Refludan: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Refludan 50 mg di polvere per soluzione (Lepirudina): sicurezza e modo d’azione

Refludan 50 mg di polvere per soluzione (Lepirudina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Attività anticoagulante in pazienti adulti con trombocitopenia indotta da eparina (Heparin Induced Thrombocytopenia, HIT) di tipo II e malattia tromboembolica che richieda terapia antitrombotica parenterale.

La diagnosi deve essere confermata da positività al test HIPAA (Heparin Induced Platelet Activation Assay, test dell’attivazione delle piastrine indotta da eparina) o da un test equivalente.

Refludan 50 mg di polvere per soluzione: come funziona?

Ma come funziona Refludan 50 mg di polvere per soluzione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Refludan 50 mg di polvere per soluzione

Gruppo farmacoterapeutico: agente antitrombotico, inibitore diretto della trombina (codice ATC: B01AE02)

Lepirudina ([Leu1, Thr2]-63-desulfoirudina) è una irudina ricombinante derivata da cellule di lievito. Il polipeptide è composto da 65 aminoacidi ed ha un peso molecolare di 6979,5 Dalton. L’irudina naturale è prodotta in tracce come famiglia di iso-polipeptidi altamente omologhi dalla sanguisuga Hirudo medicinalis.

Lepirudina è un inibitore altamente specifico della trombina. La sua attività viene misurata con un test cromogenico. Una unità anti-trombina (Anti-Thrombin Unit, ATU) è la quantità di irudina che neutralizza una unità della preparazione 89/588 dell’OMS di trombina. L’attività specifica della lepirudina è circa 16.000 ATU/mg.

Il suo meccanismo di azione è indipendente dall’antitrombina III. Il fattore piastrinico 4 non inibisce la lepirudina. Una molecola di irudina si lega ad una molecola di trombina bloccandone di conseguenza l’attività trombogenica.

Pertanto tutti i parametri di coagulazione dipendenti dalla trombina sono alterati, ad esempio i valori di aPTT aumentano in modo dose-dipendente.

L’informazione clinica sulla HIT di tipo II in questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto è basata sui dati di due studi prospettici comprendenti un totale di 198 pazienti affetti da HIT di tipo II trattati con Refludan. Nella indicazione HIT di tipo II con malattia tromboembolica (125 pazienti) la mortalità generale durante il periodo dello studio è stata approssimativamente il 9%, mentre le amputazioni e le nuove complicanze tromboemboliche sono state registrate, rispetttivamente, nel 6% e nel 10%.


Refludan 50 mg di polvere per soluzione: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Refludan 50 mg di polvere per soluzione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Refludan 50 mg di polvere per soluzione

Le proprietà farmacocinetiche della lepirudina dopo somministrazione endovenosa sono ben descritte da un modello a due compartimenti. La distribuzione è confinata essenzialmente ai fluidi extracellulari ed è caratterizzata da una emivita iniziale di circa 10 minuti. L’eliminazione segue un processo di primo ordine ed è caratterizzata da una emivita terminale di circa 1,3 ore in giovani volontari sani.

Sia l’escrezione che il metabolismo si verificano a livello renale, e circa il 45% della dose somministrata è rintracciabile nelle urine. Circa il 35% della dose viene escreto come composto immodificato.

La clearance sistemica della lepirudina diminuisce in proporzione alla filtrazione glomerulare esistente. Nelle donne la clearance sistemica è più bassa di circa il 25% rispetto ai maschi.

Nei soggetti anziani, la clearance sistemica della lepirudina è circa 25% più bassa rispetto agli adulti giovani. L’età causa da sola il 7% di riduzione della clearance nella fascia di età tra i 30 ed i 70 anni.

La maggior parte della differenza nella clearance tra pazienti giovani e anziani è dovuta alla differenza nella funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale terminale sono state osservate emivite di eliminazione prolungate pari a circa 2 giorni.


Refludan 50 mg di polvere per soluzione: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Refludan 50 mg di polvere per soluzione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Refludan 50 mg di polvere per soluzione è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Refludan 50 mg di polvere per soluzione: dati sulla sicurezza

Tossicità generale

Studi di tossicità a dosi singole e a dosi ripetute nei topi, nei ratti e nelle scimmie hanno evidenziato gli eventi avversi che si potrebbero manifestare in conseguenza di una azione farmacodinamica più evidente della lepirudina. Nelle scimmie si sono verificate emorragie retiniche. Inoltre nei ratti sono stati osservati istiocitosi dei seni linfonodali e una diminuzione dei depositi emosiderinici nella milza.

Gli anticorpi contro l’irudina che sono comparsi in alcune delle scimmie trattate hanno prodotto come risultato il prolungamento dell’emivita terminale e un aumento nell’esposizione sistemica alla lepirudina.

Mutagenicità

La lepirudina non è risultata mutagena o clastogena nei test tipici per la valutazione di tali effetti.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Refludan 50 mg di polvere per soluzione: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Refludan 50 mg di polvere per soluzione

Refludan 50 mg di polvere per soluzione: interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Il trattamento concomitante con trombolitici (ad esempio rt-PA o streptochinasi) può:

– aumentare il rischio di complicanze emorragiche.

– aumentare considerevolmente l’effetto del Refludan sul prolungamento dell’aPTT.

Anche il trattamento concomitante con derivati cumarinici (antagonisti della vitamina K) e farmaci che influenzano l’attività piastrinica possono aumentare il rischio di episodi emorragici.

L’uso concomitante con

– sostanze ad attività antipiastrinica diverse dall’acido acetilsalicilico, come ticlopidina o clopidogrel,

– antagonisti dei recettori GpIIb/IIIa come eptifibatide, tirofiban o abciximab,

– altri inibitori della trombina come le eparine a basso peso molecolare non è stato valutato.


Refludan 50 mg di polvere per soluzione: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Refludan 50 mg di polvere per soluzione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non pertinente.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco