento di levofloxacina.

Lo steady-state viene raggiunto entro 48 ore con un regime posologico di 500 mg una o due volte al giorno.

Distribuzione

Il legame di levofloxacina con le proteine sieriche รจ pari a circa il 30-40%.

Il volume di distribuzione medio di levofloxacina รจ di circa 100 l dopo dosi singole e ripetute di 500 mg, e ciรฒ indica unโ€™ampia distribuzione nei tessuti dellโ€™organismo.

Penetrazione nei tessuti e nei liquidi dellโ€™organismo

Eโ€™ stato mostrato che levofloxacina penetra nella mucosa bronchiale, nei liquidi degli epiteli di rivestimento, nei macrofagi alveolari, nel tessuto polmonare, nella cute (liquido di bolla), nel tessuto prostatico e nellโ€™urina. Tuttavia, levofloxacina ha una scarsa penetrazione nel fluido cerebro-spinale.

Biotrasformazione

Levofloxacina viene metabolizzata in una piccola parte nei metaboliti desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti sono < 5% della dose escreta nelle urine. Levofloxacina รจ stabile dal punto di vista stereochimico e non รจ soggetta ad inversione chirale.

Eliminazione

In seguito a somministrazione orale ed endovenosa, levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (tยฝ: 6-8 ore). Lโ€™escrezione รจ prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata).

La clearance apparente corporea totale media di levofloxacina dopo una dose singola di 500 mg รจ di 175 +/- 29,2 ml/min.

Poichรฉ, non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciรฒ suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili.

Linearitร 

Levofloxacina mostra una farmacocinetica lineare entro un range da 50 a 1000 mg.

Popolazioni speciali

Soggetti con insufficienza renale

La farmacocinetica di levofloxacina รจ influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalitร  renale si riducono lโ€™eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta lโ€™emivita di eliminazione come descritto nella seguente tabella.

Farmacocinetica nellโ€™insufficienza renale dopo singola dose orale di 500 mg.

Clcr [ml/min] < 20 20 โ€“ 49 50 โ€“ 80
ClR [ml/min] 13 26 57
t1/2 [h] 35 27 9

Soggetti anziani

Non vi sono differenze significative nella cinetica di levofloxacina tra soggetti anziani e soggetti giovani, ad eccezione di quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina.

Differenze tra i sessi

Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza piccole e marginali differenze nella farmacocinetica di levofloxacina. Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.


Levobat: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Levobat agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Levobat รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Levobat: dati sulla sicurezza

Dati non clinici non hanno mostrato alcun pericolo particolare per la specie umana in base a studi convenzionali di tossicitร  di una dose singola, tossicitร  a dosi ripetute, potenziale carcinogenico e tossicitร  per la riproduzione e lo sviluppo.

Levofloxacina non ha causato compromissione della fertilitร  o della riproduzione nel ratto ed il solo effetto sul feto รจ stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicitร  materna.

Levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese. Questi effetti possono essere attribuiti allโ€™inibizione della topoisomerasi II. I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non evidenziano alcun potenziale genotossico.

Studi nel topo hanno evidenziato unโ€™attivitร  fototossica di levofloxacina solo a dosi molto elevate. Levofloxacina non mostra potenziale attivitร  genotossica nei test di fotomutagenesi mentre riduce lo sviluppo dei tumori nei test di fotocarcinogenesi.

Come per altri fluorochinoloni, levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (bolle e cavitร ) nel ratto e nel cane, soprattutto nellโ€™animale giovane.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Levobat: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Levobat

Levobat: interazioni

Effetto di altri medicinali su LEVOBAT

Sali di ferro, Sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina.

L’assorbimento di levofloxacina risulta significativamente ridotto quando LEVOBAT compresse viene somministrato in concomitanza con sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio). La somministrazione concomitante di fluorochinoloni con multi-vitaminici contenenti zinco sembra ridurne lโ€™assorbimento orale. Si raccomanda pertanto che preparazioni contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come i sali di ferro o gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio) non vengano assunte nelle 2 ore prima o dopo l’assunzione di compresse di LEVOBAT (vedere paragrafo 4.2) I sali di calcio hanno un effetto minimo sullโ€™assorbimento orale di levofloxacina.

Sucralfato

Il sucralfato riduce significativamente la biodisponibilitร  di LEVOBAT compresse, quando somministrati contemporaneamente. Pertanto in caso di terapia concomitante si raccomanda di somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione di LEVOBAT compresse (vedere paragrafo 4.2).

Teofillina, fenbufene o antinfiammatori non steroidei simili

In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva puรฒ verificarsi quando i chinolonici vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di ridurre tale soglia.

In presenza di fenbufene le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% piรน elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo.

Probenecid e cimetidina

Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla eliminazione di levofloxacina. La clearance renale di levofloxacina รจ risultata ridotta con cimetidina (del 24% ) e con probenecid (del 34%). Questo avviene perchรฉ entrambi i farmaci sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, รจ improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica.

Si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con medicinali che possono modificare la secrezione tubulare renale come probenecid e cimetidina, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalitร  renale.

Altre informazioni rilevanti

Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica di levofloxacina non viene modificata in modo clinicamente rilevante quando levofloxacina viene somministrata insieme ai seguenti medicinali: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide e ranitidina.

Effetto di LEVOBAT su altri medicinali

Ciclosporina

Lโ€™emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina.

Antagonisti della vitamina K

Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (es. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K(vedere paragrafo 4.4).

Farmaci che notoriamente prolungano lโ€™intervallo QT

Levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che assumono medicinali che notoriamente prolungano lโ€™intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici)(vedere paragrafo 4.4 โ€œProlungamento dellโ€™intervallo QTโ€).

Altre informazioni importanti

Altre forme di interazione

Cibo

Poichรฉ non esistono interazioni di particolare rilevanza clinica con il cibo, LEVOBAT compresse puรฒ essere somministrato indipendentemente dalla contemporanea assunzione di cibo.


Levobat: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Levobat: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Alcuni effetti indesiderati di levofloxacina (es. capogiri/vertigini, sonnolenza e disturbi visivi) possono alterare la capacitร  di concentrazione e di reazione del paziente con conseguente rischio in situazioni dove tali capacitร  sono di particolare importanza (ad es. durante la guida di automobili e lโ€™uso di macchinari).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco