Maxipime: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Maxipime (Cefepime Dicloridrato Monoidrato): sicurezza e modo d’azione

Maxipime (Cefepime Dicloridrato Monoidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

MAXIPIME รจ indicato negli adulti:

per il trattamento delle infezioni moderate e gravi determinate da batteri sensibili, fra cui le infezioni dell’apparato respiratorio e le infezioni (complicate e non complicate) del tratto urinario inferiore e superiore, le infezioni della cute e dei tessuti molli, le infezioni intra- addominali, comprese le peritoniti e le infezioni biliari,

per il trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o รจ sospettata di essere associata, ad una delle infezioni sopra elencate, compresi gli episodi febbrili in pazienti immunocompromessi.

Trattamento empirico degli episodi febbrili nei pazienti neutropenici.

Cefepime in monoterapia รจ indicato per il trattamento empirico di episodi febbrili in pazienti neutropenici.

In pazienti neutropenici ad alto rischio di infezioni gravi (ad esempio: pazienti sottoposti recentemente a trapianto di midollo osseo, con ipotensione all’esordio, con sottostante patologia ematologica maligna o con grave e prolungata neutropenia), puรฒ non essere appropriata una monoterapia antimicrobica. Ci sono dati insufficienti a supportare l’efficacia di una terapia con cefepime da solo in tali pazienti.

MAXIPIME รจ indicato nei bambini per il trattamento della meningite cerebrospinale sostenuta da germi sensibili.

MAXIPIME รจ indicato per il trattamento delle infezioni causate da uno o piรน ceppi batterici sensibili, aerobi ed anaerobi.

MAXIPIME รจ indicato nella profilassi chirurgica nei pazienti sottoposti a chirurgia intra- addominale.

Dopo aver ottenuto i risultati dei test di sensibilitร , MAXIPIME puรฒ essere usato da solo come farmaco di prima scelta. Quando opportuno, MAXIPIME puรฒ essere usato con sicurezza in associazione con antibiotici aminoglicosidici o con altri antibiotici.

Maxipime: come funziona?

Ma come funziona Maxipime? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Maxipime

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici beta-lattamici, codice ATC: J01DE01. Batteriologia

Cefepime รจ una cefalosporina di nuova generazione dotata di ampio spettro di azione, che esercita la sua azione battericida inibendo la sintesi della parete cellulare. Cefepime presenta in vitro attivitร  contro un’ampia gamma di batteri gram-positivi e gram-negativi, incluse alcune forme resistenti agli antibiotici aminoglicosidici, alla ceftazidima e ad altre cefalosporine della terza generazione. Ha una bassa affinitร  per le beta-lattamasi cromosomiali ed รจ molto resistente all’azione idrolitica della maggior parte di esse. Presenta una rapida penetrazione nella parete cellulare dei batteri gram-negativi.

Cefepime รจ risultato attivo, in vitro, nei confronti dei seguenti ceppi batterici: Aerobi Gram-positivi:

Staphylococcus aureus (inclusi ceppi che producono beta-lattamasi), Staphylococcus epidermidis (inclusi ceppi che producono beta-lattamasi), Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus simulans, Staphylococcus warneri, Streptococcus pyogenes (streptococchi Gruppo A), Streptococcus agalactiae (streptococchi Gruppo B), streptococchi Gruppo C, streptococchi Gruppo D (S.bovis), streptococchi Gruppo F, streptococchi Gruppo G, Streptococcus pneumoniae (inclusi ceppi intermedi penicillino-resistenti con MIC per la penicillina tra 0,1 e 1 ยตg/ml), streptococchi Viridans. Molti ceppi di enterococchi, ad es.: Enterococcus faecalis, e gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti alla maggior parte delle cefalosporine incluso cefepime.

Aerobi Gram-negativi:

Pseudomonas spp. (comprendente P. aeruginosa, P. fluorescens, P. cepacia, P. stutzeri, P. putida, P. testosteroni, P. acidovorans, P. paucimobilis e P. pseudomallei), Escherichia coli, Klebsiella spp. (inclusi K. pneumoniae, K. oxytoca e K. ozaenae), Enterobacter spp. (inclusi E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans ed E. sakazakii), Citrobacter spp. (inclusi C. diversus, C. freundii, C.amalonaticus, e C.aerogenes), Proteus spp. (inclusi P. mirabilis, P. vulgaris e P. penneri), Serratia spp. (inclusi Serratia marcescens e S.liquefaciens), Providencia spp. (inclusi P. stuartii, P. rettgeri e

P. alcalifaciens), Morganella morganii, Haemophilus influenzae (inclusi ceppi produttori di beta- lattamasi), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Hafnia alvei, Kluvyera spp., Salmonella spp., Shigella spp., Aeromonas hydrophila, Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni, Vibrio spp. (incluso V. cholerae), Flavobacterium spp., Alcaligenes spp., Capnocytophaga spp., Acinetobacter calcoaceticus (subspp. anitratus e lwoffi), Moraxella catarrhalis (in precedenza Branhamella catarrhalis- inclusi ceppi produttori di beta-lattamasi), Neisseria gonorrhoeae (inclusi ceppi produttori di beta-lattamasi), Neisseria meningitidis, Gardnerella vaginalis, Legionella spp. Cefepime รจ inattivo verso molti ceppi di Pseudomonas pickettii e Xanthomonas maltophilia.

Ceppi Anaerobi:

Peptostreptococcus spp. Fusobacterium spp. Clostridium perfringens, Veillonella spp. Mobiluncus spp. Bacteroides spp. (B. Melaninogenicus, e altri Bacteroides di origine orale).

Cefepime รจ inattivo sul Bacteroides fragilis e Clostridium difficile.

La prevalenza della resistenza di specifici ceppi batterici puรฒ variare a seconda della regione e del periodo, per cui si consiglia di ottenere informazioni locali sulla suscettibilitร  dei ceppi batterici prima di iniziare il trattamento.

E’ stata osservata sinergia con gli antibiotici aminoglicosidici.


Maxipime: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Maxipime, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Maxipime

La farmacocinetica di MAXIPIME รจ risultata lineare nell’intervallo 250 mg – 2 g per via

endovenosa e nell’intervallo 500 mg – 2 g per via intramuscolare, e non varia in funzione della durata del trattamento.

Assorbimento: a seguito di somministrazione intramuscolare, MAXIPIME viene completamente assorbito.

Distribuzione: le concentrazioni plasmatiche medie di cefepime, a vari intervalli di tempo in volontari sani maschi adulti, a seguito di singole somministrazioni endovenose di 250 mg, 500 mg, 1 g e 2 g ed a seguito di singole somministrazioni intramuscolari di 500 mg, 1 g e 2 g, sono riportate in tabella4.

TABELLA 4

Concentrazioni Plasmatiche Medie di cefepime (?g/ml) in maschi adulti sani

DOSE 0,5 ora 1 ora 2 ore 4 ore 8 ore 12 ore
500 mg IM 8,2 12,5 12,0 6,9 1,9 0,7
1 g IM 14,8 25,9 26,3 16,0 4,5 1,4
2 g IM 36,1 49,9 51,3 31,5 8,7 2,3
500 mg EV 38,2 21,6 11,6 5,0 1,4 0,2
1 g EV 78,7 44,5 24,3 10,5 2,4 0,6
2 g EV 163,1 85,8 44,8 19,2 3,9 1,1

L’emivita media di eliminazione di cefepime รจ di circa 2 ore.

Cefepime raggiunge concentrazioni terapeutiche per patogeni sensibili nei liquidi biologici e nei tessuti corporei come elencato nella tabella 5.

La distribuzione relativa tissutale di cefepime non varia con la dose nell’intervallo 250 mg – 2 g.

Metabolismo

Il volume medio di distribuzione allo steady state รจ di 18 litri. Non c’รจ evidenza di accumulo di cefepime in soggetti sani che ricevono dosi fino a 2 g per via endovenosa ogni 8 ore per un periodo di 9 giorni. Il legame di cefepime alle proteine sieriche รจ mediamente il 16,4% ed รจ indipendente dalla sua concentrazione nel siero.

Cefepime non รจ estesamente metabolizzato. Il metabolita principale nelle urine รจ lโ€™N- metilpirrolidina che รจ rapidamente convertita in N-ossido; questo rappresenta approssimativamente solo il 6,8% della dose.

TABELLA 5

Concentrazioni medie di cefepime in vari liquidi biologici e tessuti corporei in adulti sani

TESSUTI o FLUIDI DOSE/VIA DI SOMMINIST. TEMPO MEDIO RACCOLTA CAMPIONI (Ore) CONC.
MEDIA NEI LIQUIDI
(?g/ml) E TESSUTI (?g/g)
Urine 500 mg EV 0 – 4

0 – 4

0 – 4

292
926
3120
Bile 2 g EV 9,4 17,8

g EV

g EV

liquido peritoneale 2 g EV 4,4 18,3
liquido interstiziale
(vescicole)
2 g EV 1,5 81,4
mucosa bronchiale 2 g EV 4,8 24,1
Sputo 2 g EV 4,0 7,4
Prostata 2 g EV 1,0 31,5
appendice 2 g EV 5,7 5,2
colecisti 2 g EV 8,9 11,9

Escrezione

La clearance media totale del farmaco dall’organismo รจ di 120 ml/min. La clearance media renale รจ di 110 ml/min, a dimostrazione che l’eliminazione avviene quasi esclusivamente per via renale, soprattutto per filtrazione glomerulare. La concentrazione urinaria di cefepime immodificato costituisce circa l’85% della dose. Dopo una dose di 500 mg per via endovenosa, concentrazioni di MAXIPIME non sono risultate rintracciabili dopo 12 ore nel plasma e dopo 16 ore nelle urine. La concentrazione media nelle urine nell’intervallo di 12 – 16 ore dopo la dose รจ stata di 17,8 ?g/ml. Dopo una dose di 1 o 2 g per via endovenosa, le concentrazioni urinarie sono risultate mediamente di 26,5 ?g/ml e 28,8 ?g/ml, rispettivamente, nell’intervallo 12-24 ore. Non sono stati rilevati livelli plasmatici di farmaco 24 ore dopo la somministrazione.

Anziani:

La farmacocinetica di MAXIPIME in soggetti con etร  superiore a 65 anni di entrambi i sessi รจ ben conosciuta. I pazienti con funzionalitร  renale normale in relazione all’etร  non richiedono modificazioni della posologia, che deve essere invece aggiustata quando la funzione renale sia compromessa (vedรฌ paragrafรฌ 4.2 e 4.4).

Alterazione della funzione epatica

La farmacocinetica di cefepime in pazienti con alterata funzionalitร  epatica che ricevano una dose singola da 1 g rimane inalterata. Quindi, l’aggiustamento della dose non รจ richiesto per pazienti con disfunzione epatica, a meno che vi sia una concomitante insufficienza renale.

Alterazione della funzione renale

Studi in pazienti con vari gradi di alterazione renale hanno dimostrato un significativo prolungamento nel tempo di emivita di eliminazione del farmaco. C’รจ una relazione lineare tra la clearance totale corporea e la clearance della creatinina in pazienti con alterata funzionalitร  renale (vedรฌ paragrafo 4.2 Rรฌdotta Funzรฌonalรฌtร  Renale). L’emivita media di eliminazione nei pazienti che richiedano dialisi o emodialisi o dialisi peritoneale continua, รจ di 13 -17 ore.

Pazienti pediatrici

Le concentrazioni plasmatiche medie di cefepime dopo la prima dose sono simili a quelle osservate allo steady state, con un lievissimo accumulo dopo somministrazione ripetuta.

La biodisponibilitร  media รจ dellโ€™82% dopo somministrazione IM. Non ci sono sostanziali differenze nei bambini tra la prima dose e lo steady state, indipendentemente dal regime di somministrazione (BID o TID), nรฉ tra le diverse etร  o tra maschi e femmine. Lโ€™emivita di eliminazione รจ di 1,7 ore, lโ€™escrezione di cefepime immodificato nelle urine รจ del 60% della dose somministrata e la via renale e le via di eliminazione preferenziale. La tabella 6 mostra le concentrazioni di cefepime nel liquor in confronto con le concentrazioni plasmatiche.

TABELLA 6

Concentrazioni medie di cefepime nel plasma e nel liquido cefalo-rachidiano*

Ore dal prelievo N Concentrazioni plasmatiche (?g/ml) Concentrazioni nel liquor (?g/ml) Rapporto liquor/plasma
0.5 7 67.1 (51.2) 5.7 (7.3) 0.12 (0.14)
1 4 44.1 (7.8) 4.3 (1.5) 0.10 (0.04)
2 5 23.9 (12.9) 3.6 (2.0) 0.19 (0.09)
4 5 11.7 (15.7) 4.2 (1.1) 0.87 (0.56)
8 5 4.9 (5.9) 3.3 (2.8) 1.02 (0.64)

* Lโ€™etร  dei pazienti variava da 3,1 mesi a 14,7 anni, con unโ€™etร  media di 2.9 anni (SD 3.9). I pazienti con sospetta infezione del SNC erano stati trattati con cefepime, 50 mg/kg, somministrato per infusione EV per 5-20 minuti ogni 8 ore. I campioni di plasma e di liquor erano stati raccolti da pazienti selezionati a circa 0.5, 1, 2, 4 e 8 ore dalla fine dellโ€™infusione, nel 2ยฐ o 3ยฐ giorno di terapia.


Maxipime: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Maxipime agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Maxipime รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Maxipime: dati sulla sicurezza

Non รจ stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Maxipime: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Maxipime

Maxipime: interazioni

Il trattamento concomitante con antibiotici batteriostatici puรฒ interferire con l’azione degli antibiotici beta-lattamici.

Positivitร  al test di Coombs diretto, senza evidenza di emolisi, รจ stata osservata nel 18.7% dei pazienti che hanno ricevuto, nel corso di studi clinici, MAXIPIME ogni 12 ore.

In pazienti trattati con MAXIPIME si possono osservare reazioni falsamente positive di glicosuria quando siano utilizzati agenti riducenti. Reazioni falsamente positive non sono state osservate con i metodi che comprendano la glucoso-ossidasi.


Maxipime: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Maxipime: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacitร  di guidare veicoli e sullโ€™uso di macchinari.

Tuttavia, le possibili reazioni avverse come alterato stato di coscienza, vertigini, stato confusionale o allucinazioni possono alterare la capacitร  di guidare veicoli e l’uso di macchinari (vedere paragrafรฌ 4.4, 4.8).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco