Respreeza Ev 1 fl 20 ml+Sol 1 G (Alfa 1 Antitripsina Umana): sicurezza e modo d’azione
Respreeza Ev 1 fl 20 ml+Sol 1 G (Alfa 1 Antitripsina Umana) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Respreeza è indicato come trattamento di mantenimento per rallentare la progressione dell’enfisema in adulti con deficit documentato severo di inibitore dell’alfa1-proteinasi (per es. genotipi PiZZ, PiZ(null), Pi(null,null), PiSZ). I pazienti devono seguire un trattamento farmacologico e non farmacologico ottimale e mostrare evidenza di malattia polmonare progressiva (per es. volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) ridotto rispetto al predetto, compromissione della capacità di camminare o aumento
del numero di esacerbazioni) valutata da un operatore sanitario esperto nel trattamento del deficit di inibitore dell’alfa1-proteinasi.
Respreeza Ev 1 fl 20 ml+Sol 1 G: come funziona?
Ma come funziona Respreeza Ev 1 fl 20 ml+Sol 1 G? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Respreeza Ev 1 fl 20 ml+Sol 1 G
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, inibitore delle proteinasi, codice ATC: B02AB02
L’inibitore dell’alfa1-proteinasi umano è un costituente normale del sangue. L’inibitore dell’alfa1- proteinasi umano ha un peso molecolare di 51 kDa e appartiene alla famiglia degli inibitori delle serin proteasi.
Meccanismo d’azione
L’inibitore dell’alfa1-proteinasi umano è il principale anti-proteasi del tratto respiratorio inferiore, laddove inibisce l’elastasi neutrofila (NE). I soggetti sani normali producono abbastanza inibitore dell’alfa1-proteinasi per controllare la NE prodotta dai neutrofili attivati e sono quindi in grado di prevenire la proteolisi inappropriata del tessuto polmonare da parte della NE. Le condizioni che favoriscono l’aumento dell’accumulo di neutrofili e la loro attivazione nel polmone, come le infezioni respiratorie e il fumo, aumentano a loro volta i livelli di NE. I soggetti con deficit di inibitore dell’alfa1- proteinasi endogeno non sono invece in grado di mantenere un’adeguata difesa anti-proteasi e presentano una proteolisi più rapida delle pareti alveolari che inizia prima dello sviluppo di una patologia polmonare cronica ostruttiva clinicamente evidente, tra i venti e i quarant’anni di età.
Effetti farmacodinamici
La somministrazione di Respreeza aumenta e mantiene costanti i livelli di inibitore dell’alfa1-proteinasi nel siero e nel liquido di rivestimento epiteliale (
epithelial lining fluid
, ELF) polmonare, rallentando la progressione dell’enfisema.
Efficacia e sicurezza clinica
Studi RAPID
La sicurezza e l’efficacia di Respreeza sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (RAPID) seguito da uno studio di estensione in aperto di 2 anni (studio RAPID di estensione). In totale, 180 soggetti con deficit di inibitore dell’alfa1-proteinasi caratterizzato da un livello di inibitore dell’alfa1-proteinasi < 11 ?
M (ossia < 50 mg/dl come stabilito mediante nefelometria) ed evidenza clinica di enfisema, sono stati randomizzati a ricevere una dose endovenosa di 60 mg/kg di p.c. alla settimana di Respreeza (93 soggetti) o di placebo (87 soggetti) fino a 24 mesi.
I soggetti avevano un’età compresa tra 31 e 67 anni (età mediana 54 anni),con livelli medi basali di inibitore dell’alfa1-proteinasi pari a circa 6,15 µM e una densità polmonare media aggiustata in base al volume, determinata tramite tomografia computerizzata (TC), rispettivamente di 47 g/L / 50 g/L per i pazienti trattati con Respreeza e con placebo.
Centoquaranta soggetti (76 pazienti trattati con Respreeza e 64 pazienti trattati con il placebo nello Studio RAPID) hanno proseguito nello studio RAPID di estensione e sono stati trattati con una dose endovenosa di Respreeza settimanale di 60 mg/kg fino a 24 mesi.
Gli studi hanno valutato l’effetto di Respreeza sulla progressione dell’enfisema, attraverso il declino della densità polmonare, misurato tramite tomografia computerizzata (TC).
I soggetti trattati con Respreeza hanno mostrato un modello coerente di declino della densità polmonare più lento rispetto a quelli che ricevevano placebo (vedere la Fìgura 1). Il tasso annuale di declino della densità polmonare, misurato in 2 anni mediante TC a capacità polmonare totale (total lung capacity, TLC), è stato inferiore con Respreeza (-1,45 g/L) rispetto al placebo (-2,19 g/L), evidenziando una riduzione del 34% (p = 0,017, test a 1 coda).
Lo studio RAPID di estensione ha dimostrato che il ridotto tasso di declino della densità polmonare è stato mantenuto in soggetti trattati continuativamente con Respreeza per 4 anni (vedere Fìgura 1).
Figura 1: Variazioni della densità polmonare (TLC) rispetto al basale negli studi RAPID e RAPID di Estensione
Dosi singole di 120 mg/kg di p.c. sono state somministrate a 137 soggetti trattati con Respreeza. Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Respreeza in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) dovuta a deficit di inibitore dell’alfa1-proteinasi (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Respreeza Ev 1 fl 20 ml+Sol 1 G: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Respreeza Ev 1 fl 20 ml+Sol 1 G, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Respreeza Ev 1 fl 20 ml+Sol 1 G
Sono stati condotti 4 studi clinici su Respreeza in 89 soggetti (59 maschi e 30 femmine) per valutare l’effetto di Respreeza sui livelli sierici dell’inibitore dell’alfa1
-proteinasi. I soggetti avevano un’età compresa tra 29 e 68 anni (età mediana 49 anni). Allo screening, i livelli sierici di inibitore dell’alfa1
– proteinasi erano compresi tra 3,2 e 10,1 ?M (media 5,6 ?M).
Uno studio farmacocinetico crossover in doppio cieco, randomizzato, verso controllo attivo, è stato condotto su 13 soggetti di sesso maschile e 5 soggetti di sesso femminile con deficit di inibitore dell’alfa1-proteinasi, di età compresa tra 36 e 66 anni. Nove soggetti hanno ricevuto una singola dose di 60 mg/kg di p.c. di Respreeza, seguita da un prodotto di confronto e 9 soggetti hanno ricevuto il prodotto di confronto seguito da una singola dose di 60 mg/kg di p.c. di Respreeza, con un periodo di washout tra le dosi di 35 giorni. In totale, sono stati prelevati 13 campioni di siero dopo l’infusione, in vari tempi fino al Giorno 21. La Tabella 1 mostra i risultati medi per i parametri farmacocinetici di Respreeza.
Tabella 1: Parametri farmacocinetici dell’inibitore dell’alfa1-proteinasi in seguito a una singola somministrazione di 60 mg/kg di p.c. di Respreeza
| Parametro farmacocinetico | Media (deviazione standard)* |
|---|---|
| Area sotto la curva (AUC0-?) | 144 (±27) µM x giorno |
| Concentrazione massima (Cmax) | 44,1 (±10,8) µM |
| Emivita terminale (t1/2ß) | 5,1 (±2,4) giorni |
| Clearance totale | 603 (±129) ml/giorno |
| Volume di distribuzione allo stato stazionario | 3,8 (±1,3) L |
*n = 18 soggetti
È stata condotta un’analisi farmacocinetica di popolazione usando i dati ottenuti da 90 soggetti trattati con Respreeza nello studio RAPID. L’emivita media stimata nella popolazione è stata di 6,8 giorni. La concentrazione media allo stato stazionario prevista dal modello era di 21,8 µM dopo una dose di 60 mg/kg di p.c./settimana. L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha indicato alcun effetto significativo sulla clearance di Respreeza dovuto a età, sesso, peso o concentrazioni sieriche basali di inibitore dell’alfa1-proteinasi.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
In uno studio clinico controllato in doppio cieco, volto a valutare la sicurezza e l’efficacia biochimica di Respreeza, 44 soggetti sono stati randomizzati a ricevere una dose endovenosa di 60 mg/kg di p.c. di Respreeza una volta alla settimana per 24 settimane. I livelli medi minimi di inibitore dell’alfa1
– proteinasi allo stato stazionario (settimane 7-11) sono stati mantenuti al di sopra di 11 ?M. La media (deviazione standard) del livello sierico minimo di inibitore dell’alfa1
-proteinasi allo stato stazionario per i soggetti trattati con Respreeza è stata di 17,7 ?M (2,5).
In un sottogruppo di soggetti arruolati in questo studio (10 soggetti trattati con Respreeza) è stato effettuato un lavaggio broncoalveolare. Le misurazioni nel liquido di rivestimento epiteliale (ELF) dei livelli di inibitore dell’alfa1-proteinasi hanno mostrato un aumento congruo in seguito al trattamento. I livelli nell’ELF di inibitore dell’alfa1-proteinasi antigenico e di inibitore dell’alfa1-proteinasi: complessi NE sono aumentati rispetto al basale. In tutti i campioni, il livello di elastasi libera era troppo basso per essere misurato.
In seguito al completamento dello studio RAPID, è stata condotta un’analisi dei livelli mediani di inibitore dell’alfa1-proteinasi raggiunti e del declino della densità polmonare. L’analisi ha rivelato un rapporto lineare inverso tra i livelli minimi sierici di inibitore dell’alfa1-proteinasi e il declino annuale della densità polmonare misurato tramite TC aggiustata per il volume nei soggetti che ricevevano una dose endovenosa di 60 mg/kg di p.c. di Respreeza.
Respreeza Ev 1 fl 20 ml+Sol 1 G: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Respreeza Ev 1 fl 20 ml+Sol 1 G agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Respreeza Ev 1 fl 20 ml+Sol 1 G è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Respreeza Ev 1 fl 20 ml+Sol 1 G: dati sulla sicurezza
La sicurezza di Respreeza è stata valutata in diversi studi preclinici. I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di sicurezza farmacologica e di tossicità a breve termine. Non sono stati condotti studi di tossicità a dosi ripetute di durata superiore a 5 giorni, studi di tossicità sulla riproduzione e studi di cancerogenicità. Tali studi non sono considerati significativi a causa della produzione di anticorpi contro la proteina umana eterologa negli animali. Poiché l’inibitore dell’alfa1
– proteinasi umano è una proteina ed è un costituente fisiologico del sangue umano, non dovrebbe presentare effetti cancerogeni, genotossici o teratogeni.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Respreeza Ev 1 fl 20 ml+Sol 1 G: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Respreeza Ev 1 fl 20 ml+Sol 1 G
Respreeza Ev 1 fl 20 ml+Sol 1 G: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Respreeza Ev 1 fl 20 ml+Sol 1 G: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Respreeza Ev 1 fl 20 ml+Sol 1 G: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
In seguito alla somministrazione di Respreeza possono verificarsi capogiri (vedere paragrafo 4.8). Respreeza può quindi alterare lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco