Removab 10 (Catumaxomab): sicurezza e modo d’azione
Removab 10 (Catumaxomab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Removab è indicato per il trattamento intraperitoneale dell’ascite maligna nei pazienti con carcinomi EpCAM-positivi quando una terapia standard non sia disponibile o non sia più attuabile.
Removab 10: come funziona?
Ma come funziona Removab 10? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Removab 10
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali; codice ATC: L01XC09
Meccanismo d’azione
Catumaxomab è un anticorpo monoclonale trifunzionale ibrido ratto-topo, diretto specificamente contro la molecola di adesione delle cellule epiteliali (EpCAM) e l’antigene CD3.
L’antigene EpCAM è sovraespresso nella maggior parte dei carcinomi (Tabella 2). CD3 è espresso sulle cellule T mature come componente del recettore delle cellule T. Un terzo sito di legame funzionale nella regione Fc di catumaxomab consente l’interazione con cellule immunitarie accessorie tramite il recettore Fc?.
Grazie alle capacità di legame di catumaxomab, cellule tumorali, cellule T e cellule immunitarie accessorie vengono a trovarsi a stretto contatto. In tal modo viene indotta una reazione immunologica congiunta diretta contro le cellule tumorali e comprendente svariati meccanismi d’azione, quali attivazione delle cellule T, citotossicità cellulomediata anticorpo-dipendente (ADCC), citotossicità mediata da complemento (CDC) e fagocitosi. Ne risulta la distruzione delle cellule tumorali.
Tabella 2 Espressione di EpCAM nei più significativi tipi di cancro cha provocano ascite
| Dati di letteratura |
Dati retrospettivi dallo studio IP-CAT-AC-03 |
||
|---|---|---|---|
| Tipo di cancro | Percentuale di tumori esprimenti EpCAM | Percentuale di effusioni EpCAM-positive | Percentuale di effusioni EpCAM-positive |
| Ovarico | 90-92 | 79-100 | 98 |
| Gastrico | 96 | 75-100 | 100 |
| Colon | 100 | 87-100 | 100 |
| Pancreatico | 98 | 83-100 | 80 |
| Mammella | 45*-81 | 71-100 | 86 |
| Endometrio | 94 | 100 | 100 |
*= cancro lobulare della mammella
Effetti farmacodinamici
L’attività antitumorale di catumaxomab è stata dimostrata in vitro e in vivo. Una lisi efficace delle cellule tumorali mediata da catumaxomab è stata osservata in vitro nei confronti di cellule target ad alta e bassa espressione dell’antigene EpCAM, indipendentemente dal tipo di tumore primario.
L’attività antitumorale in vivo di catumaxomab è stata confermata in un modello di topo immunologicamente compromesso di carcinoma ovarico, nel quale lo sviluppo tumorale è stato ritardato tramite trattamento intraperitoneale con catumaxomab e cellule mononucleate da sangue umano periferico.
Efficacia clinica
L’efficacia di catumaxomab è stata dimostrata in due studi clinici di fase III.
IP-REM-AC-01
Studio clinico pivotal a due bracci, randomizzato, in aperto, di fase II/III, condotto su 258 pazienti con ascite maligna sintomatica dovuta a carcinomi EpCAM-positivi, 170 dei quali sono stati randomizzati al trattamento con catumaxomab. In tale studio, il trattamento con paracentesi più catumaxomab è stato confrontato versus la sola paracentesi (controllo).
Catumaxomab è stato somministrato ai pazienti per i quali una terapia standard non era disponibile o non era più attuabile e che presentavano uno stato di performance di Karnofsky di almeno 60.
Catumaxomab è stato somministrato tramite quattro infusioni intraperitoneali a dosi crescenti di 10, 20, 50 e 150 microgrammi, rispettivamente nei giorni 0, 3, 7 e 10 (vedere paragrafo 4.2). Nello studio pivotal IP-REM-AC-01, il 98,1% dei pazienti è stato ricoverato per un tempo mediano di 11 giorni.
In questo studio, l’endpoint di efficacia primario è stata la sopravvivenza senza paracentesi, un endpoint composito definito come il tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria oppure al decesso, a seconda di quale evento si fosse verificato per primo. I risultati relativi alla sopravvivenza senza paracentesi e al tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria in termini di mediane e rapporti di rischio sono riportati nella Tabella 3. Le stime di Kaplan-Meier per il tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria sono riportate nella Figura 1.
Tabella 3 Risultati di efficacia (sopravvivenza senza paracentesi e tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria) dello studio IP-REM-AC-01
| Variabile | Paracentesi + catumaxomab (N=170) | Paracentesi (controllo) (N=88) |
|---|---|---|
| Sopravvivenza senza paracentesi | ||
|
Sopravvivenza mediana senza paracentesi (giorni) |
44 | 11 |
| IC 95% per la mediana (giorni) | [31; 49] | [9; 16] |
|
valore p (log-rank test) |
< 0,0001 | |
| Rapporto di rischio (hazard ratio, HR) | 0,310 | |
| IC 95% CI per HR | [0,228; 0,423] | |
| Tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria | ||
|
Tempo mediano alla prima paracentesi terapeutica necessaria (giorni) |
77 | 13 |
| IC 95% per la mediana (giorni) | [62;104] | [9; 17] |
|
valore p (log-rank test) |
< 0,0001 | |
| Rapporto di rischio (hazard ratio, HR) | 0,169 | |
| IC 95% per HR | [0,114; 0,251] | |
Figura 1 Stime di Kaplan-Meier per il tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria nello studio IP-REM-AC-01
Probabilità stimata di non essere sottoposto a paracentesi (%)
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Tempo (giorni) all’evento
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Trattamento:
Catumaxomab (N=170) Controllo (N=88)
N: numero di pazienti in un gruppo di trattamento.
L’efficacia del trattamento con paracentesi e catumaxomab nei pazienti con ascite maligna dovuta a carcinomi EpCAM-positivi è stata superiore in misura statisticamente significativa all’efficacia della sola paracentesi in termini di sopravvivenza senza paracentesi e tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria.
Dopo il completamento dello studio, i pazienti sono stati seguiti fino al decesso, allo scopo di determinare la sopravvivenza generale (Tabella 4).
Tabella 4 Sopravvivenza generale dello studio IP-REM-AC-01 nella fase post-studio
| Paracentesi + catumaxomab (N=170) | Paracentesi (controllo) (N=88) | |
|---|---|---|
| Rapporto di rischio (hazard ratio, HR) | 0,798 | |
| IC 95% per HR | [0,606; 1,051] | |
| Tasso di sopravvivenza a 6 mesi | 27,5% | 17,1% |
| Tasso di sopravvivenza a 1 anno | 11,4% | 2,6% |
| Sopravvivenza generale mediana (giorni) | 72 | 71 |
| IC 95% per la mediana (giorni) | [61; 98] | [54; 89] |
| valore p (log-rank test) | 0,1064 | |
Complessivamente, 45 pazienti su 88 (51%) del braccio di controllo sono passati al trattamento attivo con catumaxomab.
IP-CAT-AC-03
In questo studio confirmatorio a due bracci, randomizzato, in aperto, di fase IIIb, condotto in 219 pazienti affetti da carcinoma epiteliale con ascite maligna sintomatica e necessità di paracentesi terapeutica, è stato analizzato il trattamento con catumaxomab più premedicazione con 25 mg di prednisolone vs. il solo catumaxomab. Catumaxomab è stato somministrato con quattro infusioni i.p. a velocità costante, della durata di 3 ore, a dosi di 10, 20, 50 e 150 microgrammi nei giorni 0, 3, 7 e 10, rispettivamente, in entrambi i gruppi. La popolazione di pazienti è stata paragonabile a quella dello studio pivotal.
Per valutare l’effetto della premedicazione con prednisolone sulla sicurezza ed efficacia sono stati esaminati l’endpoint primario di sicurezza “punteggio composito di sicurezza” e l’endpoint co- primario di efficacia “sopravvivenza senza paracentesi”.
Con il punteggio composito di sicurezza sono state valutate, in entrambi i gruppi di trattamento, la frequenza e la gravità delle principali reazioni avverse note: piressia, nausea, vomito e dolore addominale. La somministrazione di prednisolone come premedicazione non ha ridotto tali reazioni avverse.
L’endpoint primario di efficacia, la sopravvivenza senza paracentesi, è stato un endpoint composito definito come il tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria o al decesso, a seconda di quale evento si verificasse per primo (come nello studio pivotal).
Tabella 5 Risultati di efficacia (sopravvivenza senza paracentesi e tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria) dello studio IP-CAT-AC-03]
| Variabile | Catumaxomab + prednisolone (N=111) | Catumaxomab (N=108) | Popolazione complessiva (N=219) |
|---|---|---|---|
| Sopravvivenza senza paracentesi | |||
|
Sopravvivenza mediana senza paracentesi (giorni) |
30 | 37 | 35 |
| IC 95% per la mediana (giorni) | [23; 67] | [24; 61] | [26; 59] |
|
valore p Analisi univariata (log-rank test) |
0,402 | ||
|
Rapporto di rischio (hazard ratio, HR) (catumaxomab versus catumaxomab + prednisolone) |
1,130 | ||
| IC 95% per HR | [0,845; 1,511] | ||
| Tempo alla prima paracentesi terapeutica necessaria | |||
|
Tempo mediano alla prima paracentesi terapeutica necessaria (giorni) |
78 | 102 | 97 |
| IC 95% per la mediana (giorni) | [30; 223] | [69; 159] | [67; 155] |
|
valore p Analisi univariata (log-rank test) |
0,599 | ||
|
Rapporto di rischio (hazard ratio, HR) (catumaxomab versus catumaxomab + prednisolone) |
0,901 | ||
| IC 95% per HR | [0,608; 1,335] | ||
È stato valutato un endpoint secondario di efficacia relativo alla sopravvivenza globale (Tabella 6).
Tabella 6 Sopravvivenza globale dello studio IP-CAT-AC-03 nella fase post-studio
| Catumaxomab + prednisolone (N=111) | Catumaxomab (N=108) | Popolazione complessiva (N=219) | |
|---|---|---|---|
|
Sopravvivenza generale mediana (giorni) |
124 | 86 | 103 |
| IC 95% per la mediana (giorni) | [97.0; 169.0] | [72.0, 126.0] | [82; 133] |
| valore p (log-rank test) | 0.186 | ||
|
Rapporto di rischio (hazard ratio, HR) (catumaxomab versus catumaxomab + prednisolone) |
1.221 | ||
| IC 95% per HR | [0.907 ;1.645] | ||
Immunogenicità
L’induzione di anticorpi umani anti-murini (topo e/o ratto) (HAMA/HARA) è un effetto intrinseco degli anticorpi monoclonali murini. I dati attuali su catumaxomab, ottenuti nello studio pivotal, mostrano che solo il 5,6% dei pazienti (7/124 pazienti) era HAMA-positivo prima della quarta infusione. Gli HAMA erano presenti nel 94% dei pazienti un mese dopo l’ultima infusione di catumaxomab. Non sono state osservate reazioni di ipersensibilità.
I pazienti che hanno sviluppato HAMA 8 giorni dopo il trattamento con catumaxomab hanno mostrato un migliore esito clinico, misurato mediante sopravvivenza senza paracentesi, tempo alla successiva paracentesi e sopravvivenza generale, rispetto ai pazienti HAMA-negativi.
In uno studio di fattibilità relativo a un secondo ciclo di infusioni i.p. con dosi di 10, 20, 50 e 150 microgrammi di catumaxomab, condotto in 8 pazienti con ascite maligna da carcinoma (IP-CAT-AC- 04), l’ADA è stata rilevabile allo screening in tutti i campioni di ascite e plasma disponibili. I pazienti sono rimasti ADA-positivi durante le fasi di trattamento e di follow-up. Nonostante i valori ADA preesistenti, tutti i pazienti hanno ricevuto tutte e quattro le infusioni di catumaxomab. Il tempo mediano di sopravvivenza senza paracentesi era 47,5 giorni, il tempo mediano alla prima paracentesi terapeutica 60,0 giorni e la sopravvivenza globale mediana 406,5 giorni. Tutti i pazienti hanno
manifestato sintomi correlati al meccanismo d’azione di catumaxomab con un profilo di sicurezza paragonabile in natura a quanto riscontrato nel primo ciclo di trattamento i.p. Non sono state osservate reazioni di ipersensibilità.
Removab 10: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Removab 10, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Removab 10
Le proprietà farmacocinetiche di catumaxomab durante e dopo quattro infusioni intraperitoneali di 10, 20, 50 e 150 microgrammi di catumaxomab sono state studiate in 13 pazienti con ascite maligna sintomatica dovuta a carcinomi EpCAM-positivi.
La variabilità tra i soggetti è stata elevata. La media geometrica della Cmax plasmatica è stata di approssimativamente 0,5 ng/ml (intervallo compreso tra 0 e 2,3) e la media geometrica dell’AUC plasmatica è stata approssimativamente di 1,7 giorno*ng/ml (intervallo compreso tra ? LLOQ (limite inferiore di quantificazione) e 13,5). La media geometrica dell’emivita di eliminazione plasmatica terminale apparente (t1/2) è stata approssimativamente di 2,5 giorni (intervallo compreso tra 0,7 e 17).
Catumaxomab è stato rilevabile nel liquido ascitico e nel plasma. Nella maggior parte dei pazienti, le concentrazioni sono aumentate con l’aumento del numero delle infusioni e delle dosi somministrate. I livelli plasmatici hanno mostrato una tendenza alla diminuzione dopo il raggiungimento di un massimo dopo ogni dose.
Popolazioni speciali
Non sono stati condotti studi al riguardo.
Removab 10: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Removab 10 agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Removab 10 è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Removab 10: dati sulla sicurezza
La somministrazione di catumaxomab in modelli animali non ha rivelato segni di tossicità acuta anomala o correlata al farmaco o segni di intolleranza locale nella sede di iniezione/infusione. Tuttavia, questi riscontri sono di rilievo limitato a causa dell’alta specie-specificità di catumaxomab.
Non sono stati condotti studi di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Removab 10: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Removab 10
Removab 10: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione.
Removab 10: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Removab 10: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Removab altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
I pazienti che manifestano sintomi correlati all’infusione vanno invitati a non guidare e non utilizzare macchinari fino alla regressione della sintomatologia.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco