Onsenal: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Onsenal 200 mg (Celecoxib): sicurezza e modo d’azione

Onsenal 200 mg (Celecoxib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Onsenal èindicato per la riduzione del numero di polipi intestinali adenomatosi nella poliposi adenomatosa familiare (FAP), quale trattamento aggiuntivo alla chirurgia e all’ulteriore monitoraggio endoscopico (vedere paragrafo 4.4).

L’effetto della riduzione del numero dei polipi indotta da Onsenal relativamente al rischio di cancro dell’intestino, non èstato dimostrato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Onsenal 200 mg: come funziona?

Ma come funziona Onsenal 200 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Onsenal 200 mg

Categoria farmacoterapeutica: Antineoplastico, codice ATC: L01XX33.

Celecoxib èun pirazolo diaril-sostituito, chimicamente simile ad altre sulfonamidi non-arilaminiche (es. tiazidici, furosemide) ma che differisce dalle sulfonamidi arilaminiche (es. sulfametossazolo e altri antibiotici sulfonamidici).

Celecoxib èun inibitore selettivo della cicloossigenasi-2 (COX-2), somministrato per via orale. Alla dose terapeutica di 400 mg BID raccomandata per la FAP non è stato osservato nel volontario sano un effetto inibitorio statisticamente significativo sulla COX-1 (misurato come inibizione ex-vivo del trombossano B2 [TxB2]).

La ciclo-ossigenasi èresponsabile della formazione di prostaglandine. Sono state identificate due isoforme della ciclo-ossigenasi, la COX-1 e la COX-2. È stato dimostrato che la COX-2 èl’isoforma dell’enzima indotta in risposta a stimoli pro-infiammatori e si ritiene che sia primariamente responsabile della sintesi dei prostanoidi che causano dolore, infiammazione e febbre. Livelli elevati di COX-2 sono stati rilevati in molte lesioni precancerose (come i polipi adenomatosi colorettali) e in molte forme di cancro epiteliale. La Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) è una patologia genetica provocata da un’alterazione genetica autosomica dominante di un gene soppressore del tumore, denominato adenomatous polyposis coli (APC). I polipi con la mutazione APC sovraesprimono la COX-2 e qualora non vengano trattati, continuano a formarsi e ad ingrossarsi nel colon o nel retto con una probabilità di trasformarsi in cancro colorettale pari praticamente al 100 %. La COX-2 è coinvolta anche nei processi di ovulazione, impianto dell’ovulo e chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzionalità renale e nell’attività del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzione cognitiva). Potrebbe avere un ruolo anche nella cicatrizzazione delle ulcere: è stata infatti isolata nei tessuti circostanti ulcere gastriche nell’uomo, ma la sua importanza nel processo di cicatrizzazione delle ulcere non è stata stabilita. La differenza nell’attività antipiastrinica tra alcuni FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 puòessere clinicamente significativa in pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche.

Gli inibitori della COX-2 riducono la formazione della prostaciclina sistemica (e quindi forse anche di quella endoteliale) senza agire sul trombossano piastrinico.

Un effetto dose-dipendente sul TxB2 è stato osservato in seguito alla somministrazione di alte dosi di celecoxib. Tuttavia, in studi di dimensioni ridotte, condotti su volontari sani con dosi multiple da 600 mg BID celecoxib non ha evidenziato alcun effetto sull’aggregazione piastrinica e sul tempo di sanguinamento rispetto al placebo.

Evidenze sperimentali dimostrano che il meccanismo d’azione con cui celecoxib porta alla morte del tumore, può essere correlato all’induzione dell’apoptosi e all’inibizione dell’angiogenesi. L’inibizione della COX-2 può avere conseguenze sulla vitalità del tumore che non sono correlate al processo infiammatorio.

Celecoxib inibisce la formazione di tumori in modelli preclinici di cancro al colon, che sovraesprimono la COX-2, sia che vengano indotti da una mutazione chimica (modello di ratto AOM) sia che vengano indotti da una mutazione genetica (modello di topo MIN).

Èstato dimostrato che celecoxib riduce il numero e le dimensioni dei polipi adenomatosi colorettali.

Èstato effettuato uno studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo in 83 pazienti affetti da FAP. La popolazione dello studio comprendeva 58 pazienti che avevano subito una colectomia parziale o totale e 25 pazienti con colon intatto. Tredici pazienti erano affetti dalla forma fenotipica di FAP attenuata. Dopo sei mesi di trattamento la riduzione media del numero di polipi colorettali è stata del 28 % (DS + 24%) nel gruppo trattato con celecoxib alla dose di 400 mg BID che è risultata statisticamente superiore al placebo (media 5%, DS + 16%). È stata osservata anche una significativa riduzione, rispetto al placebo, dell’area adenomatosa duodenale (14,5% per celecoxib 400 mg BID verso 1,4% per il placebo), che tuttavia non era statisticamente significativa.

Studio Pilota in Pazienti affetti da FAP in età giovanile: Un totale di 18 bambini dai 10 ai 14 anni che presentavano genotipo o fenotipo positivo per la FAP sono stati trattati con celecoxib 4 mg/kg/die (4 pazienti, rispetto a 2 pazienti trattati con placebo), celecoxib 8 mg/kg/die (4 pazienti, rispetto a 2 pazienti trattati con placebo), o celecoxib 16 mg/kg/die (4 pazienti, rispetto a 2 pazienti trattati con placebo). I risultati hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa nel carico di polipi in tutti i gruppi trattati con celecoxib rispetto ai corrispondenti gruppi di trattamento con placebo. La riduzione maggiore si è osservata nei pazienti trattati con celecoxib 16 mg/kg/die, dose corrispondente alla dose raccomandata per la FAP in soggetti adulti pari a 800 mg/kg/die. I dati di sicurezza sono stati rivisti in dettaglio da un Data Safety Monitoring Committee, che ha concluso che celecoxib 16 mg/kg/die era una dose sicura da raccomandare per studi futuri in pazienti affetti da FAP in età giovanile.

La tossicità cardiovascolare a lungo termine nei bambini esposti al celecoxib non èstata valutata e non ènoto se il rischio a lungo termine sia simile a quello osservato negli adulti esposti a celecoxib o ad altri FANS COX-selettivi e non selettivi (vedere paragrafo 4.4.; effetti cardiovascolari).

Sicurezza cardiovascolare – Studi a lungo termine su pazienti con polipi adenomatosi sporadici

Con celecoxib sono stati condotti due studi su pazienti con polipi adenomatosi sporadici: lo studio APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) e lo studio PreSAP (Prevention of Spontaneous

Adenomatous Polyps). Nello studio APC, con celecoxib è stato riportato un aumento dose-correlato dell’endpoint combinato (aggiudicato) di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus rispetto al placebo, nel corso dei 3 anni di trattamento. Per lo stesso endpoint combinato, lo studio PreSAP non ha mostrato un aumento statisticamente significativo del rischio.

Nello studio APC i rischi relativi rispetto al placebo per l’endpoint combinato (aggiudicato) di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus sono stati di 3,4 (95% IC 1,4-8,5) con la dose di celecoxib da 400 mg due volte al giomo e di 2,8 (95% IC 1,1-7,2) con la dose di celecoxib da 200 mg due volte al giomo. Le percentuali cumulate nell’arco di 3 anni per questo endpoint combinato sono risultate pari a 3,0% (20/671 pazienti) e a 2,5% (17/685 pazienti) rispettivamente, rispetto allo 0,9 % (6/679 pazienti) per il placebo. Gli aumenti per entrambi i gruppi in trattamento con celecoxib rispetto al placebo sono stati dovuti principalmente a una maggiore incidenza dell’infarto miocardico.

Nello studio PreSAP, il rischio relativo rispetto al placebo per questo stesso endpoint combinato (aggiudicato) è stato di 1,2% (95% IC 0,6 – 2,4) con dose singola giornaliera di celecoxib da 400 mg, rispetto al placebo. Le percentuali cumulate nei 3 anni per questo endpoint combinato sono state 2,3% (21/933 pazienti) e 1,9% (12/628 pazienti), rispettivamente. L’incidenza di infarto miocardico (aggiudicato) è stata pari a 1,0% (9/933 pazienti) con dose singola giornaliera di celecoxib da 400 mg e a 0,6% (4/628 pazienti) per il placebo.

I dati provenienti da un terzo studio a lungo termine, ADAPT (The Alzheimer‘s Disease Antiinflammatory Prevention Trial), non hanno mostrato un aumento significativo del rischio cardiovascolare con celecoxib 200 mg due volte al giomo rispetto al placebo. Il rischio relativo rispetto al placebo per un endpoint combinato simile (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) èstato pari a 1,14 (95% IC 0,61 – 2,12) con 200 mg di celecoxib due volte al giomo.

L’incidenza di infarto miocardico è risultata pari a 1,1% (8/717 pazienti) con celecoxib 200 mg due volte al giomo e a 1,2% (13/1070) con placebo.

Anche i dati relativi ad un’analisi aggregata degli studi controllati randomizzati suggerisce inoltre che il rischio cardiovascolare può essere associato all’uso di celecoxib rispetto al placebo, con evidenza di differenze nel rischio in base alla dose di celecoxib.

Questo medicinale èstato autorizzato in circostanze eccezionali. Ciòsignifica che data la rarità della malattia non èstato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.


Onsenal 200 mg: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Onsenal 200 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Onsenal 200 mg

Celecoxib èben assorbito e raggiunge il picco plasmatico dopo circa 2-3 ore. L’assunzione a stomaco pieno (pasto ricco di grassi) ritarda l’assorbimento di circa 1 ora con un aumento dell’assorbimento totale (AUC) pari al 10-20 %.

Celecoxib viene principalmente eliminato dopo metabolizzazione. Meno dell’1 % della dose èescreta in forma immodificata nelle urine. La variabilità soggettiva nell’esposizione al celecoxib è di circa 10 volte. Celecoxib presenta un profilo farmacocinetico dose e tempo-indipendente nell’ambito dell’intervallo posologico terapeutico. Alle concentrazioni plasmatiche terapeutiche il legame con le proteine plasmatiche èpari a circa il 97 % e il celecoxib non si lega in modo preferenziale agli eritrociti. L’emivita di eliminazione è di 8-12 ore. Le concentrazioni plasmatiche allo steady state sono raggiunte entro 5 giorni dall’inizio del trattamento. L’attività farmacologica viene esercitata dal principio attivo immodificato. I principali metaboliti trovati in circolo non hanno un’attività rilevabile sulla COX-1 o sulla COX-2.

Non sono state rilevate delle differenze clinicamente significative fra Afroamericani e Caucasici in relazione ai parametri farmacocinetici di celecoxib. La concentrazione plasmatica di celecoxib aumenta di circa il 100% nelle donne anziane (età >65 anni).

Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, i pazienti con lieve alterazione della funzionalità epatica hanno evidenziato un incremento medio della Cmax e della AUC di celecoxib rispettivamente del 53 % e del 26 %. Quando trattati alla dose di 200 mg/die, i corrispondenti valori in pazienti con alterazione moderata della funzionalità epatica sono stati pari a 41 % e 146 % rispettivamente. La capacità metabolica in pazienti con alterazione da lieve a moderata èstata direttamente correlata ai valori dell’albumina sierica. Nei pazienti affetti da FAP con moderata alterazione della funzionalità epatica (albumina sierica compresa tra 25-35 g/l) il dosaggio giornaliero raccomandato di celecoxib deve essere ridotto del 50 %.

I pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (albumina sierica < 25 g/l) non sono stati studiati e pertanto celecoxib è controindicato in questa popolazione di pazienti.

La farmacocinetica di celecoxib non è stata studiata in pazienti con alterazione della funzionalità renale ma èimprobabile che possa subire variazioni significative in questa popolazione, dato che celecoxib viene eliminato principalmente mediante metabolismo epatico. L’esperienza sull’uso di celecoxib in pazienti con compromissione della funzionalità renale èlimitata e si raccomanda pertanto cautela nel trattare pazienti con alterazione della funzionalità renale. Una grave alterazione della funzionalità renale èuna controindicazione all’uso di celecoxib.


Onsenal 200 mg: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Onsenal 200 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Onsenal 200 mg è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Onsenal 200 mg: dati sulla sicurezza

Negli studi convenzionali di tossicità embrio-fetale è stata osservata la comparsa dose-correlata di episodi di ernia diaframmatica in feti di ratto e di malformazioni cardiovascolari in feti di coniglio in seguito a esposizione sistemica al celecoxib in forma libera circa 3 volte (ratto) e 2 volte (coniglio) piùelevata rispetto ai livelli raggiunti alla massima dose giornaliera raccomandata nell’uomo (800 mg). È stata osservata inoltre la comparsa di ernia diaframmatica nel ratto in uno studio di tossicità peri-post natale, che prevedeva l’esposizione durante il periodo dell’organogenesi. In questo studio, la più bassa esposizione sistemica a cui si è verificata quest’anomalia in un singolo animale èstata stimata pari a 2 volte la dose giornaliera raccomandata nell’uomo (800 mg).

Nell’animale, l’esposizione a celecoxib durante le prime fasi dello sviluppo embrionale ha avuto come effetto perdite pre- e post-impianto. Questi effetti sono attesi in quanto conseguenti all’inibizione della sintesi delle prostaglandine.

Celecoxib viene escreto nel latte di ratto. In uno studio peri-post natale effettuato sul ratto è stata osservata tossicità fetale.

In uno studio di tossicità a due anni in ratti maschi a dosi elevate è stato osservato un aumento di trombosi in tessuti diversi dalla ghiandola surrenale.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Onsenal 200 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Onsenal 200 mg

Onsenal 200 mg: interazioni

Interazioni farmacodinamiche

La maggior parte degli studi di interazione è stata condotta con celecoxib a dosi di 200 mg due volte al giomo (cioè le dosi impiegate per il trattamento di osteoartrosi/artrite reumatoide). Pertanto non si puòescludere un effetto più pronunciato con la dose di 400 mg due volte al giomo.

L’attività anticoagulante deve essere monitorata in pazienti che assumono warfarin o altri anticoagulanti, particolarmente nei primi giorni successivi all’inizio del trattamento o alla modifica del dosaggio di celecoxib perché questi pazienti presentano un rischio maggiore di complicanze da sanguinamento. Pertanto, i pazienti in trattamento con anticoagulanti orali devono essere attentamente monitorati per il tempo di protrombina (INR).Sono stati segnalati episodi di sanguinamento, alcuni con esito fatale, associati ad incrementi del tempo di protrombina, in pazienti (soprattutto anziani) affetti da artrite trattati con celecoxib e warfarin (vedere paragrafo 4.4).

I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e degli antipertensivi. Come per i FANS, il rischio di insufficienza renale acuta, che generalmente è reversibile, puòaumentare in alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (p.es. pazienti disidratati o anziani) quando gli ACE-inibitori o gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II vengono associati insieme ai FANS, incluso celecoxib.

Pertanto, la somministrazione di questi farmaci in associazione deve essere effettuata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere idratati in modo adeguato e si dovrà prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio del trattamento e succesivamente su base periodica.

In uno studio clinico di 28 giorni effettuato su pazienti con ipertensione di stadio I e II controllata con lisinopril, la somministrazione di 200 mg due volte al giomo di celecoxib non ha portato, rispetto al placebo, ad aumenti clinicamente significativi dei valori medi giornalieri della pressione arteriosa sistolica o diastolica, come risulta dal controllo pressorio ambulatoriale delle 24 ore. Il 48% dei pazienti trattati con celecoxib 200 mg due volte al giomo èstato considerato non rispondente al lisinopril alla visita clinica finale (pazienti che presentavano una pressione arteriosa diastolica >90 mmHg oppure un aumento della pressione arteriosa diastolica >10% rispetto al basale), rispetto al 27% dei pazienti trattati con placebo; questa differenza èrisultata statisticamente significativa. È stato ipotizzato che la co-somministrazione di FANS e derivati della ciclosporina D o tacrolimus possa aumentare l’effetto nefrotossico di ciclosporina e tacrolimus. La funzionalità renale deve essere monitorata quando celecoxib viene somministrato insieme ad uno di questi farmaci.

Celecoxib puòessere utilizzato in associazione a bassi dosaggi di acido acetilsalicilico ma non può essere considerato un sostituto dell’acido acetilsalicilico per la profilassi cardiovascolare. Cosìcome per altri FANS, la somministrazione concomitante di bassi dosaggi di acido acetilsalicilico ha evidenziato un aumento del rischio di ulcere gastrointestinali o di altre complicanze gastrointestinali se confrontato all’uso di celecoxib da solo (vedere paragrafo 5.1)

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di celecoxib su altri farmaci

Nel corso di uno studio di interazione, celecoxib non ha evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (1 mg noretisterone/35 mg etinilestradiolo).

In pazienti con artrite reumatoide celecoxib non ha alterato in misura statisticamente significativa la farmacocinetica (clearance plasmatica o renale) del metotressato (alle dosi utilizzate in reumatologia).

Tuttavia, quando questi due farmaci vengono utilizzati in associazione deve essere preso in considerazione un adeguato monitoraggio della tossicità del metotressato.

Nel volontario sano la co-somministrazione di celecoxib 200 mg due volte al giomo e di litio 450 mg due volte al giomo ha comportato un incremento medio dei valori della Cmax e della AUC del litio rispettivamente del 16 % e del 18 %. Pertanto i pazienti in terapia con litio devono essere strettamente monitorati quando il trattamento con celecoxib viene iniziato o sospeso.

Effetti di altri farmaci su celecoxib


Onsenal 200 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Onsenal 200 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Tuttavia i pazienti che avvertono capogiri, vertigini o sonnolenza durante il trattamento con celecoxib dovrebbero evitare di guidare o usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco