Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio (Belatacept): sicurezza e modo d’azione
Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio (Belatacept) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
NULOJIX, in combinazione con corticosteroidi e acido micofenolico (MPA), è indicato per la profilassi del rigetto del trapianto negli adulti riceventi trapianto renale (vedere paragrafo 5.1 per ì datì sulla funzìone renale). Si raccomanda di aggiungere a questo regime a base di belatacept un antagonista del recettore dell’interleuchina (IL)-2 per la terapia d’induzione.
Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio: come funziona?
Ma come funziona Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio
Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA28.
Belatacept, un bloccante selettivo della costimolazione, è una proteina di fusione solubile costituita dal dominio extracellulare dell’antigene 4 associato al linfocita T citotossico umano (CTLA-4) fuso alla porzione (dominii hinge-CH2-CH3) Fc modificata dell’anticorpo umano immunoglobulina G1.
Belatacept è prodotto attraverso la tecnologia del DNA ricombinante attraverso un sistema di espressione in cellule di mammifero. La sostituzione di due aminoacidi (da L104 a E; da A29 a Y) è stata effettuata nella regione di legame del CTLA-4.
Meccanismo d’azione
Belatacept si lega a CD80 e CD86 posti sulle cellule presentanti l’antigene. Come risultato, belatacept blocca la costimolazione delle cellule T mediata dal CD28 inibendo la loro attivazione. Le
cellule T attivate sono il mediatore predominante della risposta immunologica al rene trapiantato. Belatacept, una forma modificata della CTLA4-Ig, si lega con più avidità a CD80 e CD86 rispetto alla molecola parente CTLA4-Ig dalla quale deriva. Tale incrementata avidità consente di raggiungere il livello di immunosoppressione necessario per prevenire il fallimento e la disfunzione del trapianto immuno-mediati.
Effetti farmacodinamici
In uno studio clinico, è stata osservata nel sangue periferico, a seguito della somministrazione iniziale di belatacept, una saturazione del recettore CD86 sulla superficie delle cellule presentanti l’antigene approssimativamente del 90%. Durante il primo mese post-trapianto, è stata mantenuta una saturazione del CD86 dell’85%. Fino a 3 mesi post-trapianto con il regime di dosaggio raccomandato, il livello di saturazione del CD86 si è mantenuto approssimativamente al 70% e al mese 12, approssimativamente al 65%.
Efficacia e sicurezza clinica
Studio 1 e 2: Studi di Fase 3 in riceventi di trapianto renale
La sicurezza e l’efficacia di belatacept come parte di un regime immunosoppressivo a seguito di trapianto renale sono state valutate in due studi a 3 anni randomizzati, parzialmente in cieco, multicentrici, con l’obiettivo primario specificato all’Anno 1. Questi studi confrontavano due regimi di dose di belatacept (MI e LI) con la ciclosporina in riceventi da donatore di organi con criteri di donazione standard (Studio 1) o estesi (Studio 2). Tutti i pazienti ricevevano basiliximab, MMF, e corticosteroidi. Il regime più intensivo (MI), che includeva dosaggi più alti e più frequenti durante i primi 6 mesi post-trapianto, è risultato in esposizioni a belatacept 2 volte più elevate rispetto al regime meno intensivo (LI) durante i Mesi da 2 a 7 post-trapianto. L’efficacia tra MI e LI è stata simile mentre il profilo di sicurezza complessivo è risultato essere migliore per il regime LI, pertanto la dose raccomandata di belatacept è il regime di dosaggio LI.
Studio 1: Riceventi di Reni da Donatore Vivo e da Donatore Deceduto con Criteri di Donazione Standard
I criteri di donazione di organo standard erano definiti come organi da donatore vivo, o da donatore deceduto con tempo di ischemia fredda anticipata < 24 ore e che non rientravano nella definizione di criteri di donazione di organo estesi. Lo Studio 1 escludeva (1) i riceventi di primo trapianto con PRA attuale ?50%; (2) i soggetti ritrapiantati con PRA attuale ?30%; (3) i soggetti con precedente trapianto perso a causa di un rigetto acuto ed in caso di reazione di compatibilità crociata (cross-match) positiva in linfocitotossicità.
In questo studio, 666 pazienti sono stati arruolati, randomizzati, e trapiantati; 219 con belatacept MI, 226 con belatacept LI, e 221 con ciclosporina. L’età mediana era di 45 anni; il 58% degli organi donati proveniva da soggetti vivi; il 3% era stato ri-trapiantato; il 69% della popolazione dello studio era costituito da maschi; il 61% dei pazienti era costituito da soggetti di razza bianca, l’8% da soggetti di razza nera/afroamericana, il 31% da soggetti classificati come appartenenti ad altre razze; il16% aveva un PRA ? 10%; e il 41% aveva da 4 a 6 incompatibilità HLA.
La dose di corticosteroidi utilizzata in tutti i gruppi di trattamento è stata progressivamente ridotta nel corso dei primi 6 mesi successivi al trapianto. Le dosi mediane di corticosteroidi somministrate con il regime raccomandato di belatacept fino al mese 1, 3 e 6 erano 20 mg, 12 mg e 10 mg, rispettivamente.
Studio 2: Riceventi di Reni da Donatore con Criteri di Donazione Estesi
I criteri di donazione estesi erano definiti come donatore deceduto con almeno una delle condizioni seguenti: (1) età donatore ? 60 anni; (2) età donatore ? 50 anni e altre comorbidità del donatore (? 2 delle seguenti: ictus, ipertensione, creatinina sierica > 1,5 mg/dl); (3) donazione dopo morte cardiaca o
(4) tempo di ischemia fredda anticipata ? 24 ore. Lo Studio 2 escludeva i riceventi con
PRA attuale ?30%, pazienti ritrapiantati, e in caso di reazione di compatibilità crociata positiva in linfocitotossicità.
In questo studio, sono stati arruolati, randomizzati e trapiantati 543 pazienti; 184 con belatacept MI, 175 con belatacept LI, e 184 con ciclosporina. L’età mediana era di 58 anni; il 67% della popolazione dello studio era costuito da maschi; il 75% dei pazienti era costituito da soggetti di razza bianca, il 13% da soggetti di razza nera/afroamericana, il 12% da soggetti classificati come appartenenti ad altre razze; il 3% aveva un PRA ? 10%; e il 53% aveva da 4 a 6 incompatibilità HLA.
La dose di corticosteroidi utilizzata in tutti i gruppi di trattamento è stata progressivamente ridotta nel corso dei primi 6 mesi successivi al trapianto. Le dosi mediane di corticosteroidi somministrate con il regime raccomandato di belatacept fino al mese 1, 3 e 6 erano 21 mg, 13 mg e 10 mg, rispettivamente.
La Tabella 5 riassume i risultati per belatacept LI rispetto a ciclosporina per gli obiettivi co-primari di efficacia di morte e perdita del trapianto, endpoint composito di compromissione renale, e rigetto acuto (definito come rigetto acuto clinicamente sospettato e confermato da biopsia). La sopravvivenza del paziente e del trapianto sono state simili tra belatacept e ciclosporina. Pochi pazienti hanno raggiunto l’endpoint primario composito di compromissione renale e il GFR medio era più elevato con belatacept rispetto a ciclosporina.
Il rigetto acuto (AR) si è verificato più frequentemente con belatacept rispetto a ciclosporina nello Studio 1 e con una frequenza simile con belatacept rispetto a ciclosporina nello Studio 2.
Approssimativamente l’80% degli episodi di AR si sono verificati entro il Mese 3 e sono stati poco frequenti dopo il Mese 6. Nello studio 1, 11/39 rigetti acuti con belatacept e 3/21 con ciclosporina avevano un grado Banff 97? IIb entro l’Anno 3. Nello Studio 2, 9/33 rigetti acuti con belatacept e 5/29 con ciclosporina avevano un grado Banff 97? IIb entro l’Anno 3. AR è stato trattato più spesso con terapia di deplezione dei linfociti (un fattore di rischio per i PTLD; vedere paragrafo 4.4) nel gruppo belatacept piuttosto che nel gruppo ciclosporina. In entrambi gli studi, in pazienti con AR
entro l’Anno 2, anticorpi donatore-specifici, uno dei criteri per la diagnosi di rigetto anticorpo-mediato, erano presenti nel 6% (2/32, Studio 2)-8% (3/39, Studio 1) e nel 20% (4/20, Studio 1)-26% (7/27, Studio 2) nei gruppi belatacept e ciclosporina entro l’Anno 3, rispettivamente. Entro l’Anno 3 AR ricorrenti erano simili tra i gruppi (< 3%) e AR subclinici identificati tramite biopsie protocollate
all’Anno 1 erano pari a 5% in entrambi i gruppi. Nello Studio 1, 5/39 pazienti belatacept rispetto a 1/21 pazienti ciclosporina con AR hanno perso il trapianto, e 5/39 pazienti belatacept e nessun paziente ciclosporina AR è deceduto entro l’Anno 3. Nello studio 2,5/33 pazienti belatacept rispetto a 6/29 pazienti ciclosporina con AR hanno perso il trapianto e 5/33 pazienti belatacept rispetto a 5/29 pazienti ciclosporina AR sono deceduti entro l’Anno 3. In entrambi gli studi, il GFR medio dopo AR nei pazienti trattati con belatacept e nei pazienti trattati con ciclosporina è stato simile.
Tabella 5: Risultati chiave di efficacia all’anno 1 e 3
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Studio 1: donatori viventi e donatori deceduti con criteri standard |
Studio 2: donatori con criteri estesi | |||
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| Parametri | Belatacept LI | Ciclosporina | Belatacept LI | Ciclosporina |
| N = 226 | N = 221 | N = 175 | N = 184 | |
| Sopravvivenza del Paziente e del | ||||
| Trapianto (%) | 96,5 | 93,2 | 88,6 | 85,3 |
| Anno 1 | [94,1-98,9] | [89,9-96,5] | [83,9-93,3] | [80,2-90,4] |
| [95% IC] | ||||
| Anno 3 | 92,0 | 88,7 | 82,3 | 79,9 |
| [95% IC] | [88,5-95,6] | [84,5-92,9] | [76,6-87,9] | [74,1-85,7] |
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Decesso (%) Anno 1 Anno 3 |
1,8 | 3,2 | 2,9 | 4,3 |
| 4,4 | 6,8 | 8,6 | 9,2 | |
| Perdita del Trapianto (%) | ||||
| Anno 1 | 2,2 | 3,6 | 9,1 | 10,9 |
| Anno 3 | 4,0 | 4,5 | 12,0 | 12,5 |
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% di Pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo primario composito di insufficienza renale all’Anno 1a P-valore |
54,2 < 0,0001 |
77,9 – |
76,6 < 0,07 |
84,8 – |
| AR (%) | ||||
| Anno 1 (%) | 17,3 | 7,2 | 17,7 | 14,1 |
| [95% IC] | [12,3-22,2] | [3,8-10,7] | [12,1-23,4] | [9,1-19,2] |
| Anno3 (%) | 17,3 | 9,5 | 18,9 | 15,8 |
| [95% IC] | [12,3-22,2] | [5,6-13,4] | [13,1-24,7] | [10,5-21,0] |
| GFRb ml/min/1,73 m2 Medio | ||||
| Misurato | ||||
| Anno 1 | 63,4 | 50,4 | 49,6 | 45,2 |
| Anno 2 | 67,9 | 50,5 | 49,7 | 45,0 |
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GFRc ml/min/1,73 m 2 Medio |
||||
| Calcolato | ||||
| Mese 1 | 61,5 | 48,1 | 39,6 | 31,8 |
| Anno 1 | 65,4 | 50,1 | 44,5 | 36,5 |
| Anno 2 | 65,4 | 47,9 | 42,8 | 34,9 |
| Anno 3 | 65,8 | 44,4 | 42,2 | 31,5 |
a
Proporzione di Pazienti con GFR Misurato < 60 ml/min/1,73 m2 o con Diminuzione nel GFR Misurato? 10 ml/min/1,73 m2 dal Mese 3 al Mese 12.
b Il GFR Misurato è stato valutato tramite iotalamato solamente all’Anno 1 e 2
c Il GFR Calcolato è stato valutato tramite la formula MDRD al Mese 1, Anni 1, 2, e 3
Stadio di Progressione della Malattia Renale Cronica (CKD)
Nello Studio 1 entro l’Anno 3, il GFR medio calcolato è stato di 21 ml/min/1,73 m2 più alto con belatacept, il 10% e 20% dei pazienti hanno raggiunto uno stadio CKD 4/5 (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) con belatacept rispetto a ciclosporina, rispettivamente. Nello Studio 2 entro l’Anno 3, il GFR
medio calcolato era di 11 ml/min/1,73 m2 più alto con belatacept, ed il 27% e 44% dei pazienti hanno raggiunto uno stadio CKD 4/5 (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) con belatacept rispetto a ciclosporina, rispettivamente.
Nefropatia Cronica del Trapianto/Fibrosi Interstiziale e Atrofia Tubulare (IFTA)
La prevalenza di CAN/IFTA all’Anno 1 negli Studi 1 e 2, era numericamente più bassa con belatacept che con ciclosporina (circa 9,4% e 5%, rispettivamente).
Nuova Insorgenza di Diabete Mellito e Pressione Sanguigna
Negli Studi 1 e 2, in analisi aggregate pre-specificate all’Anno 1, l’incidenza di nuova insorgenza di diabete mellito (NODM), definito dall’uso di agenti antidiabetici per ? 30 giorni o da ? 2 valori di glucosio plasmatico a digiuno > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) post-trapianto, è stata del 5% con belatacept e del 10% con ciclosporina. All’Anno 3, l’incidenza di NODM è stata dell’8% con belatacept e del 10% con ciclosporina.
Per gli Studi 1 e 2 agli Anni 1 e 3, belatacept è stato associato a valori medi più bassi della pressione ematica sistolica da 6 a 9 mmHg, valori medi più bassi della pressione ematica diastolica da approssimativamente 2 a 4 mmHg, ed ad un utilizzo minore di medicinali antipertensivi rispetto a ciclosporina.
Estensione a lungo termine nello Studio 1 e Studio 2
Un totale di 321 pazienti del gruppo belatacept (MI: 155 e LI: 166) e 136 pazienti del gruppo ciclosporina hanno completato 3 anni di trattamento nello Studio 1 e sono entrati nel periodo di estensione a lungo termine di 4 anni in aperto (fino a 7 anni in totale). Durante il periodo di estensione a lungo termine più pazienti nel gruppo ciclosporina (32,4%) hanno interrotto il trattamento rispetto a ciascun gruppo belatacept (17,4% e 18,1% nei gruppi MI e LI, rispettivamente). Un totale di 217 pazienti dei gruppi belatacept (MI: 104 e LI: 113) e 87 del gruppo ciclosporina hanno completato
3 anni di trattamento nello Studio 2 e sono entrati nel periodo di estensione a lungo termine di 4 anni in aperto (fino a 7 anni in totale). Durante il periodo di estensione a lungo termine, più pazienti nel gruppo ciclosporina (34,5%) hanno interrotto il trattamento rispetto a ciascun gruppo belatacept (28,8% e 25,7% per i gruppi MI e LI, rispettivamente).
Rispetto al gruppo ciclosporina e come valutato secondo stime di hazard ratio (HR) (per morte o perdita del trapianto) da una analisi di regressione ad hoc, secondo il modello Cox, la sopravvivenza dei pazienti e del trapianto è stata complessivamente più elevata per i pazienti trattati con belatacept nello Studio 1, HR 0.588 (il 95% CI: 0,356-0,972) per il gruppo MI e HR 0.585 (95% CI: 0,356- 0,961) per il gruppo LI, e comparabili tra i gruppi di trattamento nello Studio 2, HR 0,932 (95% CI: 0,635-1,367) per il gruppo MI e HR 0,944 (95% CI: 0,644-1,383) per il gruppo LI. La percentuale complessiva di pazienti con morte o perdita del trapianto è stata più bassa nei pazienti trattati con belatacept (MI: 11,4%, LI: 11,9%) rispetto ai pazienti trattati con ciclosporina (17,6%) nello Studio 1. La percentuale complessiva dei pazienti con morte o perdita del trapianto è stata comparabile tra i gruppi di trattamento (29,3%, 30,9% e 28,3% per MI, LI e ciclosporina, rispettivamente) nello Studio
2. Nello Studio 1, nei gruppi MI, LI, e ciclosporina, la morte è avvenuta nel 7,8%, 7,5% e 11,3% dei pazienti, rispettivamente, e la perdita del trapianto si è verificata nel 4,6%, 4,9% e 7,7% dei pazienti. Nello Studio 2, nei gruppi MI, LI, e ciclosporina, la morte si è verificata nel 20,1%, 21,1% e 15,8% dei pazienti, rispettivamente, e la perdita del trapianto si è verificata nel 11,4%, 13,1% e 15,8% dei pazienti. La più alta percentuale di decessi nel gruppo LI nello Studio 2 si è avuta principalmente per neoplasie (MI: 3,8%, LI: 7,1%, ciclosporina: 2,3%).
Il più elevato GFR calcolato, osservato nei pazienti trattati con belatacept rispetto ai pazienti trattati con ciclosporina durante i primi 3 anni è stato mantenuto per tutto il periodo di estensione a lungo termine. Nello Studio 1, i valori medi di GFR calcolati a 7 anni erano di 74,0, 77,9 e 50,7 ml/min/1,73 m2 nei gruppi belatacept MI, belatacept LI e ciclosporina, rispettivamente. Nello Studio 2, i valori medi di GFR calcolati a 7 anni erano 57,6, 59,1 e 44,6 ml/min/1,73 m2, negli stessi gruppi, rispettivamente. Il tempo alla morte, perdita del trapianto, o GFR <30 ml/min/1,73 m2 è stato analizzato nel corso del periodo di 7 anni: nello Studio 1, circa il 60% di riduzione del rischio di morte, perdita del trapianto, o GFR <30 ml/min/1,73 m2 è stata osservata tra i pazienti nei gruppi
belatacept rispetto a quelli nel gruppo ciclosporina. Nello Studio 2, circa il 40% di riduzione in questo rischio è stato osservato tra i pazienti nei gruppi belatacept rispetto a quelli nel gruppo ciclosporina.
Studio di fase 2 trapianto di fegato
È stato condotto su belatacept uno studio singolo di fase 2, multicentrico, randomizzato e controllato in riceventi di trapianto di fegato ortotopico de novo. Un totale di 250 soggetti sono stati randomizzati a 1 dei 5 gruppi di trattamento (3 gruppi belatacept e 2 gruppi tacrolimus). La dose di belatacept usata in questo studio di trapianto di fegato era più alta in tutti e 3 i bracci di belatacept rispetto alla dose di belatacept usata negli studi di trapianto renale di Fase 2 e 3.
Un aumento della mortalità e della perdita del trapianto sono stati osservati nel gruppo belatacept
LI + MMF e un aumento della mortalità è stato osservato nel gruppo belatacept MI + MMF. Nessuno schema è stato identificato nelle cause di morte. Nei gruppi di belatacept si era verificato un aumento delle infezioni virali e fungine rispetto ai gruppi con tacrolimus, comunque complessivamente la frequenza delle infezioni gravi non differiva fra tutti i gruppi di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Anziani
Considerando uno studio di Fase 2 e due studi renali di Fase 3, duecentodiciasette (217) pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno ricevuto belatacept.
I pazienti anziani hanno dimostrato coerenza con la popolazione complessiva in studio per sicurezza ed efficacia come valutato dalla sopravvivenza del paziente e del trapianto, dalla funzionalità renale e dal rigetto acuto.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con belatacept in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trapianto renale (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio
Assorbimento
La farmacocinetica di belatacept è apparsa sovrapponibile in pazienti sottoposti a trapianto renale ed in soggetti sani. La farmacocinetica di belatacept è stata lineare e l’esposizione a belatacept nei soggetti sani è aumentata proporzionalmente dopo una dose singola di infusione endovenosa da 1 a 20 mg/kg. I parametri farmacocinetici medi (range) di belatacept dopo infusioni endovenose multiple a dosi di 5 e 10 mg/kg in pazienti sottoposti a trapianto renale sono state: emivita terminale, 8,2 (3,1-11,9) e
9,8 (6,1-15,1) giorni, rispettivamente; clearance sistemica 0,51 (0,33-0,75) e 0,49 (0,23-0,70) ml/h/kg,
rispettivamente; e volume di distribuzione allo stadio stazionario 0,12 (0,09-0,17) e 0,11 (0,067- 0,17) l/kg, rispettivamente. Al regime di dose raccomandato, la concentrazione sierica generalmente ha raggiunto lo stato stazionario entro la Settimana 8 nella fase iniziale dopo il trapianto ed entro il Mese 6 durante la fase di mantenimento. Al Mese 1, 4, 6 post-trapianto, le concentrazioni minime medie (range) di belatacept sono state 22,7 (11,1-45,2), 7,6 (2,1-18,0), e 4,0 (1,5-6,6) ?g/ml, rispettivamente.
Distribuzione
Sulla base di una analisi farmacocinetica della popolazione costituita da 944 pazienti sottoposti a trapianto renale fino ad un anno dopo il trapianto, la farmacocinetica di belatacept è stata simile a differenti periodi di tempo post-trapianto. La concentrazione minima di belatacept è stata costantemente mantenuta fino a 5 anni post-trapianto. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale, si è verificata dopo infusioni multiple di 5 o 10 mg/kg ogni 4 settimane una ridotta accumulazione sistemica di belatacept. L’indice di accumulazione di belatacept allo stadio stazionario è 1,1.
Eliminazione
Analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti sottoposti a trapianto renale hanno rivelato che c’è stata una tendenza verso una più elevata clearance di belatacept con l’aumento del peso corporeo.
Nessun effetto clinicamente rilevante di età, sesso, razza, funzionalità renale (GFR calcolato), diabete, o dialisi concomitante sulla clearance di belatacept è stato identificato.
Non ci sono dati disponibili in pazienti con compromissione epatica.
Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio: dati sulla sicurezza
Belatacept ha meno attività nei roditori di abatacept, una proteina di fusione che differisce da balatacept per due aminoacidi nel dominio di legame CD80/86. Data la similarità di abatacept alla struttura e al meccanismo di azione di belatacept e la sua più alta attività nei roditori, abatacept è stato usato come omologo più attivo di belatacept nei roditori. Pertanto, gli studi preclinici condotti con abatacept sono stati utilizzati in aggiunta agli studi condotti con belatacept per supportare la sicurezza di belatacept.
Nessuna mutagenicità o clastogenicità è stata osservata in una serie di studi in vitro con abatacept. In uno studio di carcinogenicità nel topo, si è verificato un aumento dell’incidenza di linfomi maligni e tumori mammari (nelle femmine). L’incremento dell’incidenza di linfomi e di tumori mammari osservato in topi trattati con abatacept potrebbe essere associato, in presenza di immunomodulazione a lungo termine, alla diminuzione del controllo del virus della leucemia murina e del virus del tumore mammario del topo, rispettivamente. In uno studio di tossicità a sei mesi ed ad un anno nelle scimmie cynomolgus con belatacept e abatacept, rispettivamente, non è stata osservata alcuna tossicità significativa. Gli effetti farmacologici reversibili consistevano in diminuizioni minime di IgG nel siero e deplezioni linfoidi da minime a severe dei centri germinali nella milza e/o nei linfonodi. In entrambi gli studi non è stata osservata alcuna evidenza di linfoma o di cambiamenti morfologici preneoplastici. Questo nonostante la presenza nello studio di abatacept di un virus, linfocriptovirus, noto per causare tali lesioni nelle scimmie immunodepresse entro il periodo di tempo di questi studi. Nello studio con belatacept lo stato virale non è stato determinato ma, poichè questo virus è prevalente nelle scimmie, è probabile che era presente anche in queste scimmie.
Nei ratti, balatacept non ha avuto effetti indesiderati sulla fertilità dei maschi o delle femmine. Balatacept non è stato teratogeno quando somministrato a ratte e coniglie gravide a dosi fino a 200 mg/kg e 100 mg/kg al giorno, rispettivamente, pari approssimativamente a 16 e 19 volte
l’esposizione associata alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 10 mg/kg sulla base dell’AUC. Belatacept somministrato giornalmente a ratti femmine durante la gestazione e per tutto il periodo di allattamento è stato associato ad infezioni in una piccola percentuale di ratte gravide a tutte le dosi (? 20 mg/kg, ? 3 volte l’esposizione MRHD sulla base dell’AUC), e non ha prodotto effetti avversi nella prole a dosi fino a 200 mg/kg che rappresenta l’esposizione MRHD sulla base dell’AUC. Belatacept ha dimostrato di attraversare la placenta nei ratti e nei conigli. Abatacept somministrato a ratte femmine ogni tre giorni durante la gestazione e per tutto il periodo di allattamento, non ha prodotto effetti avversi nella prole a dosi fino a 45 mg/kg, che rappresenta 3 volte l’esposizione associata alla MRHD di 10 mg/kg sulla base dell’AUC. Tuttavia, a 200 mg/kg, 11 volte l’esposizione MRHD, sono state osservate alterazioni della funzione immune consistenti in un aumento di 9 volte della risposta anticorpale dipendente dalle cellule T nei cuccioli femmina e nell’infiammazione della tiroide in un cucciolo femmina. Non è noto se questi risultati indichino un rischio per lo sviluppo di malattie autoimmuni negli esseri umani esposti in utero ad abatacept o belatacept.
Studi nei ratti esposti ad abatacept hanno mostrato anomalie del sistema immunitario compresa una bassa incidenza di infezioni letali (ratti giovani) così come infiammazione della tiroide e del pancreas (sia ratti giovani sia adulti). Gli studi condotti su topi adulti e sulle scimmie non hanno dimostrato risultati simili. È probabile che l’aumento della suscettibilità alle infezioni opportunistiche osservata nei ratti giovani sia associato all’esposizione ad abatacept prima dello sviluppo delle risposte di memoria.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio
Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio: interazioni
Non ci si attende che belatacept interrompa il ricircolo enteroepatico dell’MPA. Ad una data dose di MMF, l’esposizione all’MPA è approssimativamente il 40% più elevata con la co-somministrazione di belatacept rispetto alla co-somministrazione con ciclosporina.
La terapia immunosopressiva può alterare la risposta alla vaccinazione. Pertanto, durante trattamento con belatacept, le vaccinazioni possono essere meno efficaci sebbene questo non sia stato studiato negli studi clinici. L’utilizzo di vaccini vivi deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).
Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Belatacept altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari poichè può causare affaticamento, malessere e/o nausea. I pazienti devono essere istruiti sul fatto che nel caso in cui avessero tali sintomi devono evitare di svolgere attività potenzialmente pericolose quali guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco