Nexobrid 2 g polvere e gel per gel (Bromelina): sicurezza e modo d’azione
Nexobrid 2 g polvere e gel per gel (Bromelina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
NexoBrid è indicato per la rimozione dell’escara in adulti con ustioni termiche profonde a spessore parziale e completo.
Nexobrid 2 g polvere e gel per gel: come funziona?
Ma come funziona Nexobrid 2 g polvere e gel per gel? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Nexobrid 2 g polvere e gel per gel
Categoria farmacoterapeutica: preparati per il trattamento di ferite e ulcere, enzimi proteolitici; codice ATC: D03BA03
Il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina è un agente sbrigliante, applicato per via topica per la rimozione dell’escara in ustioni profonde a spessore parziale o completo.
Meccanismo d’azione
La miscela di enzimi contenuti in NexoBrid scioglie l’escara di una ferita da ustione. I componenti specifici responsabili di questo effetto non sono stati identificati. Il costituente principale è la bromelina del gambo d’ananas.
Efficacia clinica
Durante lo sviluppo clinico, sono stati trattati in totale 362 pazienti con il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina.
L’efficacia di NexoBrid negli esseri umani è stata valutata, rispetto alla terapia standard, in uno studio di conferma randomizzato, multicentrico, internazionale, in aperto, di fase III, in pazienti ospedalizzati con ustioni termiche profonde a spessore parziale o completo sul 5-30% della superficie corporea totale (TBSA), ma con ferite da ustioni totali non superiori al 30% della TBSA.
NexoBrid (2 g/100 cm2, che corrispondono a 0,02 g/cm2) è stato usato come descritto nel paragrafo 4.2.
La terapia standard consisteva nell’escissione chirurgica primaria e/o nello sbrigliamento non chirurgico usando medicinali topici per indurre la macerazione e l’autolisi dell’escara in base alla pratica standard di ciascun centro di studio.
L’intervallo di età nel gruppo trattato con NexoBrid era di 4,4-55,7 anni. L’intervallo di età nel gruppo SOC era di 5,1-55,7 anni.
L’efficacia della rimozione dell’escara è stata valutata determinando la percentuale dell’area della ferita su cui era rimasta l’escara, che ha necessitato di una rimozione successiva mediante escissione o dermoabrasione, e la percentuale di ferite che ha necessitato di rimozione chirurgica.
L’effetto del momento della rimozione dell’escara è stato valutato in pazienti in cui il trattamento era riuscito (rimozione di almeno il 90% dell’escara in tutte le ferite combinate di un paziente), determinando il tempo trascorso dalla lesione e dal consenso informato alla rimozione.
Gli endpoint co-primari dell’analisi di efficacia erano:
la percentuale di ferite profonde a spessore parziale che hanno necessitato di escissione o dermoabrasione, e
la percentuale di ferite profonde a spessore parziale sottoposte ad autotrapianto.
È stato possibile valutare questo endpoint solo per le ferite profonde a spessore parziale senza aree a spessore completo in quanto le ustioni a spessore completo necessitano sempre di un trapianto.
I dati di efficacia prodotti in questo studio per tutti i gruppi di età combinati e l’analisi di un sottogruppo relativo ai bambini e agli adolescenti sono riassunti di seguito.
| NexoBrid | SOC | valore P | |
|---|---|---|---|
| Ferite profonde a spessore parziale che hanno necessitato di escissione/dermoabrasione (chirurgica) | |||
| Numero di ferite | 106 | 88 | |
|
% di ferite che hanno necessitato di chirurgia |
15,1% | 62,5% | <0,0001 |
|
% dell’area della ferita escissa o dermoabrasa1 (media ± DS) |
5,5% ± 14,6 | 52,0% ± 44,5 | <0,0001 |
| Ferite profonde a spessore parziale sottoposte ad autoinnesto* | |||
| Numero di ferite | 106 | 88 | |
| % di ferite sottoposte ad autoinnesto | 17,9% | 34,1% | 0,0099 |
|
% dell’area della ferita sottoposta ad autotrapianto (media ± DS) |
8,4% ± 21,3 | 21,5% ± 34,8 | 0,0054 |
| Ferite profonde a spessore parziale e/o completo che hanno necessitato di escissione/dermoabrasione (chirurgica) | |||
| Numero di ferite | 163 | 170 | |
|
% di ferite che hanno necessitato di chirurgia |
24,5% | 70,0% | <0,0001 |
|
% dell’area della ferita escissa o dermoabrasa1 (media ± DS) |
13,1% ± 26,9 | 56,7% ± 43,3 | <0,0001 |
| Tempo per completare la chiusura della ferita (tempo dal MCI**) | |||
| Numero di pazienti2 | 70 | 78 | |
|---|---|---|---|
|
Giorni alla chiusura dell’ultima ferita (media ± DS) |
36,2 ± 18,5 | 28,8 ± 15,6 | 0,0185 |
| Tempo alla rimozione riuscita dell’escara | |||
| Numero di pazienti | 67 | 73 | |
| Giorni (media ± DS) dalla lesione | 2,2 ± 1,4 | 8,7 ± 5,7 | <0,0001 |
|
Giorni (media ± DS) dal consenso |
0,8 ± 0,8 | 6,7 ± 5,8 | <0,0001 |
|
Pazienti per cui non è stata riportata una rimozione riuscita dell’escara |
7 | 8 | |
1 Misurata alla prima seduta se vi sono state più sedute chirurgiche.
2 Tutti i pazienti randomizzati per i quali erano disponibili dati sulla chiusura completa delle ferite.
*La valutazione dell’endpoint può essere effettuata solo per le ferite profonde a spessore parziale senza aree a spessore completo in quanto le ustioni a spessore completo necessitano sempre di un trapianto.
**Modulo di consenso informato
La tabella seguente mostra i risultati in ferite miste. I confronti nelle ferite miste devono essere interpretati con cautela poiché si basano su gruppi non totalmente randomizzati e le ferite miste trattate con NexoBrid erano generalmente più ampie e presentavano un’area a spessore completo più grande.
Ferite miste (con aree a spessore parziale e a spessore completo) che hanno necessitato di escissione/dermoabrasione (chirurgica)
| NexoBrid (Numero di ferite) |
SOC (Numero di ferite) |
|
|---|---|---|
| % di ferite che hanno necessitato di | 41,7% (20/48) | 78,3% (47/60) |
| chirurgia | ||
| % dell’area della ferita escissa o | 25,5% (n=48) | 64,0% (n=60) |
| dermoabrasa |
Ferite miste (con aree a spessore parziale e a spessore completo) sottoposte ad autotrapianto
| NexoBrid (Numero di ferite) |
SOC (Numero di ferite) |
|
|---|---|---|
| Caratteristiche basali di tutte le ferite | 48 ferite | 60 ferite |
| miste | ||
| Dimensione: % media della TBSA | 7,43 | 6,33 |
| Profondità : | ||
| Superficiali (% della TBSA) | 0,67 | 0,92 |
| Profonde a spessore parziale (% della | 3,85 | 3,13 |
| TBSA) | ||
| A spessore completo (% della TBSA) | 2,90 | 2,29 |
| Incidenza di autoinnesti | 70,8% (34/48) | 63,3% (38/60) |
| % dell’area ferita sottoposta ad autoinnesto | 55,5% (n=48) | 45,8% (n=60) |
La tabella seguente mostra il tempo necessario per la chiusura della ferita dall’inizio dello sbrigliamento.*
| Tipo di ferita | NexoBrid | SOC |
|---|---|---|
| Giorni (media ± DS) (Numero di ferite) | Giorni (media ± DS) (Numero di ferite) | |
| Tutte le ferite (ITT1) | 30,5 ± 16,9 | 26,1 ± 16,0 |
| (154) | (164) |
| Ferite non sottoposte ad | 23,9 ± 13,0 | 24,5 ± 14,1 |
|---|---|---|
| autotrapianto (ITT) | (95) | (85) |
| Ferite sottoposte ad autotrapianto | 41,0 ± 17,3 | 27,8 ± 17,7 |
| (ITT) | (59) | (79) |
| Ferite profonde a spessore parziale | 26,6 ± 15,4 | 23,7 ± 13,6 |
| (101) | (87) | |
| Ferite a spessore completo | 31,9 ± 10,1 | 36,3 ± 26,0 |
| (7) | (14) | |
| Ferite miste | 40,2 ± 17,1 | 27,7 ± 15,8 |
| (profonde a spessore parziale e | (44) | (59) |
| completo) | ||
| Ferite miste non sottoposte ad | 29,5 ± 12,1 | 30,3 ± 15,5 |
| autoinnesto | (11) | (22) |
| Ferite miste sottoposte ad | 43,7 ± 17,3 | 26,2 ± 16,0 |
| autoinnesto | (33) | (37) |
*Questi confronti devono essere interpretati con cautela poiché si basano su gruppi non totalmente
randomizzati.
1ITT (popolazione intent to treat): tutti i pazienti randomizzati
La differenza nel tempo necessario per completare la chiusura della ferita è principalmente correlata alla strategia di cura della ferita attuata dal medico: il tentativo di ridurre l’esecuzione di autotrapianti permettendo l’epitelizzazione spontanea delle aree ferite che ancora presentano derma può prolungare il tempo al primo autoinnesto (tempo all’autoinnesto: NexoBrid: 14,7 giorni contro SOC: 5,9 giorni) e quindi prolungare la chiusura completa della ferita.
Popolazione pediatrica
I dati di efficacia per i bambini e gli adolescenti generati in questo studio dall’analisi di sottogruppi sono riassunti nella tabella seguente. I dati disponibili sono limitati e NexoBrid non deve essere utilizzato in pazienti di età inferiore a 18 anni.
| NexoBrid | SOC | valore P | |
|---|---|---|---|
| Ferite profonde a spessore parziale che hanno necessitato di escissione/dermoabrasione (chirurgica) | |||
| Numero di ferite | 23 | 22 | |
|
% di ferite che hanno necessitato di chirurgia |
21,7% | 68,2% | 0,0017 |
|
% dell’area della ferita escissa o dermoabrasa1 (media ± DS) |
7,3% ± 15,7 | 64,9% ± 46,4 | <0,0001 |
| Ferite profonde a spessore parziale sottoposte ad autotrapianto* | |||
| Numero di ferite | 23 | 22 | |
| % di ferite sottoposte ad autoinnesto | 21,7% | 31,8% | 0,4447 |
|
% dell’area della ferita sottoposta ad autoinnesto (media ± DS) |
6,1% ± 14,7 | 24,5% ± 40,6 | 0,0754 |
| Ferite profonde a spessore parziale e/o completo che hanno necessitato di escissione/dermoabrasione (chirurgica) | |||
| Numero di ferite | 29 | 41 | |
|
% di ferite che hanno necessitato di chirurgia |
20,7% | 78% | <0,0001 |
|
% dell’area della ferita escissa o dermoabrasa1 (media ± DS) |
7,9% ± 17,6 | 73,3% ± 41,1 | <0,0001 |
| Tempo per completare la chiusura della ferita (tempo dal MCI**) | |||
| Numero di pazienti2 | 14 | 15 | |
|
Giorni alla chiusura dell’ultima ferita (media ± DS) |
29,9 ± 14,3 | 32,1 ± 18,9 | 0,6075 |
|---|---|---|---|
| Tempo alla rimozione riuscita dell’escara | |||
| Numero di pazienti | 14 | 15 | |
| Giorni (media ± DS) dalla lesione | 1,9 ± 0,8 | 8,1 ± 6,3 | <0,0001 |
|
Giorni (media ± DS) dal consenso |
0,9 ± 0,7 | 6,5 ± 5,9 | <0,0001 |
|
Pazienti per cui non è stata riportata una rimozione riuscita dell’escara |
0 | 1 | |
1 Misurata alla prima seduta se vi sono state più sedute chirurgiche.
2 Tutti i pazienti randomizzati per i quali erano disponibili dati sulla chiusura completa delle ferite.
*La valutazione dell’endpoint può essere effettuata solo per le ferite profonde a spessore parziale senza aree a spessore completo in quanto le ustioni a spessore completo necessitano sempre di un trapianto.
** Modulo di consenso informato
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con NexoBrid in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle ustioni della superficie corporea esterna (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Nexobrid 2 g polvere e gel per gel: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Nexobrid 2 g polvere e gel per gel, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Nexobrid 2 g polvere e gel per gel
Assorbimento
In 16 pazienti ustionati con ustioni termiche a spessore parziale (derma intermedio e profondo) sono stati calcolati il valore dell’assorbimento sistemico dalla ferita da ustione e i valori di Cmax, Tmax, AUC e t½ della bromelina contenuta in NexoBrid. La TBSA media era del 10%. Il 60% delle ferite trattate era a spessore parziale e/o a spessore completo. NexoBrid è stato applicato una volta alla ferita da ustione a una dose di 2 g di NexoBrid polvere/20 g di gel/100 cm
2
di pelle.
Le concentrazioni sieriche di NexoBrid sono state determinate usando un test immunologico in elettrochemiluminescenza (ECL).
L’intervallo di dosi totali applicate era compreso tra 5 e 30 g di concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina di NexoBrid. In 4 pazienti, che avevano ricevuto rispettivamente una dose di 5, 9, 12 e 17 g, sono risultate indicazioni di assorbimento sistemico marcatamente superiore.
La Cmax era 6.020 ± 5.020 ng/ml (media ± DS) per il gruppo di 15 pazienti, con un intervallo da 888 a 15.700 ng/ml. Nei 4 pazienti con indicazioni di assorbimento maggiore, la Cmax normalizzata per dose era compresa tra 788 e 900 ng/ml per grammo di NexoBrid. Negli altri pazienti, la Cmax normalizzata per dose era compresa tra 141 e 523 ng/ml per grammo di NexoBrid.
Nelle persone a cui viene somministrato NexoBrid nelle condizioni di autorizzazione, può essere possibile una Cmax di 40 µg/ml, se si considera che la PK è stata valutata solo nei pazienti con ampie ustioni superficiali, che ricevevano metà della dose massima.
L’ AUC dal tempo zero a 48 ore dopo la somministrazione (AUCult) era di 43.400 ± 46.100 ngh/ml (media ± DS) per il gruppo di 15 pazienti, con un intervallo da 4.560 a 167.000 ngh/ml. Nei pazienti con indicazioni di assorbimento maggiore, l’AUCult normalizzata per la dose (per grammo di NexoBrid) era compresa tra 4.500 e 9.820 ngh/ml per grammo di NexoBrid. Negli altri pazienti, l’AUCult normalizzata per la dose era compresa tra 887 e 3.930 ngh/ml per grammo di NexoBrid.
Questi risultati su Cmax e AUCult indicano che l’assorbimento sistemico può dipendere sia dalla dose di NexoBrid applicata (proporzionale all’area della ferita coperta) che da altri fattori specifici per il paziente.
Il Tmax per 10 dei 15 pazienti è stato di 2 ore e in 5 pazienti il Tmax è stato di 4 ore. Distribuzione
Secondo un rapporto pubblicato, nel plasma il 50 % circa della bromelina si lega alle antiproteinasi plasmatiche umane ?2-macroglobulina e ?1-antichimotripsina.
Eliminazione
L’emivita terminale (determinata usando i dati ottenuti da 16 e 48 ore dopo il trattamento per 12 pazienti) è stata di 11,7 ± 3,5 ore (media ± DS), con un intervallo da 8,5 a 19,9 ore.
Popolazione pediatrica
I parametri farmacocinetici e il valore dell’assorbimento non sono stati studiati nei bambini.
Nexobrid 2 g polvere e gel per gel: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Nexobrid 2 g polvere e gel per gel agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Nexobrid 2 g polvere e gel per gel è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Nexobrid 2 g polvere e gel per gel: dati sulla sicurezza
NexoBrid è stato ben tollerato quando applicato alla pelle intatta di maialino nano, ma ha causato irritazione grave e dolore quando applicato a pelle danneggiata (abrasa).
Una singola infusione endovenosa di una soluzione preparata con NexoBrid polvere, nel maialino nano, è stata ben tollerata a dosi fino a 12 mg/kg (raggiungendo livelli plasmatici 2,5 volte superiori a quelli riscontrati dopo applicazione della dose clinica proposta a una TBSA del 15%), ma dosi superiori sono risultate chiaramente tossiche e hanno causato emorragie in diversi tessuti. Le iniezioni endovenose ripetute di dosi fino a 12 mg/kg ogni tre giorni nel maialino nano sono state ben tollerate per le prime tre iniezioni, ma sono stati osservati segni clinici gravi di tossicità (ad es., emorragie in diversi organi), in seguito alle tre iniezioni rimanenti. Tali effetti erano ancora visibili dopo il periodo di recupero di 2 settimane.
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale su ratti e conigli, NexoBrid somministrato per via endovenosa non ha mostrato alcuna prova di tossicità indiretta o diretta sull’embrione/feto in via di sviluppo. I livelli di esposizione materna, tuttavia, sono stati considerevolmente inferiori a quelli riportati nella maggior parte dei casi negli ambienti clinici (10-500 volte inferiori all’AUC umana, 3-50 volte inferiori alla Cmax
umana). Poiché NexoBrid è stato scarsamente tollerato dagli animali genitori, questi studi non sono considerati pertinenti per la valutazione del rischio sugli esseri umani. NexoBrid non ha mostrato alcuna attività genotossica quando esaminato nell’insieme standard di studi in vitro e in vivo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Nexobrid 2 g polvere e gel per gel: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Nexobrid 2 g polvere e gel per gel
Nexobrid 2 g polvere e gel per gel: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione con NexoBrid.
In seguito a somministrazione orale di bromelina sono stati riportati come possibili effetti una riduzione dell’aggregazione piastrinica e dei livelli plasmatici di fibrinogeno e un moderato aumento del tempo di tromboplastina parziale e di protrombina. I dati in vitro e su animali suggeriscono che la bromelina possa anche promuovere la fibrinolisi. È quindi necessario prestare attenzione ed eseguire
un monitoraggio quando si prescrivono medicinali concomitanti che influiscono sulla coagulazione. Vedere anche paragrafo 4.4.
I medicinali antibatterici applicati per via topica (ad es., argento sulfadiazina o il povidone-iodio) possono ridurre l’efficacia di NexoBrid (vedere paragrafo 4.4).
La bromelina può stimolare l’azione del fluorouracile e della vincristina. I pazienti devono essere monitorati per aumentata tossicità .
La bromelina può stimolare l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori, causando una riduzione della pressione arteriosa superiore al previsto. La pressione arteriosa deve essere monitorata nei pazienti che ricevono gli ACE-inibitori.
La bromelina può aumentare la sonnolenza causata da alcuni medicinali (ad es., benzodiazepine, barbiturici, narcotici e antidepressiviCiò deve essere tenuto in considerazione quando si somministrano tali prodotti.
Nexobrid 2 g polvere e gel per gel: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Nexobrid 2 g polvere e gel per gel: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco