Lyrinel: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Lyrinel (Oxibutinina Cloridrato): sicurezza e modo d’azione

Lyrinel (Oxibutinina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

i

Lyrinel è indicato negli adulti per il trattamento sintomatico dell’incontinenza da urgenza e/o aumento della frequenza urinaria associata a urgenza come può accadere ai pazienti con vescica instabile.

Popolazione pediatrica

Oxibutinina cloridrato è indicato nei bambini al di sopra dei 5 anni di età per:

Incontinenza urinaria, urgenza e frequenza in condizioni di vescica instabile per vescica iperattiva idiopatica o disturbi neurogeni della vescica (iperattività del detrusore).

Enuresi notturna associata a iperattività del detrusore, in associazione a terapia non farmacologica, quando ogni altro trattamento ha fallito.

Lyrinel: come funziona?

Ma come funziona Lyrinel? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Lyrinel

Categoria farmacoterapeutica: antispastici urinari, codice ATC: G04B D04 Meccanismo d’azione

L’oxibutinina agisce come un antagonista competitivo dell’acetilcolina a livello dei recettori muscarinici post-gangliari, determinando il rilassamento della muscolatura liscia della vescica.

Effetti farmacodinamici

In pazienti con vescica iperattiva, caratterizzata dall’instabilità del muscolo detrusore o iperreflessia, studi cistometrici hanno dimostrato che l’oxibutinina aumenta la capacità urinaria massima della vescica e aumenta il volume necessario alla prima contrazione del detrusore. In questo modo l’oxibutinina riduce l’urgenza urinaria e la frequenza sia degli episodi di incontinenza che della minzione volontaria.

L’oxibutinina è un composto racemico (50:50) degli isomeri R- e S-. L’attività antimuscarinica è predominante nell’isomero R-. L’isomero R- dell’oxibutinina mostra una maggiore selettività per i sottotipi muscarinici M1 e M3 (predominanti nel muscolo detrusore della vescica urinaria e nella ghiandola parotidea) se comparato con il sottotipo M2 (predominante nel tessuto cardiaco).

Il metabolita attivo, N-desetilossibutinina, ha un’attività farmacologica sul muscolo detrusore umano che è simile a quella dell’oxibutinina osservata negli studi in vitro, ma ha una maggiore affinità di legame per il tessuto parotideo rispetto all’oxibutinina. L’oxibutinina base è farmacologicamente equivalente all’oxibutinina cloridrato.

Popolazione pediatrica

È stato condotto uno studio in aperto per valutare l’efficacia e la sicurezza di Lyrinel nei bambini di età compresa fra i 6-15 anni con iperreflessia del detrusore secondaria a condizioni neurogeniche, e tutti, in combinazione con una cateterizzazione urinaria intermittente, assumevano 10 o 15 mg di oxibutinina cloridrato somministrata come Ditropan sciroppo, Ditropan compresse o Ditropan XL compresse a rilascio prolungato.

I risultati dello studio hanno mostrato che c’è stato un aumento, rispetto al basale, del volume medio delle urine per cateterizzazione, del volume urinario medio dopo il risveglio mattutino, della percentuale media di cateterizzazione senza episodi di perdite e della capacità cistometrica massima media, ed una riduzione, rispetto al basale, della pressione media del detrusore alla pressione cistometrica massima e della percentuale di pazienti che mostravano contrazioni non inibite del detrusore, come riportato nella tabella sottostante.

Cambiamenti alla Settimana 24 rispetto al Basale
Parametri n Media
(SEM)
Range
Volume medio per cateterizzazione (mL) 10

9

25,5
(5,9)
-292 a 245
Volume della prima cateterizzazione dopo il
risveglio mattutino (mL)
10

9

33,0
(8,3)
-223 a 450
Capacità massima della vescica (mL)* 10

5

75,4
(9,8)
-150 a 420
Pressione del detrusore alla capacità massima
della vescica (cm H2O)*
10

5

-9.2
(2,3)
-102 a 64
Pressione intravescicale alla capacità massima
della vescica (cm H2O)*
10

5

-7,5
(2,5)
-108 a 76
*Studi urodinamici
Al basale, 66 su 116 pazienti (56,9%) avevano contrazioni non inibite del detrusore ? 15 cm H2O.
Alla Settimana 24, 30 su 105 pazienti (28,6%) avevano contrazioni non inibite del detrusore ? 15 cm H2O.
La percentuale di cateterizzazione senza perdite accidentali è aumentata dal 36,0% del basale al 55,5% della Settimana 24.


Lyrinel: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lyrinel, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Lyrinel

Assorbimento

Dopo somministrazione della prima dose di Lyrinel, le concentrazioni plasmatiche di oxibutinina aumentano per periodi di tempo compresi tra 4 e 6 ore; dopodichè si osservano concentrazioni che permangono sino ad un massimo di 24 ore, riducendo le fluttuazioni tra le concentrazioni di picco e di valle associate alle formulazioni con oxibutinina a rilascio immediato.

La biodisponibilità assoluta di oxibutinina a rilascio immediato è stata stimata essere 2-11%. La biodisponibilità relativa di R-oxibutinina ed S- oxibutinina di Lyrinel sono rispettivamente pari al 156% ed al 187% in confronto all’oxibutinina a rilascio immediato. Dopo una singola dose di 10 mg di Lyrinel, i picchi di concentrazione plasmatica di R-oxibutinina ed S- oxibutinina, rispettivamente raggiunti dopo 12,7±5,4 e 11,8±5,3 ore, sono pari a 1,0±0,6 e 1,8±1,0 ng/ml, ed i profili di concentrazione plasmatica di entrambi gli enantiomeri sono simili nella forma.

La farmacocinetica di LYRINEL non è influenzata dall’ingestione di cibo. Distribuzione

L’oxibutinina si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei dopo assorbimento sistemico. Il volume di distribuzione è stato stimato in 193 L dopo somministrazione endovenosa di 5 mg di oxibutinina cloridrato. Entrambi gli enantiomeri dell’oxibutinina sono fortemente legati alle proteine plasmatiche (>99%). Entrambi gli enantiomeri della desetiloxibutinina sono anch’essi fortemente legati alle proteine plasmatiche (>97%). La principale proteina legante è l’alfa-1 glicoproteina acida.

Biotrasformazione ed eliminazione

Popolazioni speciali

            Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di Lyrinel allo stato stazionario è stata valutata in un numero limitato di bambini di età compresa tra i 6-15 anni con iperattività del detrusore associata a condizioni neurologiche (ad es. spina bifida) ricevendo una dose giornaliera totale di 10 o 15 mg di Lyrinel. La farmacocinetica di Lyrinel in questi pazienti pediatrici è risultata sovrapponibile a quanto riportato per gli adulti. La tabella seguente riassume le concentrazioni plasmatiche massime e medie per ciascuno dei quattro analiti, R- e S-Oxibutinina e R- e S-Desetiloxibutinina, per gruppo di età e dose giornaliera totale.

Media (SD) delle concentrazioni massime e medie (ng/mL) di R- e S-
Oxibutinina e R- e S-Desetiloxibutinina in bambini dopo somministrazione di 10 e 15 mg di Lyrinel a rilascio prolungato, una volta al giorno
Età <10 annia Età >10 annib
Dose/Analita Cmax Cavg Cmax Cavg
Dose 10 mg
R-Oxibutinina 1,39 (0,1) 0,91 (0,2) 1,37 (0,9) 1,06 (0,8)
S-Oxibutinina 2,46 (0,5) 1,58 (0,5) 2,45 (1,7) 2,00 (1,5)
R-Desetiloxibutinina 15,4 (2,2) 8,74 (2,8) 13,2 (9,7) 9,48 (6,8)
S-Desetiloxibutinina 6,81 (0,9) 4,38 (1,8) 8,05 (6,7) 6,70 (6,1)
Dose 15 mg
R-Oxibutinina 2,59 (1,4) 1,78 (0,8) 2,16 (2,0) 1,86 (2,0)
S-Oxibutinina 5,03 (3,2) 3,67 (2,1) 3,29 (2,7) 2,80 (2,7)
R-Desetiloxibutinina 23,0 (11,0) 16,2 (6,0) 27,8 (22) 20,8 (22)
S-Desetiloxibutinina 13,3 (7,9) 10,3 (6,1) 12,2 (6,8) 9,13 (7,5)
a – 10 mg: n=3; 15 mg: n=6 b – 10 mg: n=5; 15 mg: n=2

Linearità/Non linearità

I parametri farmacocinetici di oxibutinina e desetiloxibutinina (Cmax e AUC) sono proporzionali alla dose quando Lyrinel è somministrato in un range di dose che va da 5 a 20 mg. Le concentrazioni plasmatiche di oxibutinina allo steady state vengono raggiunte entro il terzo giorno di somministrazione ripetuta di Lyrinel e non è stato osservato un cambiamento dei parametri farmacocinetici di oxibutinina e desetiloxibutinina nel tempo. Ciò supporta la farmacocinetica lineare di oxibutinina.


Lyrinel: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Lyrinel agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lyrinel è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Lyrinel: dati sulla sicurezza

I dati non-clinici non rivelano pericoli specifici per l’uomo, come risulta dagli studi di tossicità acuta, tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale carcinogenico e tossicità locale. In uno studio sulla fertilità nel ratto con somministrazione sottocutanea di oxibutinina, la fertilità nella femmina è risultata compromessa mentre non sono stati notati effetti nei maschi. In uno studio di embriotossicità nel coniglio, sono state osservate anomalie degli organi in presenza di tossicità materna, alla dose di 0,4 mg/kg/giorno per via sottocutanea. La relazione con la sicurezza nell’uomo non è nota.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Lyrinel: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lyrinel

Lyrinel: interazioni

L’attività anticolinergica di oxibutinina è aumentata dall’uso concomitante di altri anticolinergici o di medicinali ad attività anticolinergica, come amantadina o altri medicinali anticolinergici antiparkinson (es. biperiden,

levodopa), antistaminici, antipsicotici (es. fenotiazina, butirrofenone, clozapina) chinidina, digitale, antidepressivi triciclici, atropina e molecole correlate come antispastici atropinici e dipiridamolo..

Gli agenti anticolinergici possono potenzialmente alterare l’assorbimento di alcuni farmaci somministrati contemporaneamente a causa degli effetti anticolinergici sulla motilità gastrointestinale. Essi possono anche antagonizzare gli effetti procinetici gastrointestinali di metoclopramide e domperidone.

La secchezza della bocca può provocare una mancata dissoluzione dei nitrati per uso sublinguale, riducendone l’effetto terapeutico.

L’uso concomitante con inibitori della colinesterasi può risultare in una ridotta efficacia dell’inibitore della colinesterasi.

I pazienti devono essere informati che l’alcool può potenziare la sonnolenza causata dagli agenti anticolinergici come l’oxibutinina.

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti. Non è noto se l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica sia simile a quella negli adulti.


Lyrinel: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Lyrinel: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Oxibutinina altera lievemente la capacità di guidare e di usare macchinari. Oxibutinina può indurre sonnolenza o visione annebbiata, pertanto, i pazienti devono essere invitati ad usare prudenza nelle attività che richiedono attenzione, quali la guida di autoveicoli, l’utilizzo di macchinari o l’esecuzione di lavori pericolosi durante il periodo di assunzione del farmaco.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco