Myleran (Busulfano): sicurezza e modo d’azione
Myleran (Busulfano) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Adulti:
Leucemia mieloide cronica. Policitemia vera.
Mielofibrosi. Trombocitemia essenziale.
Popolazione pediatrica:
La leucemia mielocitica cronica è rara nei pazienti di età pediatrica.
Il busulfano può essere usato per trattare la malattia del cromosoma Philadelphia positivo (Ph’ positivo), ma la variante giovanile Ph’ negativo risponde scarsamente.
Myleran: come funziona?
Ma come funziona Myleran? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Myleran
Categoria farmacoterapeutica: sostanze alchilanti – alchilsulfonati. Codice ATC: L01AB01
Meccanismo di azione
Il busulfano (1,4-butanediol dimetansulfonato) è un agente alchilante bifunzionale.
Si ritiene che il legame con il DNA rivesta un ruolo nel meccanismo di azione, sono stati isolati derivati di-guanili, ma non è stato dimostrato in modo definitivo un legame crociato tra i filamenti.
Esso si è dimostrato superiore all’irraggiamento splenico in termini di tempi di sopravvivenza, riduzione del volume splenico e nel mantenimento dei livelli di emoglobina.
Non è ancora completamente nota la base dell’effetto unicamente selettivo di busulfano sulla granulocitopoiesi. Sebbene non curativo, MYLERAN è molto efficace nel ridurre la massa
granulocitica totale, migliorando i sintomi della malattia e lo stato clinico del paziente. Tuttavia non ha più effetto una volta che sia avvenuta la trasformazione blastica.
MYLERAN si è mostrato superiore all’irradiamento splenico considerando i tempi di sopravvivenza ed il mantenimento dei livelli di emoglobina ed è efficace nel controllo delle dimensioni della milza. MYLERAN è inoltre efficace nel produrre una prolungata remissione nei casi di policitemia vera e quando sia presente una marcata trombocitosi.
Myleran: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Myleran, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Myleran
Assorbimento
La biodisponibilità di busulfano somministrato per via orale mostra un’ampia variabilità intraindividuale, compresa nell’adulto tra il 47% e il 103% (media 80%).
L’area sotto la curva (AUC) e le concentrazioni plasmatiche al picco (Cmax) di busulfano si sono dimostrate dose dipendenti in modo lineare. A seguito di una somministrazione di una dose orale singola di 2 mg di busulfano, la AUC e Cmax di busulfano sono state 125 +17 nanogrammi per ora/ml e 28+5 nanogrammi/ml rispettivamente. E’stato riportato un tempo di latenza fino a 2 ore tra la somministrazione di busulfano e la rilevazione nel plasma.
Trattamento ad alte dosi
Il dosaggio del farmaco è stato esaminato usando la gascromatografia liquida con rilevamento della cattura degli elettroni, o con la cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC).
A seguito della somministrazione orale di alte dosi di busulfano (1 mg/kg ogni 6 ore per 4 giorni), la AUC e la Cmax negli adulti sono molto variabili ma sono stati riportati valori di 8.260 nanogrammi per ora/ml (range da 2.484 a 21.090) e 1.047 nanogrammi/ml (range da 295 a 2.558) rispettivamente se rilevati con HPLC e 6.135 nanogrammi per ora/ml (range da 3.978 a 12.304) e 1.980 nanogrammi/ml (range da 894 a 3.800) rispettivamente utilizzando la gas cromatografia.
Distribuzione
Il volume di distribuzione negli adulti riportato per busulfano è di 0,64+0,12 L/kg.
Busulfano somministrato ad alte dosi ha mostrato di passare nel liquido cerebro-spinale (liquor) in concentrazioni confrontabili a quelle ritrovate nel plasma, con un rapporto medio liquor:plasma di 1.3:1. La distribuzione saliva:plasma di busulfano è stata 1.1:1.
Il livello di busulfano legato reversibilmente alle proteine plasmatiche è stato riportato, in modo variabile, da non significativo a circa il 55%. Il legame irreversibile del farmaco alle cellule ematiche ed alle proteine plasmatiche è stato riportato rispettivamente del 47% e del 32%.
Biotrasformazione
Il metabolismo di busulfano implica una reazione con glutatione, che si verifica attraverso il fegato ed è mediata dalla glutatione-S-transferasi.
3-idrossisulfolano, tetraidrotiofene 1-ossido e sulfolano sono stati identificati come metaboliti urinari di busulfano, in pazienti trattati con alte dosi di busulfano.
Eliminazione
Busulfano ha una emivita media di eliminazione tra 2.3 e 2.8 ore. I pazienti adulti hanno dimostrato una clearance di busulfano variabile da 2.4 a 2.6 ml/min/kg. E’ stato osservato che l’emivita di eliminazione di busulfano diminuisce in seguito a dosaggi ripetuti suggerendo che busulfano potenzialmente aumenti il suo proprio metabolismo.
Una scarsa quantità di busulfano (1-2%) è escreta immodificata nelle urine.
Popolazioni particolari di pazienti
Popolazione pediatrica
La biodisponibilità di busulfano per via orale mostra un’ampia variabilità intra-individuale con un range nella popolazione pediatrica dal 22% al 120% (media 68%).
E’ stato riportato che la clearance plasmatica nella popolazione pediatrica è da 2 a 4 volte più elevata rispetto agli adulti in seguito alla somministrazione di 1 mg/kg ogni 6 ore per 4 giorni. I valori di AUC e Cmax che si presentano in seguito a somministrazione nella popolazione pediatrica in base alla posologia per superficie corporea sono simili a quelli osservati negli adulti. L’area sotto la curva è
stata la metà di quella degli adulti nei bambini al di sotto di 15 anni di età e ¼ di quella degli adulti nei bambini al di sotto dei 3 anni di età.
Il volume di distribuzione nella popolazione pediatrica riportato per busulfano è di 1,15+0,52 L/kg. Quando busulfano è somministrato alla dose di 1 mg/kg ogni 6 ore per 4 giorni, il rapporto CSF:plasma è stato 1.02:1. Tuttavia quando somministrato alla dose di 37,5 mg/m2 ogni 6 ore per 4 giorni il rapporto è stato di 1.39:1.
Pazienti obesi
E’ stato riportato che l’obesità aumenti la clearance del busulfano (vedere paragrafo 4.2).
Myleran: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Myleran agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Myleran è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Myleran: dati sulla sicurezza
Cancerogenesi, Mutagenesi
Il busulfano si è mostrato essere mutagenico in vari sistemi sperimentali, compresi batteri (test di Ames su Salmonella), funghi, Drosophila e culture di cellule di linfoma di topo.
Studi citogenetici in vivo su roditori hanno mostrato, dopo trattamento con busulfano, una aumentata incidenza di aberrazioni cromosomiche sia in cellule germinali che in cellule somatiche.
Le evidenze dagli studi preclinici sono insufficienti per determinare se il busulfano sia potenzialmente cancerogeno (vedere paragrafo 4.4).
Tossicologia riproduttiva
Studi nell’animale hanno evidenziato che il busulfano produce anomalie fetali ed effetti indesiderati nella prole, compresi difetti del sistema muscolo-scheletrico, riduzione del peso corporeo e della taglia, insufficiente sviluppo delle gonadi ed effetti sulla fertilità.
Nell’animale da esperimento il busulfano interferisce con la spermatogenesi. Studi limitati in femmine di animali indicano che busulfano ha un marcato ed irreversibile effetto sulla fertilità, per mezzo di una deplezione degli oociti.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Myleran: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Myleran
Myleran: interazioni
Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate nei soggetti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4).
L’effetto di altri citotossici che causano tossicità polmonare può essere additivo (vedere paragrafo 4.8).
La somministrazione di fenitoina a pazienti ai quali viene somministrato MYLERAN ad alte dosi può dar luogo ad una riduzione dell’effetto mieloablativo.
E’ stato osservato in pazienti trattati con alte dosi di busulfano che la somministrazione concomitante di itraconazolo diminuisce la clearance di busulfano del 20% circa con corrispondenti aumenti dei livelli plasmatici di busulfano. In combinazione con metronidazolo (1 200 mg somministrati in dosi da 400 mg tre volte al giorno) i valori di busulfan sono aumentati dell’80 % circa (si veda la sezione 4.4). Fluconazolo non ha effetti sulla clearance di busulfano. E’ stato riportato di conseguenza che alte dosi di busulfano in combinazione con itraconazolo o metronidazolo sono associate con un aumentato rischio di tossicità da busulfano (vedere paragrafo 4.4).
La riduzione dell’incidenza della malattia epatica veno-occlusiva e di altri effetti tossici correlati al regime terapeutico è stata osservata in pazienti trattati con MYLERAN ad alte dosi e ciclofosfamide se la prima dose di ciclofosfamide era stata ritardata per più di 24 ore dalla ultima dose di busulfano.
E’ stato riportato che il paracetamolo abbassa i livelli di glutadione nel sangue e nei tessuti, e pertanto potrebbe ridurre la clearence del busulfano usati in combinazione.
Nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel, è stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di busulfan, può influenzare lo sviluppo di tossicità.
Myleran: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Myleran: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non esistono dati sugli effetti di busulfano sulla capacità di guidare e di operare su macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco