Ozased (Midazolam): sicurezza e modo d’azione
Ozased (Midazolam) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
OZASED è indicato nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 17 anni, per la sedazione moderata prima di una procedura terapeutica o diagnostica o come premedicazione prima dell’anestesia.
Ozased: come funziona?
Ma come funziona Ozased? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ozased
Categoria farmacoterapeutica: benzodiazepine, codice ATC: N05CD08 Meccanismo d’azione
Midazolam è un derivato del gruppo delle imidazobenzodiazepine. Gli effetti farmacologici delle benzodiazepine derivano da interazioni reversibili con il recettore dell’acido ?-ammino butirrico (GABA) delle benzodiazepine nel sistema nervoso centrale, il principale neurotrasmettitore inibitorio presente nel sistema nervoso centrale.
Effetti farmacodinamici
Le proprietà farmacodinamiche di midazolam e dei suoi metaboliti, simili a quelle di altre benzodiazepine, comprendono effetti sedativi, ansiolitici, amnesici (amnesia anterograda), ipnotici, miorilassanti e anticonvulsivanti.
L’azione farmacologica del midazolam è caratterizzata da una breve durata d’azione dovuta alla rapida trasformazione metabolica. L’azione di midazolam viene facilmente annullata dall’antagonista del recettore delle benzodiazepine, flumazenil.
Efficacia e sicurezza clinica
I dati dei rapporti di studi pubblicati su pazienti pediatrici dimostrano chiaramente che midazolam orale agisce come sedativo e ansiolitico prima di una procedura chirurgica che richiede l’anestesia e in altre procedure mediche che richiedono la sedazione senza anestesia.
Sono stati condotti diversi studi su centinaia di bambini che richiedevano sedazione moderata prima della premedicazione anestetica o della procedura medica. Questi bambini hanno ricevuto una singola dose di midazolam orale (non in combinazione con un altro farmaco depressore del sistema nervoso centrale). La sedazione massima è stata generalmente raggiunta entro 30-45 minuti dalla somministrazione di midazolam per una dose di midazolam compresa tra 0,25 e 1,0 mg/kg. Dati simili sono stati ottenuti per l’effetto ansiolitico. Gli effetti sedativi sono stati ottenuti per concentrazioni plasmatiche di midazolam comprese tra 30 e 160 ng/ml e un EC50 compreso tra 18 e 171 ng/ml, in base al metodo utilizzato per la valutazione della sedazione (dati pediatrici e relativi ad adulti).
È stato condotto uno studio su OZASED in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 17 anni che richiedevano una premedicazione anestetica. I risultati di questo studio sono coerenti con quelli della letteratura. Gli effetti sedativi ed ansiolitici sono stati osservati entro 30 minuti dalla somministrazione orale di una singola dose di OZASED pari a un valore medio di 0,269 mg/kg e una concentrazione plasmatica di midazolam compresa tra 15 e 65 ng/ml. Un EC50 pari a 53,82 ng/ml è stato osservato dopo la somministrazione orale di OZASED a una dose di 15 mg (0,245 mg/kg in media) a soggetti adulti sani. Non sono disponibili dati in bambini non a digiuno con età compresa tra 6 mesi e 17 anni ai quali è stata somministrata una singola dose orale di OZASED.
La sicurezza e l’efficacia di OZASED nei bambini di età inferiore a sei mesi non sono state ancora stabilite. Pertanto, OZASED non è raccomandato nei neonati (nati a termine e prematuri) e nei bambini con età inferiore a 6 mesi.
Ozased: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ozased, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ozased
Assorbimento
Midazolam viene assorbito rapidamente e completamente dopo la somministrazione orale.
Dati della letteratura
La concentrazione plasmatica di picco (Cmax) viene raggiunta entro 30-60 minuti (Tmax) dalla somministrazione orale di midazolam. Dopo la somministrazione di una dose di 15 mg in adulti sani è stata osservata una Cmax compresa tra 70 e 154 ng/ml. È stata riportata una Cmax compresa tra 30 e 200 ng/ml a seconda della dose somministrata (da 0,25 a 1,0 mg/kg) e dell’età del bambino (compresa tra 6 mesi e 17 anni).
La biodisponibilità varia tra il 30 e il 50% a seconda dello studio e della formulazione orale utilizzata.
Dati su OZASED
Dopo la somministrazione di una singola dose di OZASED per via orale, la Cmax è stata raggiunta entro 35-45 minuti (Tmax mediano) in soggetti adulti e adolescenti rispettivamente. Dall’analisi farmacocinetica della popolazione (Pop-PK), compresi i dati pediatrici e relativi ad adulti, midazolam viene assorbito in gran parte entro 30 minuti dalla somministrazione di OZASED.
Dopo una dose orale di OZASED da 15 mg (0,245 mg/kg in media), è stata ottenuta una Cmax pari a 113 ng/ml in soggetti adulti sani. Con una dose di OZASED compresa tra 0,12 e 0,30 mg/kg, è stata raggiunta una Cmax media di 40,8 ng/ml nei bambini.
La biodisponibilità assoluta di midazolam somministrato per via orale negli adulti che hanno ricevuto una dose di OZASED da 15 mg è del 39,4%.
Distribuzione
La distribuzione tissutale di midazolam orale è molto rapida e, nella maggior parte dei casi, la fase di distribuzione non è evidente o viene sostanzialmente completata entro 1-2 ore dalla somministrazione orale. Midazolam presenta un’elevata lipofilia e un’ampia distribuzione, nonché si lega in elevata percentuale alle proteine plasmatiche (nella regione del 96-98%) e principalmente all’albumina.
Il passaggio di midazolam nel liquido cerebrospinale è lento e insignificante. Nell’uomo midazolam attraversa la barriera placentare e lentamente raggiunge la circolazione fetale. Sono stati rilevate piccole quantità di midazolam nel latte materno.
Dati della letteratura
Il volume di distribuzione allo stato stazionario è compreso tra 1,0 e 2,5 l/kg, fino a un massimo di 6,6 l/kg.
Dati su OZASED
Il volume di distribuzione di midazolam in soggetti adulti sani è di 4,7 l/kg.
Dall’analisi farmacocinetica della popolazione, il volume centrale di distribuzione e il volume periferico di distribuzione sono stati stimati rispettivamente a 27,9 l e a 413 l, per un soggetto tipico con un peso di 34 kg.
Biotrasformazione
Dati della letteratura
In seguito alla somministrazione orale, il metabolismo epatico di primo passaggio è stimato intorno al 30- 60%.
In seguito alla somministrazione orale nei bambini, il rapporto dell’area sotto la curva (AUC) da ?- idrossimidazolam a midazolam varia da 0,38 a 0,75.
Dati su OZASED
Circa il 40% dell’esposizione di ?-idrossidazolam è dovuto all’effetto di primo passaggio epatico.
Il rapporto metabolico è compreso tra 0,504, 0,364 e 0,313 rispettivamente in bambini, adolescenti e adulti.
Eliminazione
Nei soggetti adulti sani, la clearance plasmatica è compresa tra 300 e 500 ml/min (o tra 4 e 13 ml/min/kg). Midazolam viene eliminato principalmente per escrezione renale; il 60-80% della dose somministrata viene escreta entro 24 ore dalla somministrazione e ritrovata sotto forma di a-idrossimidazolam glucuronidato. Meno dell’1% della dose somministrata si ritrova nelle urine in forma immodificata. L’emivita di eliminazione di midazolam è di circa 3 ore e quella di ?-idrossimidazolam è di circa 2 ore.
Dati della letteratura
Nei bambini, l’emivita può variare notevolmente, da 0,5 a 7 ore a seconda dello studio, indipendentemente dall’età del bambino e dalla dose di midazolam. La clearance plasmatica è stata stimata tra 1,5 e 3,6 l/h/kg.
Dati su OZASED
L’emivita è stata stimata a 3,6 ore negli adolescenti. Dall’analisi farmacocinetica della popolazione, la clearance di midazolam è stata stimata a 34,7 l/h, mentre quella di ?-idrossimidazolam a 40,6 l/h, per un soggetto tipico con un peso di 34 kg.
Farmacocinetica nelle popolazioni speciali
Neonati e lattanti
OZASED non è stato studiato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi.
Pazienti obesi
L’emivita media di midazolam è più elevata nei pazienti obesi rispetto ai pazienti non obesi (5,9 ore contro 2,3 ore), a causa dell’aumento di circa il 50% del volume di distribuzione corretto per il peso corporeo totale. Non vi è alcuna differenza significativa nella clearance plasmatica tra soggetti obesi e non obesi. Potrebbe essere necessario prolungare il monitoraggio dei pazienti obesi in seguito alla procedura.
Pazienti affetti da compromissione epatica
Nei pazienti affetti da cirrosi, l’emivita di eliminazione può essere più lunga e la clearance inferiore a quella osservata nei soggetti sani a causa del rischio di accumulo di ?-idrossimidazolam (vedere paragrafì 4.2 e 4.3).
Pazienti affetti da compromissione renale
L’emivita di eliminazione nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica è simile a quella osservata nei soggetti sani. Tuttavia, il midazolam orale deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa.
Pazienti affetti da insufficienza cardiaca
L’emivita di eliminazione è più lunga nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia rispetto ai soggetti sani (vedere paragrafo 4.4).
Ozased: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ozased agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ozased è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ozased: dati sulla sicurezza
In uno studio sulla fertilità condotto con ratti, durante il quale gli animali hanno ricevuto fino a dieci volte la dose clinica, non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità.
Non sono disponibili dati preclinici di rilievo per il medico prescrivente diversi da quelli già inclusi in altri paragrafi dell’RCP.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ozased: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ozased
Ozased: interazioni
Interazioni farmacocinetiche
Durante la co-somministrazione di etinilestradiolo e norgestrel utilizzato come contraccettivo orale, l’esposizione a midazolam non viene alterata in modo significativo.
Antifungini azolici: chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo, posaconazolo. Inibitori della proteasi dell’HIV: saquinavir e altri inibitori di proteasi, comprese le combinazioni contenenti ritonavir.
Antibiotici macrolidi: claritromicina, eritomicina, telitromicina, roxitromicina; la roxitromicina
aumenta l’emivita terminale di midazolam somministrato per via orale sotto forma di compressa del 30%.
Calcioantagonisti: diltiazem, verapamil; verapamil e diltiazem moltiplicano le concentrazioni plasmatiche di midazolam orale di 3 e 4 volte rispettivamente e aumentano l’emivita terminale rispettivamente del 41% e del 49%.
Antagonisti della sostanza P: aprepitant; aprepitant causa un aumento dose-dipendente nelle concentrazioni plasmatiche di midazolam orale. Dopo 80 mg/giorno di aprepitant, la concentrazione plasmatica viene moltiplicata per 3,3, mentre l’emivita terminale per 2.
H2 antagonisti: cimetidina, ranitidina.
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina: fluvoxamina. Anticolinergici: propiverina.
Altri farmaci (atorvastatina, nefazodone, aprepitant, ivacaftor).
Prodotti vegetali: succo d’uva, Echinacea purpurea, rizoma di curcuma.
Antibiotici rifamicine: rifampicina; la rifampicina riduce la concentrazione plasmatica di midazolam orale del 96% nei soggetti sani con una scomparsa quasi totale degli effetti psicomotori di midazolam.
Farmaci antiepilettici: carbamazepina, fenitoina; la somministrazione ripetuta di carbamazepina o fenitoina riduce la concentrazione plasmatica di midazolam orale di circa il 90% e ne riduce l’emivita terminale del 60%.
Iperico (Hypericum perforatum).
L’alterazione della farmacocinetica di altri medicinali da parte di midazolam non è nota. Interazioni farmacodinamiche
È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri agenti sedativi/ipnotici e depressori del sistema nervoso centrale aumenti la sedazione e la depressione respiratoria.
Tali agenti sedativi/ipnotici includono l’alcol (compresi i medicinali contenenti alcol), oppiacei/oppioidi (se utilizzati come analgesici, antitosse o trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine utilizzate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidato, sedativi antidepressivi, antistaminici, antiepilettici e antipertensivi ad azione centrale. Midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (Minimum Alveolar Concentration, MAC) degli anestetici per inalazione.
L’effetto combinato dell’alcool e di midazolam, nonché il consumo di alcol quando si somministra midazolam, devono essere rigorosamente evitati, (vedere ì paragrafì 4.4 e 4.9).
Ozased: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ozased: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
OZASED compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Sedazione, amnesia anterograda, attenzione compromessa e alterazioni della funzione muscolare possono compromettere momentaneamente la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Prima di somministrare OZASED, il paziente deve essere avvertito di non guidare o utilizzare macchinari fino al completo recupero. Sarà il medico a decidere quando sarà possibile riprendere tali attività. Alle dimissioni, si raccomanda che il paziente venga accompagnato a casa da un adulto.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco