Naglazyme 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Galsulfase): sicurezza e modo d’azione
Naglazyme 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Galsulfase) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Naglazyme è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti con una diagnosi confermata di Mucopolisaccaridosi VI (MPS VI; deficit di N-acetilgalattosammina-4-solfatasi; sindrome di Maroteaux-Lamy) (vedere paragrafo 5.1).
E’ un punto chiave trattare i pazienti giovani, di età <5 anni affetti da una forme grave della malattia, sebbene i bambini di questa fascia di età non siano stati compresi nello studio principale di fase 3.
Sono disponibili dati limitati riguardo a pazienti < 1 anno di età (vedere paragrafo 5.1).
Naglazyme 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Naglazyme 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Naglazyme 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Categoria Farmacoterapeutica: Altri prodotti per l’apparato gastrointestinale e del metabolismo – Enzimi, Codice ATC: A16AB08.
I disturbi di accumulo di mucopolisaccaridi sono provocati da un deficit di enzimi lisosomiali specifici necessari per il catabolismo dei glicosamminoglicani (GAG). La MPS VI è un disturbo eterogeneo che coinvolge molti sistemi, caratterizzato da un deficit di N-acetilgalattosammina-4-solfatasi, una idrolasi lisosomiale che catalizza l’idrolisi della frazione solfata del glicosamminoglicano, dermatan solfato.
Un’attività diminuita o assente della N-acetilgalattosammina-4-solfatasi si traduce nell’accumulo di dermatan solfato in molti tipi di cellule e tessuti.
Il razionale per la terapia sostitutiva enzimatica consiste nel ripristino di un livello di attività enzimatica tale da idrolizzare il substrato accumulato e da prevenire un ulteriore accumulo.
Il galsulfase depurato, una forma ricombinante della N-acetilgalattosammina-4-solfatasi, è una glicoproteina con peso molecolare di circa 56 kD. Galsulfase è costituito da 495 amminoacidi dopo cleavage del N-terminale. La molecola contiene 6 siti di modificazione degli oligosaccaridi 6 N- linked. Dopo infusione endovenosa, galsulfase viene rimosso rapidamente dal circolo ed è raccolto dalle cellule nei lisosomi, probabilmente attraverso recettori del mannosio 6 fosfato.
I tre studi clinici con Naglazyme erano centrati sulla valutazione delle manifestazioni generali della MPS VI come resistenza, mobilità articolare, dolore articolare e rigidità, ostruzione delle prime vie aeree, destrezza manuale e acutezza visiva.
La sicurezza e l’efficacia di Naglazyme sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase 3, condotto su 39 pazienti con MPS VI, di età compresa fra 5 e 29 anni. La maggior parte dei pazienti si presentava con bassa statura, ridotta resistenza, e sintomi muscoloscheletrici. Sono stati arruolati nello studio i pazienti che in un Walk test di 12 minuti erano capaci di camminare per più di 5 metri, ma meno di 250 metri, in 6 minuti o meno di 400 m al timepoint iniziale di 12 minuti.
I pazienti hanno ricevuto in alternativa 1 mg/kg di galsulfase o di placebo ogni settimana per un totale di 24 settimane. L’endpoint principale d’efficacia era il numero di metri percorsi in 12 minuti dopo 24 settimane rispetto al numero di metri percorsi all’inizio. Gli endpoint secondari di efficacia erano il numero di scale salite in tre minuti e l’eliminazione urinaria di glicosamminoglicani dei pazienti trattati con il medicinale rispetto ai pazienti trattati con placebo, dopo 24 settimane. Trentotto pazienti sono stati successivamente arruolati per partecipare ad uno studio open label di prolungamento e nel quale essi hanno ricevuto 1 mg/kg di galsulfase ogni settimana.
Dopo 24 settimane di terapia, i pazienti trattati con Naglazyme hanno esibito un miglioramento di 92 ± 40 metri nella distanza percorsa a piedi in 12 minuti rispetto ai pazienti trattati con placebo (p = 0,025). I pazienti hanno mostrato un miglioramento pari a 5,7 scale per minuto nella prova di
Salita di Scale della durata di 3 minuti rispetto ai pazienti trattati con placebo. I pazienti trattati hanno anche presentato una diminuzione media dell’eliminazione dei glicosamminoglicani pari a 238 ± 17,8 ?g/mg creatinina (? Errore Standard [SE]) dopo 24 settimane di trattamento rispetto ai pazienti trattati con placebo. I valori relativi ai GAG erano vicini ai valori normali per l’età dei pazienti nel gruppo trattato con Naglazyme.
In un ulteriore studio di fase 4, randomizzato, a due dosi, Quattro pazienti con MPS VI di età <1 anno sono stati trattati con 1 o 2 mg/kg/settimana per 53 – 153 settimane.
Sebbene limitate dall’esiguo numero di pazienti arruolati, le conclusioni che possono essere tratte da questo studio sono le seguenti:
Il trattamento con Naglazyme ha dimostrato un miglioramento, o mancanza di peggioramento, del dismorfismo facciale. Non ha impedito la progressione della displasia scheletrica e lo sviluppo di ernie e tantomeno la progressione dell’offuscamento corneale. Il tasso di crescita è rimasto normale in questo periodo di follow-up limitato. Un miglioramento dell’udito è stato notato in almeno uno dei quattro soggetti. I livelli di GAG urinario sono diminuiti di oltre il 70%, coerentemente con i risultati in pazienti più grandi.
Questo medicinale è stato autorizzato in "circostanze eccezionali".
Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L’Agenzia Europea dei Medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Naglazyme 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Naglazyme 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Naglazyme 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
La farmacocinetica di galsulfase è stata valutata in 13 pazienti con MPS VI che hanno ricevuto 1 mg/kg di galsulfase sotto forma di un’infusione di 4 ore. Dopo 24 settimane di trattamento la massima concentrazione plasmatica media (Cmax) (?
Deviazione Standard [DS]) era di 2357 (± 1560) ng/ml e l’area media (? SD) sotto la curva tempo-concentrazione (AUC0-t) era di 5860 (? 4184) h ? ng/ml. Il volume medio di distribuzione (Vz) (?
SD) era di 316 (?
752) ml/kg e la clearance plasmatica media (CL) (? SD) era di 7,9 (? 14,7) ml/min/kg. L’emivita di eliminazione media (t1/2) (? SD) era di
22,8 (? 10,7) minuti dopo 24 settimane.
I parametri farmacocinetici nei pazienti della Fase 1 sono rimasti stabili nel lungo termine (per almeno 194 settimane).
Galsulfase è una proteina ed è prevedibile che questa venga degradata metabolicamente per idrolisi peptidica. Di conseguenza, non si prevede che una funzionalità epatica deficitaria possa influire in misura clinicamente significativa sulla farmacocinetica di galsulfase. L’eliminazione renale di galsulfase è ritenuta una via minore per la clearance (vedere paragrafo 4.2).
Naglazyme 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Naglazyme 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Naglazyme 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Naglazyme 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità per somministrazioni singole e ripetute, o sulla funzione riproduttiva generale o sullo sviluppo embrio-fetale condotti nei ratti o nei conigli. La tossicità peri- e post-natale non è stata studiata. Non è prevedibile un potenziale genotossico e cancerogeno.
La causa della rilevanza clinica della tossicità epatica (iperplasia dei dotti biliari/infiammazione periportale) osservata nello studio con somministrazioni ripetute di dosi clinicamente rilevanti nelle scimmie non è nota.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Naglazyme 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Naglazyme 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Naglazyme 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione.
Naglazyme 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Naglazyme 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco