Neoprex 20 mg/6 mg compresse (Enalapril Maleato + Idroclorotiazide): sicurezza e modo d’azione
Neoprex 20 mg/6 mg compresse (Enalapril Maleato + Idroclorotiazide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ipertensione essenziale che non può essere adeguatamente trattata con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina in monoterapia.
Neoprex 20 mg/6 mg compresse: come funziona?
Ma come funziona Neoprex 20 mg/6 mg compresse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Neoprex 20 mg/6 mg compresse
Categoria farmacoterapeutica: Enalapril e diuretici, codice ATC: C09-B A-02
NEOPREX (enalapril maleato e idroclorotiazide) è una formulazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (enalapril maleato) e un diuretico (idroclorotiazide) che è efficace nel trattamento dell’ipertensione.
L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è una peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, una sostanza ad azione pressoria. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato a enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE dà luogo a una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, che porta a un aumento della attività reninica plasmatica (dovuto all’interruzione del feedback negativo esercitato sul rilascio di renina) e a una diminuzione della secrezione di aldosterone. L’idroclorotiazide è un agente diuretico e antiipertensivo che aumenta l’attività reninica plasmatica. Il meccanismo dell’effetto antiipertensivo dei tiazidici non è noto. L’idroclorotiazide generalmente non ha effetti sulla pressione arteriosa normale.
NEOPREX possiede attività antiipertensiva e diuretica. Enalapril maleato e idroclorotiazide sono stati impiegati singolarmente e in associazione per il trattamento dell’ipertensione. Sebbene 6 mg di
idroclorotiazide da soli non producano un effetto antiipertensivo clinicamente significativo rispetto al placebo, quando 6 mg di idroclorotiazide vengono associati con enalapril, si ottiene un effetto sinergico sulla pressione arteriosa rilevabile clinicamente. L’effetto sulla riduzione della pressione arteriosa è significativamente maggiore di quello osservato con l’enalapril in monoterapia. Inoltre, l’effetto antiipertensivo di NEOPREX si è mantenuto per almeno 24 ore.
L’ACE è identico alla chininasi II. Di conseguenza, l’enalapril può bloccare anche la degradazione della bradichinina, un potente vasodilatatore peptidico. Tuttavia, il ruolo che questo esercita sugli effetti terapeutici dell’enalapril è ancora da chiarire.
Sebbene si ritenga che il meccanismo attraverso il quale l’enalapril abbassa la pressione arteriosa sia principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’enalapril esercita un’azione antiipertensiva anche in pazienti con ipertensione a bassi livelli di renina.
Effetti farmacodinamici
La somministrazione di enalapril in pazienti con ipertensione determina una riduzione della pressione arteriosa sia in clino- che in ortostatismo, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.
L’ipotensione posturale sintomatica è infrequente. In alcuni pazienti lo sviluppo della riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere diverse settimane di terapia. Una brusca sospensione dell’enalapril maleato non è stata associata a un rapido aumento della pressione arteriosa.
Un’efficace inibizione dell’attività dell’ACE si verifica generalmente 2-4 ore dopo la somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L’inizio della attività antiipertensiva è stato in genere osservato dopo un’ora e la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta 4-6 ore dopo la somministrazione. La durata dell’effetto è correlata alla dose. Tuttavia, è stato mostrato che alle dosi raccomandate gli effetti antiipertensivi ed emodinamici vengono mantenuti per almeno 24 ore.
Negli studi di emodinamica dell’enalapril in pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa era associata a una riduzione delle resistenze arteriose periferiche, con un incremento della gittata cardiaca e una variazione scarsa o nulla della frequenza cardiaca. Dopo la somministrazione di enalapril maleato si è verificato un aumento del flusso ematico renale; la velocità di filtrazione glomerulare è risultata immodificata. Non ci sono state evidenze di ritenzione sodica o idrica. Tuttavia, nei pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, questa velocità è risultata solitamente aumentata.
Il trattamento antiipertensivo con enalapril porta a una significativa regressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra, conservando il rendimento sistolico del ventricolo sinistro.
Gli effetti dell’associazione in dose fissa di enalapril e idroclorotiazide su morbilità e mortalità non sono stati studiati.
Duplice blocco
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Neoprex 20 mg/6 mg compresse: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Neoprex 20 mg/6 mg compresse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Neoprex 20 mg/6 mg compresse
Assorbimento
L’enalapril maleato somministrato per via orale viene rapidamente assorbito, raggiungendo concentrazioni sieriche di picco di enalapril entro un’ora. Basandosi sulla quantità escreta con le urine, la percentuale di assorbimento dell’enalapril dopo somministrazione orale di enalapril maleato, è approssimativamente del 60%. L’assorbimento di enalapril per via orale non è influenzato dalla presenza di alimenti a livello del tratto gastrointestinale.
Dopo l’assorbimento, l’enalapril somministrato per via orale viene rapidamente e in larga misura idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Le concentrazioni sieriche di picco di enalaprilato si osservano 3-4 ore dopo una dose orale di enalapril maleato. I principali componenti presenti nelle urine sono l’enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e l’enalapril immodificato. Eccetto per la conversione a enalaprilato, non ci sono evidenze di un significativo metabolismo dell’enalapril. Il profilo della concentrazione sierica dell’enalaprilato mostra una prolungata fase terminale, apparentemente associata al legame con l’ACE. In soggetti con normale funzionalità renale le concentrazioni sieriche allo stato di equilibrio di enalaprilato sono state raggiunte dopo quattro giorni di trattamento. Il grado di assorbimento e l’idrolisi dell’enalapril sono simili per le diverse dosi comprese nel range terapeutico raccomandato.
Distribuzione
Nell’ambito di un range di concentrazioni rilevanti da un punto di vista terapeutico, l’enalaprilato che si lega alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%.
Biotrasformazione
Eccetto la conversione a enalaprilato, non ci sono evidenze di un significativo metabolismo dell’enalapril. L’idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma è rapidamente eliminato per via renale.
Eliminazione
L’escrezione dell’enalaprilato è principalmente renale. I principali componenti presenti nelle urine sono l’enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e l’enalapril immodificato (circa il 20%).
L’idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma è rapidamente eliminato per via renale. Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata nelle 24 ore.
Danno renale
L’esposizione a enalapril ed enalaprilato è aumentata in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l’AUC di enalaprilato allo stadio stazionario è risultata approssimativamente di due volte maggiore rispetto a pazienti con funzione renale normale dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In caso di danno renale grave (clearance della creatinina ?30 ml/min), l’AUC è risultata aumentata di circa 8 volte. L’emivita effettiva di enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato risulta prolungata a questo stadio dell’insufficienza renale e il tempo necessario a raggiungere lo stadio stazionario è ritardato (vedere paragrafo 4.2). L’enalaprilato può essere rimosso dal circolo generale attraverso emodialisi. La clearance della dialisi è di 62 ml/min.
Allattamento
Dopo una singola dose orale di 20 mg in 5 donne nel periodo post partum il livello medio di picco di enalapril nel latte è stato di 1,7 µg/l (intervallo da 0,54 a 5,9 µg/l) da 4 a 6 ore dopo la dose. Il livello medio di picco di enalaprilato è stato di 1,7 µg/l (intervallo da 1,2 a 2,3 µg/l); i picchi si sono verificati a tempi diversi nel periodo di 24 ore. Usando i dati dei livelli di picco nel latte, l’assunzione massima stimata di un neonato allattato esclusivamente al seno sarebbe circa 0,16% del dosaggio materno adattato al peso. Una donna che aveva assunto per os enalapril 10 mg al giorno per 11 mesi aveva livelli di picco di enalapril nel latte di 2 µg/l 4 ore dopo una dose e livelli di picco di enalaprilato di 0,75 µg/l 9 ore circa dopo la dose. Il quantitativo totale di enalapril e enalaprilato misurato nel latte durante il periodo di 24 ore era rispettivamente di 1,44 µg/l e 0,63 µg/l.
I livelli di enalaprilato nel latte non erano misurabili (<0,2 µg/l) 4 ore dopo una singola dose di enalapril 5 mg in una madre e 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non sono stati determinati.
Neoprex 20 mg/6 mg compresse: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Neoprex 20 mg/6 mg compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Neoprex 20 mg/6 mg compresse è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Neoprex 20 mg/6 mg compresse: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno. Studi di tossicità riproduttiva suggeriscono che l’enalapril non abbia effetti sulla fertilità e sulla performance riproduttiva nei ratti e non è teratogeno. In uno studio in cui il medicinale è stato somministrato a ratti femmina prima dell’accoppiamento fino alla gestazione, si è verificato un aumento nel tasso di decessi nella prole durante l’allattamento. È stato dimostrato che il composto attraversa la placenta ed è secreto nel latte materno. Gli inibitori degli enzimi di conversione dell’angiotensina, come classe, hanno mostrato di essere fetotossici (provocando danni e/o morte del feto) se somministrati durante il secondo o il terzo trimestre.
L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non quella emato-encefalica.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Neoprex 20 mg/6 mg compresse: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Neoprex 20 mg/6 mg compresse
Neoprex 20 mg/6 mg compresse: interazioni
Enalapril maleato-Idroclorotiazide
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE- inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).
Altri agenti antiipertensivi
L’uso concomitante di questi farmaci può aumentare gli effetti ipotensivi di enalapril e idroclorotiazide. L’uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.
Nel corso di somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio e tossicità da litio. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente i livelli del litio e aumentare il rischio di tossicità da litio con gli ACE-inibitori.
L’uso di NEOPREX con il litio non è raccomandato, ma se l’associazione è necessaria, si deve eseguire un attento monitoraggio dei livelli del litio sierico (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci antiinfiammatori non-steroidei inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2 (COX-2) Farmaci antiinfiammatori non-steroidei (FANS) inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2 (COX-2 inibitori) possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. Pertanto, l’effetto antiipertensivo di antagonisti del recettore dell’angiotensina II, ACE-inibitori o diuretici può essere attenuato dai FANS inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.
La somministrazione concomitante di FANS (inclusi i COX-2 inibitori) e antagonisti del recettore dell’angiotensina II o ACE-inibitori ha un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e può dare luogo a deterioramento della funzione renale. Tale effetto è usualmente reversibile. Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione della funzione renale (come gli anziani o i pazienti che sono volume depleti, compresi quelli in terapia diuretica). Pertanto, l’associazione deve essere somministrata con cautela in pazienti con funzione renale compromessa.
Enalapril maleato
Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio
Gli ACE-inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (per es., spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico. Se l’uso concomitante è indicato a causa di dimostrata ipokaliemia, essi devono essere utilizzati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).
Diuretici (tiazidici o diuretici di ansa)
Il precedente trattamento con alte dosi di diuretici può dare luogo a deplezione della volemia e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dall’interruzione dei diuretici, dall’aumento della volemia o dall’assunzione di sali.
Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici
L’uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con gli ACE-inibitori può risultare in un’ ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).
Simpaticomimetici
I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.5).
Antidiabetici
Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e medicinali antidiabetici (insuline, ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo effetto è sembrato verificarsi con maggiore probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con compromissione della funzione renale (vedere paragrafì 4.5 e 4.8).
Alcol
L’alcol aumenta l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.5).
Acido acetilsalicilico, trombolitici e betabloccanti
L’enalapril può essere somministrato con sicurezza in concomitanza ad acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici e betabloccanti.
Auroterapia
Reazioni nitritoidi (i cui sintomi includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state riportate raramente in pazienti in terapia con oro per via iniettabile (aurotiomalato di sodio) e terapia concomitante con ACE-inibitori incluso l’enalapril.
Miorilassanti non depolarizzanti
I tiazidici possono aumentare la sensibilità alla tubocurarina.
Alcol, barbiturici o analgesici oppioidi
Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.5).
Antidiabetici (per via orale e insulina)
Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio del medicinale antidiabetico (vedere paragrafì 4.5 e 4.8).
Resine di colestiramina e colestipolo
La presenza di resine a scambio anionico interferisce con l’assorbimento dell’idroclorotiazide. Singole dosi di resine di colestiramina o colestipolo legano l’idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento dal tratto gastrointestinale fino all’85% e al 43%, rispettivamente.
Medicinali che provocano un allungamento dell’intervallo QT (per es. chinidina, procainamide, amiodarone, sotalolo)
Aumento del rischio di torsioni di punta.
Glicosidi digitalici
L’ipokaliemia può sensibilizzare o aumentare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale (per es., aumento dell’irritabilità ventricolare).
Corticosteroidi, ACTH
Aumento della deplezione elettrolitica, in particolare della ipokaliemia.
Diuretici kaliuretici (per es. furosemide), carbenoxolone, o abuso di lassativi L’idroclorotiazide può aumentare la perdita di potassio e/o di magnesio.
Amine pressorie (per es., noradrenalina)
L’effetto delle amine pressorie può essere diminuito (vedere paragrafo 4.5).
Medicinali citostatici (per es., ciclofosfamide, metotrexato)
I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei medicinali citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressori.
Popolazione pediatrica
Studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.
Neoprex 20 mg/6 mg compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Neoprex 20 mg/6 mg compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Nel caso di guida di veicoli o di uso di macchinari si deve tenere presente che occasionalmente si possono verificare capogiro o stanchezza (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco