Lusduna (Insulina Glargine): sicurezza e modo d’azione
Lusduna (Insulina Glargine) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento del diabete mellito in adulti, adolescenti e bambini dai 2 anni in su.
Lusduna: come funziona?
Ma come funziona Lusduna? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Lusduna
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, insuline e analoghi per iniezione, a lunga durata d’azione. Codice ATC: A10AE04.
LUSDUNA è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
Meccanismo d’azione
L’insulina glargine è un analogo dell’insulina umana progettato per avere bassa solubilità a pH neutro. È completamente solubile al pH acido di LUSDUNA soluzione per iniezione (pH 4). Dopo essere stata iniettata nel tessuto sottocutaneo, la soluzione acida viene neutralizzata, dando luogo alla formazione di microprecipitati dai quali vengono continuamente liberate piccole quantità di insulina glargine, che determinano un profilo di concentrazione/tempo prevedibile, uniforme e privo di picchi, con una durata d’azione prolungata.
L’insulina glargine è metabolizzata in 2 metaboliti attivi: M1 e M2 (vedere paragrafo 5.2).
Legame al recettore insulinico: studi in vitro indicano che l’affinità dell’insulina glargine e dei suoi metaboliti M1 e M2 per il recettore dell’insulina umana è simile a quella dell’insulina umana.
Legame al recettore IGF-1: l’affinità dell’insulina glargine per il recettore IGF-1 umano è circa 5-8 volte maggiore rispetto a quella dell’insulina umana (ma circa 70-80 volte inferiore a quella dell’IGF-1), mentre M1 e M2 si legano al recettore IGF-1 con un’affinità leggermente inferiore rispetto all’insulina umana.
La concentrazione terapeutica totale di insulina (insulina glargine e suoi metaboliti) riscontrata in pazienti con diabete di tipo 1 era marcatamente inferiore a quella necessaria per un’occupazione semimassimale del recettore IGF-1 e per la conseguente attivazione della via mitogenica-proliferativa da parte dal recettore IGF-1. Concentrazioni fisiologiche di IGF-1 endogeno possono attivare la via mitogenica-proliferativa; tuttavia, le concentrazioni terapeutiche riscontrate durante la terapia insulinica, inclusa la terapia con LUSDUNA, sono notevolmente inferiori rispetto alle concentrazioni farmacologiche richieste per attivare la via dell’IGF-1.
Effetti farmacodinamici
L’attività principale dell’insulina, inclusa l’insulina glargine, è la regolazione del metabolismo del glucosio. L’insulina e i suoi analoghi abbassano i livelli di glucosio ematico stimolando l’assorbimento periferico di glucosio, specialmente da parte dei muscoli scheletrici e del tessuto adiposo, e inibendo la produzione epatica di glucosio. L’insulina inibisce la lipolisi a livello degli adipociti, inibisce la proteolisi e aumenta la sintesi proteica.
Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che l’insulina glargine per via endovenosa e l’insulina umana sono equipotenti quando vengono somministrate alle stesse dosi. Come per tutte le insuline, la durata d’azione dell’insulina glargine può essere influenzata dall’attività fisica e da altre variabili.
In studi con clamp euglicemico condotti su soggetti sani o pazienti con diabete di tipo 1, l’insulina glargine somministrata per via sottocutanea entrava in azione più lentamente rispetto all’insulina NPH umana, il profilo del suo effetto era uniforme e privo di picchi e la durata dell’effetto era prolungata.
Il grafico seguente mostra i risultati ottenuti da uno studio su pazienti:
Figura 1: Profilo di attività in pazienti con diabete di tipo 1
6
5
Velocità di utilizzo del glucosio* (mg/kg/min)
4 insulina glargine
3 insulina NPH
2 Fine del periodo di
osservazione
1
0
0 10 20 30
Tempo (ore) dopo l’iniezione sottocutanea
*determinata come la quantità di glucosio infusa per mantenere costanti i livelli plasmatici di glucosio (valori medi per ora)
La durata d’azione più lunga dell’insulina glargine sottocutanea è direttamente correlata con la sua più lenta velocità di assorbimento ed è compatibile con la monosomministrazione giornaliera. Il profilo temporale d’azione dell’insulina e degli analoghi dell’insulina, tra cui l’insulina glargine, può variare in maniera considerevole in individui diversi o in uno stesso individuo.
In uno studio clinico, i sintomi dell’ipoglicemia o le risposte all’ormone controregolatore sono risultati simili dopo somministrazione endovenosa di insulina glargine e insulina umana sia in volontari sani sia in pazienti con diabete di tipo 1.
Negli studi clinici, la presenza di anticorpi che mostravano reazioni crociate con l’insulina umana e con l’insulina glargine è stata osservata con la stessa frequenza nei gruppi trattati con insulina NPH e in quelli trattati con insulina glargine.
Efficacia e sicurezza clinica
Gli effetti dell’insulina glargine (una volta al giorno) sulla retinopatia diabetica sono stati valutati in uno studio in aperto di 5 anni controllato con insulina NPH (insulina NPH somministrata due volte al giorno) in 1.024 pazienti con diabete di tipo 2 nei quali la progressione della retinopatia di 3 o più step alla scala dello studio ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) è stata valutata con fotografia del fondo dell’occhio. Dal confronto tra insulina glargine e insulina NPH non sono emerse differenze significative in termini di progressione della retinopatia diabetica.
Lo studio ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, con disegno fattoriale 2x2condotto su 12.537 partecipanti ad alto rischio cardiovascolare (CV) con alterata glicemia a digiuno (impaired fasting glucose, IFG) o ridotta tolleranza al glucosio (impaired glucose tolerance, IGT) (12 % dei partecipanti) oppure con diabete mellito di tipo 2 trattati con ? 1 agente antidiabetico orale (88 % dei partecipanti). I partecipanti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con insulina glargine (n=6.264), titolata per raggiungere un livello di glucosio plasmatico a digiuno (fasting plasma glucose, FPG) ? 95 mg/dL (5,3 mM) o a terapia standard (n=6.273).
Il primo outcome co-primario di efficacia era il tempo alla prima occorrenza di morte CV, infarto miocardico (IM) non fatale o ictus non fatale, e il secondo outcome co-primario di efficacia era il
tempo alla prima occorrenza di uno qualsiasi dei primi eventi co-primari o di una procedura di rivascolarizzazione (coronarica, carotidea o periferica) o di una ospedalizzazione per scompenso cardiaco.
Gli endpoint secondari includevano la mortalità per tutte le cause e un outcome composito microvascolare.
L’insulina glargine non ha modificato il rischio relativo di malattia CV e mortalità CV rispetto alla terapia standard. Non sono state evidenziate differenze fra insulina glargine e terapia standard per quanto riguarda i due outcome co-primari, i singoli endpoint componenti i suddetti outcome, la mortalità per tutte le cause o l’outcome composito microvascolare.
La dose media di insulina glargine alla fine dello studio era di 0,42 U/kg. Al basale, i partecipanti avevano un valore mediano di HbAlc di 6,4 % e valori mediani di HbAlc durante il trattamento compresi fra 5,9 % e 6,4 % nel gruppo insulina glargine, e compresi fra 6,2 % e 6,6 % nel gruppo sottoposto a terapia standard durante tutto il periodo di follow-up. I tassi di ipoglicemia severa (partecipanti interessati dall’evento per 100 partecipanti/anno di esposizione) erano pari a 1,05 nel gruppo insulina glargine e a 0,30 nel gruppo terapia standard, e i tassi di ipoglicemia non severa confermata erano pari a 7,71 nel gruppo insulina glargine e a 2,44 nel gruppo terapia standard. Nel corso di questo studio durato 6 anni, il 42 % dei soggetti nel gruppo insulina glargine non ha manifestato alcun episodio ipoglicemico.
All’ultima visita durante il trattamento, rispetto al basale, è stato osservato un aumento medio del peso corporeo di 1,4 kg nel gruppo insulina glargine e una diminuzione media di 0,8 kg nel gruppo sottoposto a terapia standard.
Popolazione pediatrica
In uno studio clinico randomizzato controllato, pazienti pediatrici (di età compresa tra 6 e 15 anni) con diabete di tipo 1 (n=349) sono stati trattati per 28 settimane con un regime insulinico basale/bolo che prevedeva la somministrazione di insulina umana regolare prima di ogni pasto. L’insulina glargine era somministrata una volta al giorno prima di andare a letto, mentre l’insulina umana NPH veniva somministrata una o due volte al giorno. In entrambi i gruppi di trattamento sono stati osservati effetti simili sull’emoglobina glicosilata e sull’incidenza di ipoglicemia sintomatica; tuttavia, i livelli di glucosio plasmatico a digiuno risultavano maggiormente diminuiti rispetto al basale nel gruppo insulina glargine al confronto di quanto osservato nel gruppo NPH. Si sono inoltre verificati episodi di ipoglicemia meno severi nel gruppo trattato con insulina glargine. Dei pazienti trattati con insulina glargine nell’ambito di questo studio, 143 hanno proseguito il trattamento con insulina glargine in uno studio di estensione non controllato con una durata media di follow-up di 2 anni. Durante l’estensione del trattamento con insulina glargine non sono emersi nuovi segnali relativi alla sicurezza.
È stato inoltre condotto uno studio in cross-over volto a confrontare insulina glargine più insulina lispro con insulina NPH più insulina umana regolare (ciascun trattamento somministrato per
16 settimane in ordine casuale) su 26 adolescenti con diabete di tipo 1 di età compresa tra i 12 e i 18 anni. Come nello studio pediatrico precedentemente descritto, la riduzione, rispetto al basale, dei livelli di glucosio plasmatico a digiuno è stata maggiore nel gruppo trattato con insulina glargine in confronto al gruppo trattato con insulina NPH. Le variazioni di HbA1c rispetto al basale sono state
simili nei due gruppi di trattamento; tuttavia i valori glicemici registrati durante la notte sono risultati significativamente maggiori nel gruppo trattato con insulina glargine/lispro rispetto al gruppo trattato con insulina NPH/regolare, con un nadir medio di 5,4 mM versus 4,1 mM. Similmente, l’incidenza dell’ipoglicemia notturna è stata del 32 % nel gruppo insulina glargine/lispro versus 52 % nel gruppo insulina NPH/regolare.
Uno studio di 24 settimane a gruppi paralleli è stato condotto su 125 bambini affetti da diabete mellito di tipo 1 di età compresa tra 2 e 6 anni, con l’intento di confrontare insulina glargine somministrata una volta al giorno al mattino con insulina NPH somministrata 1 o 2 volte al giorno come insulina basale. Entrambi i gruppi ricevevano un bolo insulinico prima dei pasti.
L’obiettivo primario di dimostrare la non inferiorità dell’insulina glargine rispetto all’insulina NPH in tutte le ipoglicemie non è stato raggiunto e si è osservata la tendenza a un incremento degli eventi ipoglicemici con insulina glargine [rapporto tra tassi insulina glargine: NPH (IC 95 %) =
1,18 (0,97-1,44)]. I risultati relativi alla variabilità di emoglobina glicosilata e glicemia erano paragonabili nei due gruppi. In questo studio non sono emersi nuovi segnali relativi alla sicurezza.
Lusduna: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lusduna, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Lusduna
Assorbimento
Nei soggetti sani e nei pazienti diabetici le concentrazioni sieriche di insulina indicavano un assorbimento più lento e molto più prolungato e mostravano la mancanza di un picco dopo l’iniezione sottocutanea di insulina glargine rispetto a quanto osservato con l’insulina umana NPH. Le concentrazioni erano quindi congrue con il profilo temporale dell’attività farmacodinamica dell’insulina glargine. La precedente Figura 1 illustra i profili di attività dell’insulina glargine e dell’insulina NPH nel tempo.
L’insulina glargine iniettata una volta al giorno raggiungerà i livelli di stato stazionario nell’arco di 2-4 giorni dopo la somministrazione della prima dose.
Biotrasformazione
Dopo iniezione sottocutanea in pazienti diabetici, l’insulina glargine è metabolizzata rapidamente al terminale carbossilico della catena beta, con formazione dei due metaboliti attivi M1 (21A-
Gly-insulina) e M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulina). Nel plasma, il principale composto circolante è il metabolita M1. L’esposizione a M1 aumenta con la somministrazione della dose di insulina glargine.
I dati di farmacocinetica e farmacodinamica indicano che l’effetto dell’iniezione sottocutanea di insulina glargine è legato principalmente all’esposizione a M1. L’insulina glargine e il metabolita M2 non erano misurabili nella grande maggioranza dei soggetti e, quando misurabili, la loro concentrazione era indipendente dalla dose di insulina glargine somministrata.
Eliminazione
Quando somministrate per via endovenosa, l’emivita di eliminazione dell’insulina glargine e quella dell’insulina umana sono risultate comparabili.
Popolazioni speciali
Nell’ambito di studi clinici, le analisi per sottogruppi basate su età e sesso non hanno evidenziato alcuna differenza in termini di sicurezza ed efficacia tra i pazienti trattati con insulina glargine e l’intera popolazione dello studio.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica nei bambini di età ?2 anni e <6 anni con diabete mellito di tipo 1 è stata valutata in uno studio clinico (vedere paragrafo 5.1). I livelli plasmatici “di valle” di insulina glargine e dei suoi principali metaboliti M1 e M2, misurati in bambini trattati con insulina glargine, hanno dimostrato un andamento delle concentrazioni plasmatiche simile a quello riscontrato negli adulti, senza evidenza di accumulo di insulina glargine o dei suoi metaboliti con la somministrazione cronica.
Lusduna: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Lusduna agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lusduna è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Lusduna: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Lusduna: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lusduna
Lusduna: interazioni
Numerose sostanze influenzano il metabolismo del glucosio e possono rendere necessario un aggiustamento della dose di insulina glargine.
Le sostanze che possono aumentare l’effetto ipoglicemizzante e la suscettibilità all’ipoglicemia includono medicinali antidiabetici orali, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori della monoamino-ossidasi (MAO), pentossifillina, propossifene, salicilati, analoghi della somatostatina e antibiotici sulfonamidici.
Le sostanze che possono ridurre l’effetto ipoglicemizzante includono corticosteroidi, danazolo, diazossido, diuretici, glucagone, isoniazide, estrogeni e progestinici, derivati della fenotiazina, somatotropina, medicinali simpaticomimetici (ad es. epinefrina [adrenalina], salbutamolo, terbutalina), ormoni tiroidei, medicinali antipsicotici atipici (ad es. clozapina e olanzapina) e inibitori della proteasi.
Beta-bloccanti, clonidina, sali di litio o alcol possono potenziare o indebolire l’effetto ipoglicemizzante dell’insulina. La pentamidina può causare ipoglicemia, talvolta seguita da iperglicemia.
Inoltre, sotto l’effetto di medicinali simpaticolitici come beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina, i segni di controregolazione adrenergica possono essere ridotti o assenti.
Lusduna: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Lusduna: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
La capacità del paziente di concentrarsi e di reagire può risultare compromessa dall’ipoglicemia o dall’iperglicemia o, ad esempio, per effetto di una compromissione della vista. Questo può essere un rischio nelle situazioni in cui le suddette capacità risultino di particolare importanza (ad es. alla guida di veicoli o durante l’uso di macchinari).
I pazienti devono essere invitati a prendere opportune precauzioni per evitare l’insorgere di episodi di ipoglicemia mentre si trovano alla guida. Ciò è particolarmente importante per i pazienti in cui il riconoscimento dei sintomi premonitori di uno stato ipoglicemico risulta ridotta o del tutto assente e nei pazienti soggetti a frequenti episodi di ipoglicemia. È quindi necessario considerare se in tali circostanze sia opportuno mettersi alla guida o utilizzare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco