Neutrexin (Trimetrexato): sicurezza e modo d’azione
Neutrexin (Trimetrexato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Neutrexin (trimetrexate glucuronato per iniezione) somministrato congiuntamente alla leucovorina (protezione mediante leucovorina) è indicato come terapia alternativa per il trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii di grado moderato a severo nei pazienti affetti da Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), che sono intolleranti o refrattari alla terapia standard o per i quali la terapia standard è controindicata.
Negli studi comparativi, Neutrexin somministrato insieme alla leucovorina come trattamento di prima scelta per la cura della polmonite da Pneumocystis carinii nei pazienti affetti da AIDS è risultato essere meno efficace del trimethoprim/sulfametossazolo. Non si sono ancora intrapresi studi comparativi nei confronti della pentamidina somministrata per via endovenosa.
Attenzione: La leucovorina deve essere somministrata quotidianamente durante il trattamento con Neutrexin e per le 72 ore successive all’ultima dose di Neutrexin, al fine di evitare effetti tossici potenzialmente seri o mortali.
Neutrexin: come funziona?
Ma come funziona Neutrexin? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Neutrexin
Studi in vitro hanno dimostrato che il trimetrexate è un potente inibitore competitivo della diidrofolato reduttasi (DHFR) di origine batterica, protozoica e mammifera, compreso il Pneumocystis carinii. In vitro, il trimetrexate è 1.500 volte più potente del trimetoprim come inibitore della DHFR da Pneumocystis carinii. La DHFR catalizza la conversione del diidrofolato intracellulare in coenzima attivo tetraidrofolato. La inibizione della DHFR riduce questo coenzima, che interferisce con la biosintesi del timidilato e della formiltransferasi folato-dipendente, con conseguente riduzione nella biosintesi delle purine. Il risultato finale è l’alterazione della sintesi del DNA, del RNA e delle proteine, con conseguente morte delle cellule. La leucovorina (acido folinico) viene trasportata facilmente all’interno delle cellule di mammiferi mediante un processo di trasporto attivo mediato dal carrier e può venire assimilata come depositi cellulari di folato in seguito al suo metabolismo. Studi in vitro hanno dimostrato che la leucovorina è una fonte di folati ridotti necessari per lo svolgimento dei normali processi di biosintesi cellulare. Poiché il Pneumocystis carinii è carente del sistema di trasporto mediato dal carrier di folato ridotto, la leucovorina non riesce a penetrare nel microrganismo. Di conseguenza, la somministrazione concorrente di leucovorina e trimetrexate protegge le normali cellule ospiti dall’effetto citotossico del trimetrexate senza ostacolare l’inibizione del Pneumocystis carinii da parte dell’antifolato. Il trasporto attivo della leucovorina all’interno delle cellule dei mammiferi ma non nel microrganismo Pneumocystis carinii permette di usare la leucovorina per proteggere le normali cellule ospiti dall’effetto citotossico del trimetrexate senza ostacolare l’inibizione del Pneumocystis carinii da parte dell’antifolato.
Neutrexin: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Neutrexin, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Neutrexin
Assorbimento
Non si sono condotti studi cinetici dettagliati in pazienti affetti da AIDS ai quali viene somministrato per infusione il regime consigliato. Tuttavia, si sono misurati i picchi massimi e minimi nello "steady state" in pazienti trattati con 30 mg/m² /giomo somministrati in bolo per via endovenosa congiuntamente alla leucovorina in dosi di 80 mg/m² /giomo (suddivisi in 4 dosi uguali). In questi soggetti, il livello massimo di trimetrexate misurato un’ora dopo la somministrazione della dose utilizzando un metodo di inibizione in vitro della DHFR è stato di 11,8 ± 6,0 mM. Allo stesso modo, il livello minimo medio dopo 23 ore è stato di 1,9 ± 1,4 mM.
In sei di questi pazienti fu osservata una emivita terminale nell’ordine delle 11 ore. Sono disponibili dati più ampi relativi ai pazienti affetti da cancro a cui viene somministrata una gamma maggiore di dosaggi. In questi pazienti, la emivita terminale oscillò tra le 10 e le 20 ore. Inoltre, nonostante una marcata variazione interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche, è stata suggerita l’esistenza di una relazione lineare tra la dose e il livello "steady state" nel plasma del trimetrexate/area sotto la curva (AUC).
Distribuzione: il legame del trimetrexate alle proteine del plasma è elevato (> 97%). La concentrazione del trimetrexate nel liquido cerebrospinale rappresenta meno del 2% del livello di plasma.
Eliminazione: il recupero del trimetrexate nell’urina mediante HPLC ha prodotto in media circa il 10-20% della dose in un periodo di 24-48 ore. Parte dei metaboliti del trimetrexate formati, comprendenti parte dei metaboliti attivi nell’inibizione della DHFR, vengono escreti per via renale. L’escrezione fecale del trimetrexate e dei suoi metaboliti attivi sembra essere bassa. Ad oggi, non si conosce ciò che accade al 50% della dose di trimetrexate somministrata. Sebbene il basso recupero del trimetrexate nell’urina suggerisca che la clearance avvenga principalmente per via renale, nei pazienti la cui funzione renale sia compromessa, si può verificare una ritenzione significativa di trimetrexate.
Non è stato condotto alcuno studio formale di valutazione del comportamento cinetico del trimetrexate nei pazienti affetti da disfunzione renale o epatica. Questo tipo di pazienti deve essere sottoposto a stretta osservazione.
Neutrexin: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Neutrexin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Neutrexin è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Neutrexin: dati sulla sicurezza
Interazione con altri farmaci: studi condotti sugli animali suggeriscono, nell’uomo, l’esistenza di possibili serie interazioni con altri farmaci quando la combinazione di trimetrexate-acido folico viene somministrata insieme a farmaci appartenenti alla classe dell’imidazolo (clotrimazolo, ketoconazolo, miconazolo). Vedi "Proprietà farmacologiche" per ulteriori informazioni.
Potenziale cancerogeno e mutageno: si sono osservati risultati negativi per il trimetrexate in sistemi di cellule batteriche e di mammiferi. Altri sistemi, tuttavia, hanno indicato che il trimetrexate induce danni molto seri ai cromosomi, un tipo di lesione genetica che ci si potrebbe attendere dal meccanismo d’azione del trimetrexate.
Sebbene il trimetrexate non abbia mostrato alcun effetto genotossico o carcinogeno nelle scarse prove effettuate in vivo, il composto deve essere considerato come possibilmente mutageno e cancerogeno in vivo.
Alterazione della fertilità: non è stato condotto alcuno studio per valutare il potenziale del trimetrexate nell’alterazione della fertilità. Tuttavia, durante gli studi tradizionali sulla tossicità condotti in topi e ratti, si è osservata una degenerazione dei testicoli e degli spermatociti, come pure l’arresto della spermatogenesi. Di conseguenza, non si può escludere che questa sostanza possa produrre alterazioni nella fertilità maschile. Poiché gli ovuli si formano molto tempo prima dell’ovulazione, è possibile che il livello di fertilità femminile non venga modificato, ma altri stadi immediatamente successivi potranno subire delle modifiche a causa dell’inibizione della DHFR.
Effetti teratogeni: sia nei ratti sia nei conigli si è notata tossicità nelle madri e nei feti. I ratti a cui è stata somministrata una dose di 1,5 e 2,5 mg/kg/giomo per via endovenosa nei giorni di gestazione 6-15, hanno mostrato una perdita sostanziale post-impianto ed una severa inibizione dell’acquisto di peso materno. Il trimetrexate somministrato per via endovenosa ai ratti, in dosi di 0,5 e 1,0 mg/kg/giomo nei giorni di gestazione 6-15, ha ritardato il normale sviluppo fetale ed ha avuto effetto teratogeno. Ai conigli a cui è stato somministrato il trimetrexate per via endovenosa in dosi quotidiane di 2,5 e 5,0 mg/kg/giomo nei giorni di gestazione 6-15, si è rilevata una significativa tossicità sia della madre sia del feto. Nei conigli, il trimetrexate somministrato in dosi quotidiane di 0,1 mg/kg/giomo si è rivelato teratogeno in assenza di significativa tossicità materna. Questi effetti sono stati osservati utilizzando dosi pari a 1/20 – 1/2 della dose terapeutica umana equivalente, basata in mg/m² . Gli effetti teratogeni hanno incluso anomalie dello scheletro, viscerali, oculari e cardiovascolari.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Neutrexin: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Neutrexin
Neutrexin: interazioni
Il trimetrexate ed i suoi metaboliti vengono in parte eliminati per via renale, per cui gli agenti nefrotossici possono interagire con il trimetrexate quando vengono somministrati simultaneamente ad esso. I farmaci che possono influire sul legame proteico possono anche avere degli effetti sulla farmacodinamica del trimetrexate e viceversa (vedi "Dati preclinici di sicurezza").
L’esperienza circa la somministrazione concomitante di corticosteroidi e trimetrexate-acido folinico è stata ottenuta unicamente in studi clinici aperti, dai quali non è emersa alcuna chiara interferenza in termini di efficacia e l’incremento della tossicità è stato irrilevante o di minore entità. Di conseguenza, si considera possibile la prescrizione in simultanea di steroidi, secondo la prassi clinica.
Interazioni con altri farmaci: basandosi su un modello in vitro del fegato di ratto, si è osservato che i farmaci appartenenti alla classe dell’imidazolo nei quali è stato sostituito l’azoto (clotrimazolo, ketoconazolo, miconazolo) sono potenti inibitori non competitivi del metabolismo del trimetrexate. Vari sono gli agenti che si possono somministrare congiuntamente al trimetrexate nei pazienti affetti da AIDS per altre indicazioni che potrebbero esigere questa attività, tra cui eritromicina, rifampicina, ketoconazolo, fluconazolo e altri.
Neutrexin: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Neutrexin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
A meno che il paziente sviluppi una tossicità severa (vedi "Effetti indesiderati"), il Neutrexin da solo non dovrebbe alterarne la capacità di guida di veicoli o utilizzo di macchinari, capacità che dipenderà molto più probabilmente dallo stato generale di benessere del paziente.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco