Nipent 10 mg polvere per soluzione iniettabile, polvere per solu (Pentostatina): sicurezza e modo d’azione
Nipent 10 mg polvere per soluzione iniettabile, polvere per solu (Pentostatina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Pentostatina è indicata come agente terapeutico singolo per il trattamento dei pazienti adulti con leucemia a cellule capellute.
Nipent 10 mg polvere per soluzione iniettabile, polvere per solu: come funziona?
Ma come funziona Nipent 10 mg polvere per soluzione iniettabile, polvere per solu? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Nipent 10 mg polvere per soluzione iniettabile, polvere per solu
LO1X X08
Categoria farmacoterapeutica
Pentostatina è un inibitore della adenosindeaminasi (ADA).
Meccanismo d’azione
Pentostatina è un potente inibitore dello stato di transizione dell’enzima adenosindeaminasi. L’enzima ADA è più attivo a livello delle cellule del sistema linfatico, soprattutto delle cellule T sia normali che tumorali rispetto alle cellule B normali e tumorali.
L’inibizione dell’ADA, così come la inibizione diretta della sintesi dell’RNA ed il danno a livello del DNA possono contribuire all’effetto complessivo citotossico della pentostatina.
Il meccanismo dell’effetto antitumorale di pentostatina nella leucemia a cellule capellute, non è noto.
È stato dimostrato che la pentostatina è efficace nei confronti di vari linfomi maligni ma è più attiva contro le neoplasie a lento sviluppo con livelli di ADA più bassi come per esempio nella leucemia a cellule capellute.
Nipent 10 mg polvere per soluzione iniettabile, polvere per solu: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Nipent 10 mg polvere per soluzione iniettabile, polvere per solu, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Nipent 10 mg polvere per soluzione iniettabile, polvere per solu
Nell’uomo la farmacocinetica della pentostatina è lineare con incrementi delle concentrazioni plasmatiche proporzionali al dosaggio.
Dopo un singolo dosaggio di 4 mg/m2 di pentostatina somministrato in 5 minuti, l’emivita di distribuzione è stata di 11 minuti, l’emivita media terminale di 5,7 ore, con un intervallo compreso tra le 2,6 ore e le 10 ore; la clearance media plasmatica di 68 ml/min/m2, ed approssimativamente il 90% della dose è stata escreta nelle urine sottoforma di pentostatina immodificata e/o metaboliti, come misurato dall’attività inibitoria dell’adenosindeaminasi. Il legame della pentostatina alle proteine plasmatiche è basso, circa il 4%.
È stata osservata una correlazione positiva tra la clearance di pentostatina e la clearance della creatinina (CrCl) in pazienti con valori di clearance della creatinina compresa tra 60 ml/min e 130 ml/min.
L’emivita della pentostatina in pazienti con funzione renale compromessa (CrCl<50 ml/min, n=2) è stata di 18 ore, di molto superiore a quella osservata in pazienti con funzionalità renale normale (CrCl>60 ml/min, n=14), circa 6 ore.
I risultati di uno studio pubblicato in 13 pazienti con alterata funzionalità renale proponevano aggiustamenti del dosaggio di Nipent in funzione dei valori della clearance della creatinina (CrCl). La dose veniva regolata al 75% per valori di CrCl di 40-59 ml/min (3 mg/m2) e al 50% per valori di CrCl di 35-39 ml/min (2 mg/m2). Non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare dosaggi iniziali o successivi per i pazienti con valori di clearance della creatinina < 35 ml/min.
Uno studio di distribuzione tissutale e di autoradiografia dell’intero organismo nel ratto ha rivelato concentrazioni radioattive più alte nei reni con bassissime concentrazioni a livello del SNC.
Pentostatina penetra la barriera emato encefalica e pertanto raggiunge concentrazioni misurabili nel liquido cefalorachidiano.
Nipent 10 mg polvere per soluzione iniettabile, polvere per solu: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Nipent 10 mg polvere per soluzione iniettabile, polvere per solu agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Nipent 10 mg polvere per soluzione iniettabile, polvere per solu è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Nipent 10 mg polvere per soluzione iniettabile, polvere per solu: dati sulla sicurezza
Di seguito si riportano le reazioni avverse non riportate negli studi clinici, ma riportati negli animali per livelli di esposizioni simili ai livelli di esposizione clinica e con possibile
rilevanza per l’impiego clinico:
Tossicità acuta
In ratti di entrambi i sessi, in seguito a somministrazione di pentostatina formulata, si sono riscontrati valori di DL10, DL50, DL90, rispettivamente di 129, 300 e 697 mg/Kg (387, 900, e
2091 mg/m2).
Segni di tossicità acuta osservati in roditori e cani sono stati ipoattività, disidratazione ed emaciazione. Il tessuto linfatico è stato il bersaglio principale di pentostatina in ratti e cani; atrofia del timo e danno epatico si sono verificati in topi. Non si sono riscontrati effetti a livello gonadico in roditori o cani.
Tossicità per somministrazioni ripetute
In seguito alla somministrazione endovenosa di pentostatina soluzione bulk per cinque giorni in topi di entrambi i sessi si sono riscontrati valori di DL 10, DL50 e DL90 rispettivamente di 4,9, 6,4, e 8,3 mg/Kg (14,8, 19,1, e 24,8 mg/m2).
A prescindere dalla via o dalla durata del trattamento, il tessuto linfatico è stato il bersaglio principale di pentostatina in tutte le specie esaminate negli studi tossicologici.
Questo è in accordo con l’attività antineoplastica della pentostatina nella leucemia a cellule capellute.
L’effetto sul tessuto linfoide può essere correlato all’inibizione dell’adenosin deaminasi, la principale azione farmacologica della pentostatina.
L’incremento degli enzimi sierici epatici e cambiamenti a livello epatico nei roditori e nei cani indicano che anche il fegato è un organo bersaglio ad alte dosi.
Variazioni a livello dei testicoli in ratti e cani possono essere indicativi di effetti potenziali sulla fertilità maschile.
Nel corso dei periodi osservazionali gli effetti sul tessuto linfoide, sul fegato e sui testicoli non si sono risolti completamente dopo la sospensione del farmaco.
Gli effetti sull’organo bersaglio si sono manifestati solo nei ratti ed è stata osservata una metaplasia dei dotti alveolari e/o un’iperplasia delle cellule caliciformi dei bronchioli, una tiroidite linfoplasmocitica ed un aumento di incidenza di glomerulonefrite spontanea. Gli studi pubblicati, non condotti dallo sponsor, indicano che pentostatina ha proprietà immunosoppressive in topi e ratti trattati con dosi multiple.
Mutagenesi
Pentostatina non ha rivelato potere mutageno su Salmonella typhimurium a concentrazioni fino a 10.000 ?g per piastra o sulle cellule polmonari del criceto cinese V79 esposte alla con – centrazione fino a 3000 ?g/ml, con o senza attivazione metabolica.
Pentostatina non si è rivelata clastogena in vitro sulle cellule polmonari del criceto cinese V79 a concentrazioni fino a 3.000 ?g/ml.
Comunque, pentostatina ha aumentato la frequenza di formazione di micronuclei nei topi trattati con singole dosi endovena di pentostatina a 60, 360, 720 mg/m2.
L’importanza per l’uomo di un test positivo del micronucleo nel topo non è stata accertata.
Carcinogenicità
Non è stato studiato il potenziale carcinogeno della pentostatina. La possibilità che Nipent causi neoplasie non può essere esclusa.
In studi condotti nei topi e ratti è stato dimostrato che la Pentostatina è teratogena. Dopo trattamento sistemico nei ratti, sono state riportate anomalie fetali.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Nipent 10 mg polvere per soluzione iniettabile, polvere per solu: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Nipent 10 mg polvere per soluzione iniettabile, polvere per solu
Nipent 10 mg polvere per soluzione iniettabile, polvere per solu: interazioni
Allopurinolo e pentostatina sono entrambi stati associati a rash cutaneo. In studi clinici su 25 pazienti refrattari, ai quali furono somministrati allopurinolo e pentostatina non si è osservata un’incidenza di rash cutaneo maggiore rispetto a quella osservata in pazienti in trattamento con solo pentostatina.
E’ stato segnalato un paziente trattato con entrambi i farmaci, che ha sviluppato una vasculite da ipersensibilità risultata fatale.
Non è stato chiarito se l’evento e la susseguente morte fossero collegati all’associazione dei due farmaci.
Vidarabina
Studi biochimici hanno dimostrato che pentostatina potenzia gli effetti della vidarabina, un nucleoside purinico con attività antivirale.
L’associazione dei due farmaci può comportare degli eventi avversi più frequenti rispetto a quelli osservati con i singoli farmaci.
Il beneficio terapeutico dell’associazione dei due farmaci non è stato comunque definito.
Si sconsiglia l’associazione di pentostatina e fludarabina fosfato in quanto è stata associata ad un maggior rischio di tossicità polmonare fatale (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze).
Trapianto di midollo osseo con alte dosi di ciclofosfamide
Edema polmonare acuto ed ipotensione ad esito letale sono stati descritti in letteratura in pazienti trattati con pentostatina in associazione con carmustina, etoposide, e alte dosi di ciclofosfamide come parte di un regime ablativo per il trapianto del midollo osseo.
Non è raccomandata la combinazione di pentostatina ed alte dosi di ciclofosfamide.
Nipent 10 mg polvere per soluzione iniettabile, polvere per solu: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Nipent 10 mg polvere per soluzione iniettabile, polvere per solu: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Pentostatina influenza minimamente o in maniera modesta la capacità di guidare e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti di usare attenzione nella guida e nell’uso di macchinari dopo la somministrazione di pentostatina.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco