Lysodren compresse da 500 mg (Mitotano): sicurezza e modo d’azione
Lysodren compresse da 500 mg (Mitotano) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento sintomatico del carcinoma corticosurrenalico avanzato (ACC) (non resecabile, metastatico o recidivo).
L’effetto di Lysodren sul carcinoma corticosurrenale non funzionale non è stato determinato.
Lysodren compresse da 500 mg: come funziona?
Ma come funziona Lysodren compresse da 500 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Lysodren compresse da 500 mg
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici. codice ATC: L01XX23 Meccanismo di azione
Il mitotano è una sostanza citotossica surrenale attiva, anche se apparentemente può causare anche
inibizione surrenale senza distruzione cellulare. Il meccanismo di azione biochimico è sconosciuto. I dati disponibili suggeriscono che il mitotano modifica il metabolismo periferico degli steroidi e inoltre sopprime direttamente la corteccia surrenale. La somministrazione di mitotano altera il metabolismo extra-surrenalico del cortisolo nell’uomo, causando una riduzione dei 17-idrossi corticosteroidi misurabili, anche se i livelli plasmatici di corticosteroidi non diminuiscono. Apparentemente il mitotano causa un aumento della formazione del colesterolo 6-beta-idrossile.
Efficacia clinica
Il mitotano non è stato studiato in un programma di sviluppo clinico completo. Le informazioni cliniche disponibili provengono principalmente da dati pubblicati in pazienti affetti da carcinoma surrenalico inoperabile o metastatico. In termini di sopravvivenza globale, quattro studi concludono che il trattamento con il mitotano non aumenta il tasso di sopravvivenza mentre cinque riscontrano un aumento del tasso di sopravvivenza. Tra questi ultimi, tre studi osservano un simile aumento solo in pazienti in cui il livello plasmatico del mitotano è superiore a 14 mg/l.
I livelli plasmatici del mitotano e la possibile relazione con la sua efficacia sono stati studiati nella sperimentazione FIRM ACT, uno studio randomizzato, prospettico, controllato, in aperto, multicentrico e a gruppi paralleli finalizzato a confrontare l’efficacia di etoposide, doxorubicina e cisplatino più mitotano (EDP/M) rispetto a quella di streptozotocina più mitotano (Sz/M) come trattamento di prima linea in 304 pazienti. L’analisi dei pazienti che hanno raggiunto livelli di mitotano ? 14 mg/l almeno una volta in 6 mesi rispetto ai pazienti i cui livelli di mitotano erano < 14 mg/l potrebbe suggerire che pazienti con livelli plasmatici di mitotano ? 14 mg/l potrebbero avere un miglioramento del tasso di controllo della malattia (62,9% verso 33,5%; p < 0,0001). Tuttavia, questo risultato va considerato con cautela, dal momento che l’esame degli effetti del mitotano non era l’endpoint primario dello studio.
Inoltre, il mitotano provoca uno stato di insufficienza surrenalica che porta alla scomparsa della sindrome di Cushing nei pazienti affetti da carcinoma surrenale secernente e richiede una ormonoterapia sostitutiva.
Pazienti pediatrici
Le informazioni cliniche provengono principalmente da una sperimentazione prospettica (n= 24 pazienti) in bambini e adolescenti dai 5 mesi ai 16 anni al momento della diagnosi (età media: 4 anni) affetti da un tumore primario non resecabile o tumore ricorrente o metastasi; la maggior parte dei
bambini (75%) presentava sintomi endocrini.
Il mitotano è stato somministrato da solo o combinato con chemioterapia con diversi agenti. Globalmente, l’intervallo libero da malattia è stato di 7 mesi (da 2 a 16 mesi). Vi sono state ricorrenze nel 40% dei bambini; il tasso di sopravvivenza a 5 anni è stato del 49%.
Lysodren compresse da 500 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lysodren compresse da 500 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Lysodren compresse da 500 mg
Assorbimento
In uno studio eseguito in 8 pazienti affetti da carcinoma surrenalico trattato con 2-3 g al giorno di mitotano, si è osservata una correlazione altamente significativa tra la concentrazione di mitotano nel plasma e la dose totale di mitotano. La concentrazione target di mitotano nel plasma (14 mg/l) è stata raggiunta in tutti i pazienti entro 3-5 mesi e la dose totale di mitotano andava da 283 a 387 g (valore medio: 363 g). La soglia di 20 mg/l è stata raggiunta per quantità cumulative di mitotano di circa
500 g. In un altro studio, 3 pazienti affetti da carcinoma surrenalico hanno assunto Lysodren secondo un protocollo preciso che consentiva l’introduzione rapida di una dose elevata se il prodotto era ben tollerato: 3 g (3 assunzioni) il giorno 1, 4,5 g il giorno 2, 6 g il giorno 3, 7,5 g il giorno 4 e 9 g il giorno 5. Questa dose di Lysodren è stata continuata o diminuita in funzione degli effetti collaterali e dei livelli di mitotano nel plasma. C’è stata una correlazione lineare positiva tra la dose cumulativa di Lysodren e i livelli plasmatici di mitotano. In due dei 3 pazienti, i livelli plasmatici superiori a 14 mg/l sono stati raggiunti entro 15 giorni e in uno di essi livelli superiori a 20 mg/l sono stati raggiunti entro circa 30 giorni. Inoltre, in entrambi gli studi, in alcuni pazienti, i livelli di mitotano nel plasma hanno continuato ad aumentare nonostante il mantenimento o la diminuzione della dose giornaliera di mitotano.
Distribuzione
Dai dati autoptici risulta che il mitotano viene individuato nella maggior parte dei tessuti del corpo e che il tessuto adiposo è il sito primario di immagazzinamento.
Biotrasformazione
Eliminazione
Dopo la somministrazione per via endovenosa, il 25% della dose veniva secreta come metaboliti entro 24 ore. Dopo l’interruzione del trattamento, il mitotano viene lentamente rilasciato dai siti di immagazzinamento nel tessuto adiposo, con emivite plasmatiche terminali comprese tra 18 e 159 giorni.
Lysodren compresse da 500 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Lysodren compresse da 500 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lysodren compresse da 500 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Lysodren compresse da 500 mg: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici sulla tossicità generale del mitotano sono limitati.
Non sono stati eseguiti studi sulla tossicità riproduttiva del mitotano. Tuttavia, è noto che il diclorodifeniltricloroetano (DDT) e altri analoghi bifenili policlorurati hanno effetti deleteri sulla fertilità, sulla gravidanza e sullo sviluppo, e ci si attende che il mitotano condivida queste stesse proprietà.
Il potenziale genotossico e carcinogeno del mitotano non è stato esaminato.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Lysodren compresse da 500 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lysodren compresse da 500 mg
Lysodren compresse da 500 mg: interazioni
Spironolattone: il mitotano non deve essere somministrato in combinazione con lo spironolattone poiché questo principio attivo può bloccare l’azione del mitotano (vedere paragrafo 4.3).
Warfarina e anticoagulanti cumarinici: è stato riportato che il mitotano accelera il metabolismo della warfarina attraverso il meccanismo dell’induzione enzimatica microsomale epatica, rendendo necessario un aumento della dose di warfarina. Di conseguenza, quando si somministra il mitotano a pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, tali pazienti devono essere strettamente monitorati per un eventuale adeguamento della dose degli anticoagulanti.
anticonvulsivanti, rifabutina, rifampicina, griseofulvina e St. John’s wort (Hypericum perforatum). In particolare, è stato dimostrato che il mitotano ha un effetto induttivo sul citocromo 3A4, per cui può modificare le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo 3A4.
Usare cautela nella prescrizione concomitante di principi attivi metabolizzati da questa via metabolica come, ad esempio, sunitinib e midazolam.
Medicinali attivi sul sistema nervoso centrale: ad alte concentrazioni, il mitotano può provocare effetti indesiderati al sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). Anche se non sono disponibili informazioni specifiche sulle interazioni farmacodinamiche nel sistema nervoso centrale, questo aspetto deve essere tenuto in conto quando si co-prescrivono medicinali con azione depressiva sul sistema nervoso centrale.
Alimenti ricchi di grassi: i dati con formulazioni diverse di mitotano suggeriscono che la somministrazione con alimenti ricchi di grassi potenziano l’assorbimento di mitotano.
Proteine leganti gli ormoni: è stato dimostrato che il mitotano aumenta i livelli plasmatici delle proteine leganti gli ormoni (ad es., globulina legante gli ormoni sessuali (SBHG) e globulina legante i corticosteroidi (CBG)). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si interpretano i risultati dei dosaggi ormonali e può provocare ginecomastia.
Lysodren compresse da 500 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Lysodren compresse da 500 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Lysodren compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Raccomandare ai pazienti ambulatoriali di non guidare veicoli o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco