Novantrone: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Novantrone (Mitoxantrone Cloridrato): sicurezza e modo d’azione

Novantrone (Mitoxantrone Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Il Novantrone è indicato per la chemioterapia delle forme metastatiche di carcinoma della mammella, del linfoma non-Hodgkin, della leucemia non linfocitica acuta dell’adulto, della leucemia mieloide cronica in crisi blastica, del carcinoma epatocellulare.

Il Novantrone in combinazione con basse dosi di cortisonici orali, incluso prednisone e idrocortisone, è indicato nel trattamento palliativo iniziale di pazienti con sintomatologia dolorosa correlata a carcinoma della prostata in stato avanzato non rispondente a terapia ormonale.

Il Novantrone è inoltre indicato nei pazienti ambulatoriali (non ancora costretti alla sedia a rotelle) affetti da sclerosi multipla progressiva cronica secondaria con o senza attacchi intermittenti che siano in una fase attiva della malattia; questa fase viene definita da due attacchi o da un peggioramento EDSS di almeno un punto in 18 mesi.

Novantrone: come funziona?

Ma come funziona Novantrone? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Novantrone

Categoria farmacoterapeutica: Antineoplastici, antibiotici citotossici e sostanze correlate Codice ATC: L01DB07

Il meccanismo d’azione del Novantrone, sebbene non sia ancora del tutto noto, è da rapportare alla sua capacità di interagire col DNA. Il Novantrone esercita una azione citotossica su colture di cellule umane sia in fase proliferativa che in fase non proliferativa; il farmaco può essere quindi attivo su cellule neoplastiche sia a rapida che a lenta crescita.

Il mitoxantrone bicloroidrato è un antracenedione sintetico.

Il mitoxantrone è un efficace inibitore della sintesi del DNA e RNA e causa aberrazioni nucleari e "scattering" cromosomico. Determina un blocco del ciclo cellulare in fase G2 insieme ad un aumento del RNA cellulare e poliploidia.

L’esatto meccanismo d’azione del mitoxantrone in caso di sclerosi multipla non è completamente noto. Il mitoxantrone è un forte immunosoppressore non selettivo. Determina una riduzione della produzione delle citochine specifiche dell’infiammazione da parte delle cellule CD4, una riduzione nella produzione di anticorpi da parte delle cellule B e ad una riduzione della distruzione di mielina da parte dei macrofagi.


Novantrone: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Novantrone, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Novantrone

Studi di farmacocinetica condotti sull’uomo con Novantrone somministrato per via endovenosa, hanno evidenziato una rapida "clearance" plasmatica, una lunga emivita di eliminazione e persistenti concentrazioni tissutali. 5-22 ore dopo l’iniezione di mitoxantrone le concentrazioni tissutali sono più alte delle concentrazioni plasmatiche. L’eliminazione è stata, nei primi cinque giorni, pari al 20-32% della dose somministrata (6-11% con le urine, 13-25% con le feci); i due terzi sono stati escreti nelle prime 24 ore. Gli studi di farmacocinetica condotti sull’animale (ratto, cane e scimmia) trattato con Novantrone marcato, hanno evidenziato una distribuzione rapida, estesa e dose-proporzionale nella maggior parte dei tessuti.

Il Novantrone non attraversa, in quantità apprezzabile, la barriera ematoencefalica. Nel ratto gravido la placenta si comporta da efficace barriera. Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono rapidamente durante le prime due ore e lentamente nei tempi successivi.

Nell’animale la principale via di eliminazione della radioattività dai tessuti è compresa tra 20 e 25 giorni in confronto ad una emivita plasmatica di 12 giorni.

Rapporto siero/liquor

Nell’animale il mitoxantrone attraversa la barriera emato-encefalica solo in minime quantità. Non si conosce il passaggio del farmaco nel latte materno.

Legame proteico 90%

Emivita biologica:

In molti pazienti l’eliminazione dal plasma può essere descritta con un modello a 3 compartimenti con un lunga emivita terminale (T1/2 () di circa 215 ore (circa 9 giorni).

Negli animali così come negli esseri umani l’eliminazione del mitoxantrone avviene molto lentamente attraverso la via renale e epatobiliare. Dopo la somministrazione di una dose singola di 12 mg/m2 circa il 10,1% della dose viene escreta con le urine in 120 ore nell’essere umano; la parte maggiore durante le prime 24 ore. Il 6,5% viene identificato come mitoxantrone immodificato, il 3,6% come metaboliti. La clearance renale è solo 5% della clearance plasmatica totale.

Eliminazione in caso di alterazioni della funzionalità epatica

Per i pazienti affetti da insufficienza epatica (metastasi epatiche o tumori del fegato) sono disponibili solo test limitati. Può essere osservato una tendenza ad un prolungamento dell’emivita di eliminazione.

In caso di lieve-moderata insufficienza epatica non sembra necessario un adattamento del dosaggio. La modificazione del dosaggio o il prolungamento dell’intervallo tra le somministrazioni deve essere adattato alla risposta clinica e alla compatibilità ematologica.


Novantrone: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Novantrone agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Novantrone è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Novantrone: dati sulla sicurezza

DL50 (mg/Kg)

– Topo e.v. M. 11,3 – F. 9,7

– Ratto e.v. M. 4,8 – F. 5,2

Cane e.v. 1,0

Scimmia e.v. 6,0

La singola dose letale ev più bassa nel cane è stata 0,5 mg di mitoxantrone per kg di peso corporeo. La singola dose letale ev più bassa nella scimmia è stata di 1 mg di mitoxantrone per kg di peso corporeo.

Sono stati valutati, nel ratto, gli effetti di dosi giornaliere e.v. di Novantrone.

Sono stati valutati, nel cane e nella scimmia, gli effetti della somministrazione ripetuta, in giorni consecutivi o con intermittenza, di dosi giornaliere singole e.v. di mitoxantrone. Lo schema di somministrazione con intermittenza si è dimostrato il più valido, costituendo il miglior approccio onde minimizzare gli effetti indesiderati e permettere la regressione di questi specialmente di quelli associati alla inibizione midollare, considerata il principale effetto tossico del mitoxantrone.

Nel cane, dal punto di vista degli effetti tossici, la somministrazione giornaliera e.v. per 3 giorni con periodo di riposo di 9 giorni tra i cicli, si è rivelata migliore della somministrazione giornaliera per 14 giorni consecutivi (dosi cumulative più o meno equivalenti). In tutte le specie hanno costituito segni evidenti di tossicità la gastroenteropatia e l’inibizione della ematopoiesi (nel ratto anche il rene sembrava essere un potenziale organo bersaglio). In nessuna delle tre specie esaminate è stata rilevata cardiotossicità o cardiomiopatia tipiche delle antracicline.

Tutte le specie animali studiate hanno tollerato dosi più basse rispetto agli umani.

Tossicità cronica e subcronica

Studi di tossicità cronica e subcronica sono stati condotti su ratti, cani e scimmie:

Studi tossicità subcronica:

schemi di dosaggio intermittenti minimizzano gli effetti tossici e permettono il loro rapido recupero. Questo riguarda in particolar modo la mielosoppressione, che è l’effetto collaterale principale. Nei ratti è stato possibile rilevare modificazioni renali. Non sono state rilevate cardiotossicità o cardiomiopatie, che sono caratteristiche delle antracicline.

Studi di tossicità cronica:

il dato più rilevante è stato una soppressione reversibile dell’emopoiesi; in generale gli elementi della serie mieloide sono stati colpiti maggiormente rispetto agli elementi della serie eritroide.

Inoltre, è stato osservato, che con somministrazioni ripetute ogni 21 giorni, per 10, 12 o 18 cicli di trattamento, nelle tre specie animali non si è sviluppata la cardiomiopatia tipica delle antracicline. Sono stati osservati i seguenti sintomi:

nei ratti: flusso di lacrime colorate, ridotto consumo di cibo, riduzione nell’aumento di peso corporeo.

Nei cani: ipersalivazione, vomito, feci non formate, diarrea, atrofia testicolare.

Gravidanza e Teratogenicità:

Il trattamento di ratti in stato di gravidanza, durante il periodo di organogenesi della gestazione, ad una dose maggiore o uguale a 0.05 mg/Kg/giorno (0.03 volte la dose umana raccomandata su una base di mg/m2 ) era associato ad un ritardo nella crescita fetale. Quando conigli in stato di gravidanza erano trattati durante l’organogenesi ad una dose maggiore o uguale a 0.01 mg/kg/giorno (0.01 volte la dose umana raccomandata su una base di mg/m2), si osservava un aumento nell’incidenza di parto prematuro. Nessun effetto teratogenetico era osservato in questi studi, ma la dose massima testata era ben al di sotto della dose umana raccomandata (0.1 e 0.05 volte rispettivamente nei ratti e nei conigli, su una base di mg/m2).

L’intensità della dose in questi studi è stata selezionata per garantire solo la sopravvivenza delle femmine.

Fertilità:

maschi e femmine di ratti della generazione F0 sono stati trattati con 0.03 mg di mitoxantrone/kg di peso corporeo ev prima, durante e dopo l’accoppiamento. La riproduttività delle generazioni F0 e F1 non è stata modificata.

Sopravvivenza, sviluppo e comportamento delle generazioni F1 e F2 non sono state modificate dalla somministrazione di mitoxantrone alla generazione F0.

Mutagenicità e carcinogenicità:

Diversi sistemi di test in vitro e in vivo hanno mostrato un potenziale mutageno.

Novantrone è risultato mutagenico in sistemi di test nei batteri (test di Ames in S. Typhimurium e E. Coli) e nei mammiferi (L5178Y TK+/- linfoma di topo), ed è risultato clastogenico in vitro (danni al DNA in epatociti di ratti primari; scambi tra cromatidi fratelli in cellule di ovaio di criceto Cinese) ed in vivo (saggio del midollo osseo sul ratto). Nel ratto, il Novantrone ha dimostrato un’attività mutagena sia in vitro che in vivo. Nella stessa specie si è osservata una probabile correlazione tra la somministrazione del farmaco e lo sviluppo di neoplasie maligne.

Durante test a lungo termine in ratti e topi non è stato osservato alcun effetto cancerogeno, tuttavia, per via del meccanismo d’azione c’è il sospetto di un potenziale carcinogenico.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Novantrone: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Novantrone

Novantrone: interazioni

Il Novantrone può essere associato, in maniera opportuna, con altri antineoplastici; è sconsigliato però miscelare il Novantrone con altri principi attivi nella stessa fleboclisi.

L’impiego degli inibitori della topoisomerasi II, ivi incluso il Novantrone, in combinazione con altri agenti antitumorali e/o radioterapia è stato associato con lo sviluppo di Leucemia Mieloide Acuta o della Sindrome Mielodisplastica.

In caso di neoplasia l’effetto del mitoxantrone può essere aumentato da altri agenti citostatici fino a raggiungere il range di tossicità acuta. In caso di neoplasia il paziente va inviato ad un oncologo avvisando dell’uso del mitoxantrone per il trattamento della sclerosi multipla.

L’esperienza a riguardo delle interazioni tra mitoxantrone per il trattamento della sclerosi multipla e altre preparazioni non oncologiche è limitata.

Durante uno studio controllato con placebo di fase III non si è verificata alcuna gravidanza in 25 donne trattate con mitoxantrone che avevano utilizzato contraccettivi orali (la "pillola"). A riguardo delle conoscenze attuali non ci si attende un effetto negativo della "pillola".

L’uso contemporaneo di Solcoseryl (indicazioni: terapia intensiva della circolazione cerebrale e disturbi metabolici, malattia vascolare ostruttiva delle arterie periferiche, disturbi della circolazione venosa) e mitoxantrone in vitro non ha mostrato un’intensificazione della tossicità del mitoxantrone.

È stato dimostrato, in vitro, che il mitoxantrone non ha effetti antimicrobici propri. Non è stato provato alcun effetto sinergico, in vitro, con gli antibiotici ampicillina, trimetoprimsulfadiazin, cefadroxil e doxiciclina. Per l’imipenem in 1 su 5 linee di Escherichia Coli e Staphylococcus Aureus è stato osservato un effetto sinergico (aumento dell’efficacia dell’antibiotico).

In test condotti su animali non è stato osservato alcun aumento della tossicità del mitoxantrone durante la somministrazione di metoclopramide (antiemetico) e nitrendipina (calcioantagonista) in combinazione con il mitoxantrone per il trattamento della leucemia.

Non c’è ancora esperienza per valutare le interazioni tra Amifostina (un agente citoprotettivo) e mitoxantrone.


Novantrone: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Novantrone: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Il Novantrone non interferisce, normalmente, sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, a causa della possibile insorgenza di sonnolenza e/o confusione, è opportuno che usi cautela chi si accinge alla guida o all’uso di macchinari complessi.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco