Metoxalene: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Metoxalene (Metoxsalene): sicurezza e modo d’azione

Metoxalene (Metoxsalene) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Metoxsalene G.L. Pharma 20 µg/ml soluzione è indicato negli adulti per uso extracorporeo nel trattamento palliativo del linfoma cutaneo a cellule T in stadio avanzato in pazienti che non hanno risposto ad altre forme di trattamento.

Metoxalene: come funziona?

Ma come funziona Metoxalene? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Metoxalene

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici e immunomodulatori, immunostimolanti, codice ATC: L03AX

Meccanismi d’azione

Metoxsalene è un agente fotosensibilizzante. Benché la fotochemioterapia sia stata usata in clinica per molti anni, il meccanismo per il quale la terapia è efficace resta ancora da chiarire. La supposizione generale è che i processi molecolari che portano alla morte apoptotica cellulare comportino l’intercalare di metoxsalene nella molecola di DNA a doppio filamento all’interno del nucleo. I complessi acido nucleico-furocumarina formati in questo processo di intercalazione implicano forze deboli di legame come le forze di van der Waals, i legami a idrogeno e le forze idrofiliche. Queste forze di legame sono facilmente annullate e in assenza di fotoattivazione sono prive di conseguenze farmacologiche. Tuttavia, in seguito ad attivazione tramite assorbimento di raggi UVA, metoxsalene si lega alle basi di pirimidina dell’acido nucleico (timina, citosina e uracile) e formano legami crociati covalenti tra i due filamenti di DNA. La reazione avviene in pochi

microsecondi, e quando la radiazione viene spenta, il principio attivo torna immediatamente alla sua forma inerte.

Il meccanismo di azione della procedura di fotoferesi è stato studiato osservando alcune proteine che inducono apoptosi (bcl-2 e fas). I linfociti presenti nel sangue periferico sono stati isolati immediatamente prima e 24 ore dopo il trattamento, e il numero di bcl-2 e fas è stato registrato rispetto a un gruppo di controllo non trattato. È stato dimostrato che la porzione di proteine fas era significativamente più elevato dopo il trattamento, laddove quello di bcl-2 restava immodificato. È stato inoltre dimostrato che la procedura di fotoferesi aumenta la porzione di cellule apoptotiche nei linfociti in coltura. Queste cellule apoptotiche sembrano essere assorbite da cellule dendritiche e presentarsi come antigeni così da innescare una risposta immunitaria specifica cellulo-mediata e renderla immediatamente operativa.

Il meccanismo esatto non è stato delucidato in dettaglio.

Effetti farmacodinamici

La formazione di fotoaddotti causa l’arresto proliferativo dei linfociti e, nell’arco di 72 ore, questi muoiono. Questo effetto acuto sulla cellula T è probabilmente un effetto minore rispetto all’efficacia terapeutica. Un numero di evidenze sempre maggiore suggerisce che la fotoferesi possa agire come immunomodulatore conducendo all’aumento delle risposte antitumorali sistemiche.

Efficacia e sicurezza clinica

41 pazienti con varie patologie (linfoma a cellule T cutaneo (CTCL), malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD), sclerosi sistemica) sono stati sottoposti a un totale di 1210 trattamenti di fotoferesi. I pazienti con CTCL con eritroderma e immuno-competenza intatta sono stati quelli che hanno risposto in maniera più favorevole, ma anche i CTCL in stadio tumorale avanzato sono stati trattati con successo.


Metoxalene: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Metoxalene, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Metoxalene

Somministrazione

Durante la fotoferesi vengono separati i componenti del sangue intero. Gli eritrociti e il plasma in eccesso vengono immediatamente reinfusi nel paziente, mentre lo strato leucocitario (sangue arricchito di leucociti) e una parte del plasma vengono raccolti, trattati con metoxsalene, esposti ai raggi UVA (320-400 nm) e poi reiniettati o reinfusi nel paziente.

In uno studio condotto in 16 pazienti, la quantità di metoxsalene necessario per l’uso extracorporeo è stato confrontato con la quantità di metoxsalene orale necessario per ottenere livelli simili di principio attivo nella frazione leucocitaria. È stato dimostrato che per la tecnica extracorporea è stata usata una quantità tra 1/250 e 1/500 della quantità orale.

Metabolismo e biotrasformazione L’emivita palsmatica è di circa 2 ore.

Metoxsalene viene completamente metabolizzato nel fegato tramite idrossilazione e glucuronidazione.

Eliminazione

I metaboliti vengono eliminati principalmente tramite i reni. Il 90% della dose somministrata viene ritrovata nelle urine dopo 6-8 ore.

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica specifici in pazienti con insufficienza epatica o renale, in pazienti anziani o nella popolazione pediatrica.


Metoxalene: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Metoxalene agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Metoxalene è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Metoxalene: dati sulla sicurezza

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

La somministrazione cronica di 12 mg/kg al giorno nei topi oltre 1 anno non ha causato effetti tossici. La somministrazione intraperitoneale cronica di 4 mg di metoxsalene in associazione con raggi UV (320-400 nm) ha portato a reazioni tossiche della cute e del fegato. Sono stati osservati effetti oculotossici per metoxsalene in associazione con raggi UVA.

Il potenziale fototossico è stato studiato in maniera estesa nei modelli animali. Manifestazioni di reazioni fototossiche sono state identificate nella cute e nell’occhio dopo somministrazione orale e nel fegato dopo somministrazione intraperitoneale. Gli studi nell’uomo hanno mostrato che le risposte fototossiche sono improbabili a meno che l’esposizione sistemica non ammonti ad almeno 30 ng/ml.

Dosi giornaliere tra 15 e 150 mg/kg hanno dato luogo a compromissione dose-dipendente della riproduttività nei ratti. Vi sono stati effetti avversi sulla crescita fetale, sulla sopravvivenza e sullo sviluppo morfologico.

Studi sperimentali hanno indicato che il metoxsalene può aumentare la sensibilità alla carcinogenesi cutanea in conseguenza dell’esposizione ai raggi UV. È stato segnalato che il metoxsalene ha indotto un aumento dei tumori renali, sottocutanei e polmonari nei ratti maschi dopo somministrazione orale a dosi di 37,5 e 75 mg/kg/die fino a 2 anni.

È stato dimostrato che il metoxsalene non foto-attivato non induce mutazioni genetiche nei batteri, né aberrazioni cromosomiche e scambi di cromatidi fratelli in cellule di mammifero.

In base al suo meccanismo d’azione, non può essere esclusa la possibilità di effetti teratogeni o embriotossici per metoxsalene.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Metoxalene: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Metoxalene

Metoxalene: interazioni

La fotochemioterapia extracorporea deve essere eseguita solo da personale specializzato e nell’ambito di istituzioni che dispongono di attrezzature adatte a questo trattamento.

La terapia con psoraleni e irradiamento UV deve avvenire sotto continua supervisione da parte di un medico con adeguata formazione.

A causa della possibilità di danno irreversibile agli occhi che si verifica come effetto indesiderato, il paziente deve essere pienamente informato dei rischi di questo tipo di trattamento.

Metoxsalene G.L. Pharma deve essere usato solo ex vivo e deve essere aggiunto direttamente ai leucociti separati. Se c’è la possibilità che il sangue sia stato danneggiato durante la procedura, deve essere reinfuso nel paziente solo se non è avvenuta emolisi.

Ipotensione

In alcuni pazienti, durante la terapia, può verificarsi l’ipotensione transitoria. Nella maggior parte dei pazienti resta asintomatica e scompare dopo la reinfusione del sangue. Occasionalmente, durante la fotoferesi deve essere infusa soluzione salina normale per stabilizzare la pressione arteriosa. I pazienti che assumono regolarmente antipertensivi devono attendere la fina della procedura di fotoferesi per assumere l’antipertensivo (vedere paragrafo 4.8).

Ipertrigliceridemia

Nei pazienti con livelli ematici aumentati di trigliceridi l’efficacia della procedura potrebbe essere limitata poiché la strumentazione per la fotoferesi non è in grado di separare i globuli bianchi dal sangue ricco di grassi. Pertanto i pazienti in procinto di subire un trattamento di fotoferesi devono stare a digiuno prima della terapia – il livello dei trigliceridi deve essere inferiore a 300 mg/dl all’inizio del trattamento.

Formazione di cataratte

L’esposizione di grandi dosi di raggi UVA causa cataratte negli animali, un effetto potenziato di somministrazione di metoxsalene orale. Poiché la concentrazione di metoxsalene nel cristallino umano è proporzionale al livello sierico, la concentrazione sarà sostanzialmente più bassa in seguito al trattamento con metoxsalene in vivo (con Metoxsalene G.L. Pharma) rispetto alla concentrazione osservata dopo somministrazione orale. Ciò nonostante, se il cristallino viene esposto a raggi UVA durante il tempo in cui metoxsalene è presente nel cristallino, l’azione fotochimica può portare a legame irreversibile di metoxsalene alle proteine e ai componenti di DNA del cristallino. Per questa ragione, gli occhi del paziente vanno protetti dai raggi UVA con occhiali da sole avvolgenti opachi ai raggi UVA durante il ciclo di trattamento e durante le 24 ore successive (vedere paragrafo 4.8).

Effetti avversi sulla cute

In seguito a somministrazione orale di psoralene (in cui le concentrazioni sieriche possono superare 200 ng/ml) l’esposizione alla luce solare o ai raggi UV (anche attraverso i vetri delle finestre) può causare gravi ustioni e, nel lungo termine, “invecchiamento precoce” della pelle.

L’uso extracorporeo di Metoxsalene G.L. Pharma 20 ?g/ml soluzione è associato ad un’esposizione

sistemica molto inferiore al metoxsalene (più dell’80% dei campioni di sangue prelevati 30 minuti

dopo la reinfusione dello strato leucocitario fotoattivato ha mostrato livelli di metoxsalene < 10 ng/ml e la concentrazione media di metoxsalene nel plasma è stata di circa 25 ng/ml). Tuttavia, la quantità di fototossicità di questi livelli non è stata studiata sistematicamente. Pertanto, in via precauzionale, i pazienti devono evitare l’esposizione alla luce solare durante le 24 ore successive al trattamento di fotoferesi.

Compromissione epatica

Poiché per l’escrezione urinaria è necessaria una biotrasformazione epatica, è possibile che la compromissione epatica possa causare un’emivita prolungata di metoxsalene. Ciò può causare fotosensibilità prolungata. Nei pazienti con malattie epatiche, le precauzioni relative all’esposizione alla luce solare devono pertanto essere prolungate, se necessario.

Non sono disponibili informazioni specifiche sull’uso di fotoferesi con Metoxsalene G.L. Pharma in pazienti con compromissione epatica.

Danno renale

Benché numerosi pazienti con trapianto di rene e scarsa funzionalità renale siano stati trattati con fotoferesi, sono disponibili poche informazioni aggiuntive sull’uso di metoxsalene nei pazienti con danno renale. Nei pochi pazienti con trapianto di rene sottoposti al trattamento di fotoferesi non sono state prese precauzioni straordinarie, quali riduzione della dose o prolungamento della protezione dai raggi UV e le procedure sono state ben tollerate ed efficaci.

Informazioni su alcuni eccipienti

Questo medicinale contiene piccole quantità di etanolo (alcol): ad un presunto volume di trattamento di 240 ml il paziente viene esposto a 4,1 ml di Metoxsalene G.L. Pharma e pertanto a 8,528 mg di alcol (2,08 mg di alcol/ml).

Con la somministrazione extracorporea si prevede un’esposizione sistemica bassa, e finora non sono stati osservati effetti clinici. Tuttavia, il medico prescrittore deve tenere a mente le possibili interazioni con altri medicinali. Si consiglia particolare cautela in caso di malattia epatica, alcolismo, epilessia, lesione cerebrale o malattia cerebrale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè è praticamente ‘senza sodio’.


Metoxalene: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Metoxalene: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Può verificarsi instabilità cardiovascolare transitoria in conseguenza del particolare metodo di somministrazione (uso extra corporeo). Inoltre, i pazienti devono indossare occhiali da sole dopo il trattamento di fotoferesi (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, i pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari immediatamente dopo il trattamento di fotoferesi.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco