Navelbine (Vinorelbina Bitartrato): sicurezza e modo d’azione
Navelbine (Vinorelbina Bitartrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Carcinoma polmonare non a piccole cellule. Carcinoma mammario metastatico.
Navelbine: come funziona?
Ma come funziona Navelbine? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Navelbine
Categoria farmacoterapeutica: alcaloidi della vinca ed analoghi. Codice ATC: L01CA04
Meccanismo d’azione
Navelbine è un farmaco antineoplastico della famiglia degli alcaloidi della vinca, ma diversamente da tutti gli altri alcaloidi della vinca, il nucleo catarantinico di vinorelbine è stato strutturalmente modificato. A livello molecolare essa agisce sull’equilibrio dinamico della tubulina nell’apparato microtubulare della cellula. Inibisce la polimerizzazione della tubulina e si lega di preferenza ai microtubuli mitotici e solo ad alte concentrazioni altera i microtubuli assonali. Il suo potere spiralizzante sulla tubulina è inferiore a quello della vincristina.
NAVELBINE blocca la mitosi in fase G2 + M e provoca la morte cellulare in interfase o durante la successiva mitosi.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Navelbine nei pazienti pediatrici non sono state definite. I dati clinici di due studi di Fase II a braccio singolo condotti utilizzando vinorelbine per via endovenosa a dosi da 30 a 33,75 mg/m2 al D1 e al D8, somministrata ogni 3 settimane o una volta alla settimana per 6 settimane ogni 8 settimane, in 33 e 46 pazienti pediatrici, rispettivamente, affetti da tumori solidi ricorrenti, tra cui rabdomiosarcoma, altri sarcomi dei tessuti molli, sarcoma di Ewing, liposarcoma, sarcoma sinoviale, fibrosarcoma, tumore del sistema nervoso centrale, osteosarcoma, neuroblastoma, non hanno mostrato una significativa attività clinica. Il profilo di tossicità è stato simile a quello riportato nei pazienti adulti ( vedere paragrafo 4.2).
Navelbine: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Navelbine, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Navelbine
I parametri farmacocinetici di vinorelbine sono stati valutati nel sangue.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, NAVELBINE è rapidamente assorbita e il Tmax viene raggiunto fra 1,5 e 3 ore con una concentrazione ematica massima (Cmax) di circa 130 ng/ml alla dose di 80 mg/m2.
La biodisponibilità assoluta è di circa il 40% senza alcuna modifica in seguito ad assunzione concomitante di cibo.
La somministrazione orale di vinorelbine alla dose di 60 e 80 mg/m2 produce un’esposizione ematica paragonabile a quella ottenuta con la somministrazione endovenosa rispettivamente di 25 e 30 mg/m2.
L’esposizione ematica alla vinorelbine aumenta proporzionalmente con la dose fino a 100 mg/m2.
La variabilità interindividuale dell’esposizione è simile dopo somministrazione per via orale e endovenosa.
Distribuzione
Il volume di distribuzione allo stato stazionario è ampio, in media 21,2 L.kg-1 (range: 7,5 – 39,7 L.kg-1) e indica un’ampia distribuzione nei tessuti .
Il legame con le proteine plasmatiche è debole (13,5%), mentre vinorelbine ha un alto legame con le cellule del sangue, specialmente con le piastrine (78%).
Si è osservata una significativa captazione di vinorelbine nel polmone, come risulta da biopsie polmonari che mostrano concentrazioni fino a 300 volte superiori a quelle sieriche. Non è stata evidenziata vinorelbine nel sistema nervoso centrale.
Metabolismo
Non è stato evidenziato nessun composto sulfo o glucurono-coniugato.
Eliminazione
L’emivita terminale media di vinorelbine è di circa 40 ore. La clearance ematica è alta, simile al flusso ematico epatico, ed è 0,72 L/h/Kg (range: 0,32-1,26 L/h/kg).
L’eliminazione renale è bassa (< 5% della dose somministrata) e consiste principalmente in prodotto immodificato. L’escrezione biliare è la principale via di eliminazione sia di vinorelbine immodificata, che è il principale composto di recupero, sia dei suoi metaboliti.
Speciali gruppi di pazienti
Insufficienza renale ed epatica
Gli effetti di alterazioni renali sulla farmacocinetica di vinorelbine non sono stati studiati. Tuttavia non è indicata una riduzione della dose in presenza di insufficienza renale, a causa della modesta eliminazione renale di vinorelbine.
La farmacocinetica di vinorelbine somministrata per via orale non è modificata in seguito alla somministrazione di 60 mg/m2 in pazienti con patologia epatica lieve (bilirubina < 1,5xULN, e ALT e/o AST da 1,5 a 2,5 x ULN) e di 50 mg/m2 in pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina da 1,5 a 3 x ULN, qualunque siano i livelli di ALT e AST). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con patologia epatica grave, pertanto il trattamento con NAVELBINE non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafì 4.2, 4.4).
Pazienti anziani
Uno studio con vinorelbine per via orale in pazienti anziani (? 70 anni) con carcinoma polmonare non a piccole cellule ha dimostrato che la farmacocinetica di vinorelbine non è influenzata dall’età. Comunque, poiché i pazienti anziani sono deboli, si deve usare cautela quando si aumenta la dose di NAVELBINE capsule molli (vedere paragrafo 4.2).
Correlazione farmacocinetica /farmacodinamica
E’ stata osservata una correlazione diretta tra esposizione ematica e diminuzione dei valori di leucociti o di polimorfonucleati.
Navelbine: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Navelbine agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Navelbine è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Navelbine: dati sulla sicurezza
Vinorelbine induce danni ai cromosomi, ma non è mutagena al Test di Ames.
Si presume che vinorelbine possa causare effetti mutageni nell’uomo (induzione di aneuploidia e poliploidia).
Nell’animale, in studi di tossicità riproduttiva, vinorelbine è risultata embrio-feto-letale e teratogena.
Alle dosi massime tollerate nel cane non si sono evidenziati effetti emodinamici imputabili a vinorelbine, mentre si sono osservati alcuni disturbi minori e non significativi della ripolarizzazione, come con altri alcaloidi della vinca. In primati trattati con dosi ripetute di vinorelbine per più di 39 settimane, non si sono osservati effetti sul sistema cardiovascolare.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Navelbine: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Navelbine
Navelbine: interazioni
Uso concomitante non raccomandato:
Itraconazolo: aumento della neurotossicità degli alcaloidi della vinca, a causa della diminuzione del loro metabolismo epatico.
Uso concomitante da considerare con attenzione:
Mitomicina C: aumento del rischio di broncospasmo e dispnea, in rari casi è stata osservata una polmonite interstiziale.
Poiché gli alcaloidi della vinca sono noti come substrati per la glicoproteina-P, e dal momento che non esistono studi specifici, si deve usare cautela quando si associa NAVELBINE con forti modulatori di questo trasportatore di membrana.
Interazioni specifiche della vinorelbine:
La combinazione di NAVELBINE con altri farmaci con tossicità nota a livello del midollo osseo può aggravare gli effetti avversi mielodepressivi.
Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica quando NAVELBINE viene somministrata insieme al cisplatino. Comunque, nel corso di terapia con NAVELBINE in combinazione con cisplatino, è stata riscontrata un’incidenza di granulocitopenia più alta di quella osservata con NAVELBINE in monoterapia.
Non è stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa quando si associa NAVELBINE con diversi altri agenti chemioterapici (paclitaxel, docetaxel, capecitabina e ciclofosfamide somministrata per via orale).
Farmaci antiemetici come gli antagonisti 5HT3 (ondansetron, granisetron) non modificano la farmacocinetica di NAVELBINE capsule molli (vedere paragrafo 4.4).
Un aumento dell’incidenza della neutropenia di grado 3/4 è stato suggerito da uno studio clinico di fase I in cui vinorelbine somministrata per via endovenosa era stata associata a lapatinib. In questo studio la dose raccomandata di vinorelbine al giorno 1 e al giorno 8 era di 22,5 mg/m2 in uno schema posologico di 3 settimane in associazione con una somministrazione giornaliera di 1.000 mg di lapatinib. Questo tipo di associazione deve essere somministrato con cautela.
Il cibo non modifica la farmacocinetica della vinorelbine.
Navelbine: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Navelbine: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari, ma sulla base del profilo farmacodinamico vinorelbine non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Comunque è necessario prestare cautela nei pazienti trattati con vinorelbine, tenendo in considerazione alcuni effetti indesiderati del farmaco (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco