Reyataz 100 mg capsule rigide (Atazanavir Solfato): sicurezza e modo d’azione
Reyataz 100 mg capsule rigide (Atazanavir Solfato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
REYATAZ capsule, somministrato in associazione con ritonavir a basso dosaggio, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 e di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni in associazione con altri antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2).
Sulla base dei dati virologici e clinici a disposizione da pazienti adulti, non è atteso alcun beneficio in pazienti con ceppi resistenti a diversi inibitori delle proteasi (? 4 mutazioni da PI).
La scelta di REYATAZ in pazienti adulti e pediatrici sottoposti a precedente trattamento deve essere basata sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Reyataz 100 mg capsule rigide: come funziona?
Ma come funziona Reyataz 100 mg capsule rigide? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Reyataz 100 mg capsule rigide
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori delle proteasi, codice ATC: J05A E08
Meccanismo d’azione
Atazanavir è un azapeptide inibitore delle proteasi HIV-1 (PI). Il composto blocca
selettivamente l’elaborazione virus specifica delle proteine virali gag-pol nelle cellule infettate dal virus HIV-1, prevenendo così la formazione di virioni maturi e l’infezione di altre cellule.
Attività antivirale in vitro: l’atazanavir mostra una attività anti HIV-1 (inclusi tutti i ceppi virali testati) ed una attività anti HIV-2 in colture cellulari.
Resistenza
Pazienti adulti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale
Durante studi clinici su pazienti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale, trattati con atazanavir non potenziato, la sostituzione I50L, a volte in associazione con una modificazione in A71V, è la sostituzione della resistenza tipica per l’atazanavir. I livelli di resistenza ad atazanavir sono risultati compresi tra 3,5 e 29 volte senza evidenza di resistenza crociata fenotipica ad altri PI. Durante studi clinici su pazienti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale, trattati con atazanavir potenziato, la sostituzione I50L non è emersa in alcun paziente senza sostituzioni PI al basale. La sostituzione N88S è stata osservata raramente in pazienti con fallimento virologico con atazanavir (con o senza ritonavir). Mentre può contribuire alla diminuita suscettibilità all’atazanavir quando si verifica con altre sostituzioni della proteasi, negli studi clinici N88S da sola non sempre provoca resistenza fenotipica all’atazanavir o ha un impatto consistente sull’efficacia clinica.
Tabella 3. Sostituzioni de novo nei pazienti non sottoposti a precedente trattamento che hanno fallito la terapia con atazanavir + ritonavir (Studio 138, 96 settimane)
Frequenza sostituzione PI de novo (n= 26)a
> 20% nessuno
10-20% nessuno
a Numero di pazienti con genotipo disponibile sia al basale che al fallimento virologico (HIV RNA ? 400 copie/ml).
La sostituzione M184I/V è emersa rispettivamente in 5/26 pazienti con fallimento virologico trattati con REYATAZ/ritonavir e in 7/26 trattati con lopinavir/ritonavir.
Pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale
In pazienti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale, studi 009, 043 e 045, 100 isolati da pazienti designati come fallimenti virologici durante la terapia che comprendeva atazanavir, atazanavir+ritonavir, o atazanavir+ saquinavir hanno mostrato sviluppo di resistenza all’atazanavir. Dei 60 isolati da pazienti trattati con atazanavir o atazanavir +ritonavir 18 (30%) hanno mostrato il fenotipo I50L precedentemente descritto in pazienti non precedentemente trattati.
Tabella 4. Sostituzioni de novo in pazienti sottoposti a precedente trattamento che hanno fallito la terapia con atazanavir + ritonavir (Studio 045, 48 settimane)
Frequenza Sostituzione PI de novo (n= 35)a,b
> 20% M36, M46, I54, A71, V82
10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a Numero di pazienti con genotipo disponibile sia al basale che al fallimento virologico (HIV RNA ? 400 copie/ml).
b Dieci pazienti hanno mostrato resistenza fenotipica al basale a atazanavir + ritonavir (fold change [FC]> 5.2). L’FC della suscettibilità nella coltura cellulare relativa al wild-type di riferimento è stata misurata utilizzando PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
Nello studio 045, su una popolazione sottoposta a precedente trattamento, nessuna delle sostituzioni de novo (vedere Tabella 4) è specifica per atazanavir e può riflettere riemergenza di vecchia resistenza ad atazanavir+ritonavir.
La resistenza in pazienti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale si verifica soprattutto per accumulo di sostituzioni di resistenza maggiori e minori precedentemente descritte in quanto coinvolte nella resistenza agli inibitori delle proteasi.
Risultati clinici
In pazienti adulti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale
Lo studio 138 è uno studio internazionale randomizzato, in aperto, multicentrico, in pazienti non sottoposti a precedente trattamento, che confronta REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg una volta al giorno) con lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg due volte al giorno), ognuno in associazione con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina in dose fissa (300 mg/200 mg compresse, una volta al giorno). I pazienti trattati con REYATAZ/ritonavir hanno mostrato che l’efficacia era simile (non inferiore) a quella osservata nei pazienti trattati con il trattamento di confronto lopinavir/ritonavir, come dimostrato dalla proporzione di pazienti con valori di HIV RNA < 50 copie/ml alla 48° settimana di trattamento (Tabella 5).
L’analisi dei dati durante 96 settimane di trattamento ha dimostrato la durata dell’attività antivirale (Tabella 5).
Tabella 5: Risultati di efficacia nello Studio 138a
| Parametri |
REYATAZ/ritonavirb (300 mg/100 mg una volta al giorno) n= 440 |
Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg due volte al giorno) n= 443 |
||
|---|---|---|---|---|
| Settimana 48 | Settimana 96 | Settimana 48 | Settimana 96 | |
| HIV RNA < 50 copie/ml, % | ||||
| Tutti i pazientid | 78 | 74 | 76 | 68 |
| Differenza stimata [95% CI]d |
Settimana 48: 1,7% [-3,8%; 7,1%] Settimana 96: 6,1% [0,3%; 12,0%] |
|||
| Analisi per protocolloe | 86 (n= 392f) |
91 (n= 352) |
89 (n= 372) |
89 (n= 331) |
| Differenza stimatae [95% CI] |
Settimana 48: -3% [-7,6%; 1,5%] Settimana 96: 2,2% [-2,3%; 6,7%] |
|||
| HIV RNA < 50 copie/ml, % a seconda delle caratteristiche al basaled | ||||
|
HIV RNA < 100,000 copie/ml |
82 (n= 217) | 75 (n= 217) | 81 (n= 218) | 70 (n= 218) |
| ? 100,000 copie/ml | 74 (n= 223) | 74 (n= 223) | 72 (n= 225) | 66 (n= 225) |
|
Conta dei CD4 < 50 cell/mm3 |
78 (n= 58) | 78 (n= 58) | 63 (n= 48) | 58 (n= 48) |
| da 50 a < 100 cell/mm3 | 76 (n= 45) | 71 (n= 45) | 69 (n= 29) | 69 (n= 29) |
| da 100 a < 200 cell/mm3 | 75 (n= 106) | 71 (n= 106) | 78 (n= 134) | 70 (n= 134) |
| ? 200 cell/mm3 | 80 (n= 222) | 76 (n= 222) | 80 (n= 228) | 69 (n= 228) |
| HIV RNA variazione media rispetto al basale, log10 copie/ml | ||||
| Tutti i pazienti | -3,09 (n= 397) | -3,21 (n= 360) | -3,13 (n= 379) | -3,19 (n= 340) |
| CD4 variazione media dal basale, cell/mm3 | ||||
| Tutti i pazienti | 203 (n= 370) | 268 (n= 336) | 219 (n= 363) | 290 (n= 317) |
| Variazione media dei CD4 dal basale, cell/mm3 a seconda delle caratteristiche al basale | ||||
|
HIV RNA < 100.000 copie/ml |
179 (n= 183) | 243 (n= 163) | 194 (n= 183) | 267 (n= 152) |
| ? 100.000 copie/ml | 227 (n=187) | 291 (n= 173) | 245 (n= 180) | 310 (n= 165) |
a La media della conta delle cellule dei CD4 al basale è stata di 214 cell/mm3 (da 2 a 810 cell/mm3) e il livello plasmatico medio dell’HIV-1 RNA al basale è stato di 4,94 log10 copie/ml (da 2,6 a 5,88 log10 copie/ml).
b REYATAZ/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta al giorno).
c Lopinavir/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta al giorno).
d Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti.
e Analisi per protocollo: escludendo i pazienti che non hanno completato lo studio e quelli con deviazioni maggiori dal protocollo.
d Numero di pazienti valutabili.
Dati sulla eliminazione di ritonavir dal regime di atazanavir potenziato (vedere anche paragrafo 4.4) Studio 136 (INDUMA)
In uno studio comparativo in aperto, randomizzato, in seguito ad una fase di induzione
da 26 a 30 settimane con REYATAZ 300 mg + ritonavir 100 mg una volta al giorno e due NRTIs, REYATAZ depotenziato 400 mg una volta al giorno e due NRTIs somministrati durante una fase di mantenimento di 48 settimane (n= 87) ha avuto efficacia antivirale simile rispetto a
REYATAZ + ritonavir e due NRTIs (n= 85) in soggetti HIV infetti con replicazione virale completamente soppressa, come risulta dalla proporzione di soggetti con
HIV RNA < 50 copie/ml: 78% dei soggetti con REYATAZ depotenziato e due NRTIs rispetto a 75% con REYATAZ + ritonavir e due NRTIs.
Undici soggetti (13%) nel gruppo REYATAZ depotenziato e 6 soggetti (7%) nel gruppo
REYATAZ + ritonavir hanno presentato rebound virologico. Quattro soggetti nel gruppo REYATAZ depotenziato e 2 soggetti nel gruppo REYATAZ + ritonavir avevano HIV RNA > 500 copie/ml durante la fase di mantenimento. Nessun soggetto in entrambi i gruppi ha mostrato l’emergenza di
resistenza agli inibitori della proteasi. La sostituzione M184V nella trascrittasi inversa, che conferisce resistenza a lamivudina ed emtricitabina, è stata riscontrata in 2 soggetti nel gruppo REYATAZ depotenziato ed in 1 soggetto nel gruppo REYATAZ + ritonavir.
Si sono verificate meno interruzioni del trattamento nel gruppo REYATAZ depotenziato (1 soggetto rispetto a 4 soggetti nel gruppo REYATAZ + ritonavir). Si è verificata meno iperbilirubinemia ed ittero nel gruppo REYATAZ depotenziato rispetto al gruppo REYATAZ + ritonavir (18 e 28 soggetti, rispettivamente).
In pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale
Lo
studio 045
è uno studio multicentrico, randomizzato che confronta REYATAZ/ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) e REYATAZ/saquinavir (400/1.200 mg una volta al giorno) a lopinavir+ritonavir (400/100 mg, in associazione a dosaggio fisso, due volte al giorno), ognuno in
associazione con tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafì 4.5 e 4.8) ed un NRTI, in pazienti in fallimento virologico in due o più precedenti schemi terapeutici contenenti almeno un inibitore delle proteasi, un NRTI e un NNRTI. Per i pazienti randomizzati, il tempo medio della precedente esposizione antiretrovirale è stato di 138 settimane per gli inibitori delle proteasi, 281 settimane per gli NRTI e 85 settimane per gli NNRTI. Al basale, il 34% dei pazienti assumeva un inibitore delle proteasi ed il 60% un NNRTI. Quindici dei 120 pazienti (13%) nel braccio di trattamento con REYATAZ+ritonavir e 17 dei 123 pazienti (14%) nel braccio di trattamento con lopinavir+ritonavir avevano 4 o più delle mutazioni da PI L10, M46, I54, V82, I84 e L90. Il 32% dei pazienti dello studio aveva un ceppo virale con meno di 2 mutazioni NRTI.
L’endpoint primario era la differenza tempo-mediata della variazione rispetto al basale nell’HIV-RNA in un periodo di 48 settimane (Tabella 6).
Tabella 6: Risultati di efficacia alla 48a settimana e alla 96a settimana (Studio 045)
| Parametro |
ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg una volta al giorno) n= 120 |
LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg due volte al giorno) n= 123 |
Differenza tempo- mediata ATV/RTV- LPV/RTV [97,5% CId] |
|||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Settimana 48 | Settimana 96 | Settimana 48 | Settimana 96 | Settimana 48 | Settimana 96 | |
| HIV RNA variazione media dal basale, log10 copie/ml | ||||||
| Tutti i pazienti |
-1,93 (n= 90 e) |
-2,29 (n= 64) |
-1,87 (n= 99) |
-2,08 (n= 65) |
0,13 [-0,12; 0,39] |
0,14 [-0,13; 0,41] |
| HIV RNA < 50 copie/ml, %f (responder/valutabile) | ||||||
| Tutti i pazienti | 36 (43/120) | 32 (38/120) | 42 (52/123) | 35 (41/118) | NA | NA |
| HIV RNA < 50 copie/ml in base alle sostituzioni dei PI selezionate al basale,f, g % (responder/valutabile) | ||||||
| 0-2 | 44 (28/63) | 41 (26/63) | 56 (32/57) | 48 (26/54) | NA | NA |
| 3 | 18 (2/11) | 9 (1/11) | 38 (6/16) | 33 (5/15) | NA | NA |
| ? 4 | 27 (12/45) | 24 (11/45) | 28 (14/50) | 20 (10/49) | NA | NA |
| CD4 variazione media dal basale, cell/mm3 | ||||||
| Tutti i pazienti | 110 (n= 83) | 122 (n= 60) | 121 (n= 94) | 154 (n= 60) | NA | NA |
a La media della conta delle cellule CD4 al basale era di 337 cellule/mm3 (intervallo: 14-1.543 cellule/mm3) e il livello plasmatico medio di HIV-1 RNA al basale era di 4,4 log10 copie/ml (intervallo: 2,6-5,9 log10copie/ml).
b ATV/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta la giorno). c LPV/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta la giorno). d Intervallo di confidenza.
e Numero dei pazienti valutabili.
f Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti. I responders alla terapia con LPV/RTV che hanno completato il trattamento prima della 96a settimana sono esclusi dall’analisi della 96a settimana. Le percentuali dei pazienti
con HIV RNA < 400 copie/ml sono state del 53% e 43% per il braccio ATV/RTV e del 54% e 46% per il braccio LPV/RTV, alle settimane 48 e 96, rispettivamente.
g Mutazioni selezionate includono ogni variazione alle posizioni L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84,e L90 (0-2, 3, 4 o più) al basale.
NA = non applicabile.
Durante 48 settimane di trattamento, le principali variazioni HIV RNA rispetto al basale per REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir sono risultate simili (non inferiori). Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell’ultima osservazione effettuata (differenza tempo-mediata
di 0,11, intervallo di confidenza del 97,5% [-0,15, 0,36]). All’analisi "as-treated", escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA < 400 copie/ml (< 50 copie/ml) nel braccio REYATAZ + ritonavir e in quello lopinavir + ritonavir sono state, rispettivamente, del 55% (40%) e del 56% (46%).
Durante 96 settimane di trattamento, le principali variazioni HIV-RNA rispetto al basale per REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir hanno rispettato i criteri di non inferiorità. Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell’ultima osservazione effettuata. All’analisi "as- treated", escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-
RNA < 400 copie/ml (< 50 copie/ml) nel braccio REYATAZ + ritonavir sono state dell’84% (72%) e in quello lopinavir+ ritonavir dell’82% (72%). E’ importante notare che al momento delle analisi alla settimana 96, il 48% dei pazienti globali era rimasto nello studio.
REYATAZ + saquinavir ha mostrato di essere inferiore a lopinavir+ritonavir.
Popolazione pediatrica
La valutazione della farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di REYATAZ si basa sui dati dello studio clinico multicentrico AI424-020, open-label, condotto su pazienti con età compresa
tra 3 mesi e 21 anni. In questo studio, nel complesso, 182 pazienti pediatrici (81 non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale e 101 sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale) hanno ricevuto REYATAZ (capsule o polvere orale) una volta al giorno, con o senza ritonavir, in associazione con due NRTI.
I dati clinici derivati da questo studio sono inadeguati a sostenere l’uso di atazanavir (con o senza ritonavir) in bambini di età inferiore ai 6 anni.
I dati di efficacia osservati nei 41 pazienti pediatrici, di età compresa tra 6 anni e meno di 18 anni che hanno ricevuto REYATAZ capsule con ritonavir, sono riportati nella Tabella 7. Per i pazienti pediatrici non sottoposti a precedente trattamento, la conta media delle cellule CD4 al basale è stata di 344 cellule/mm3 (range: da 2 a 800 cellule/mm3) e il valore plasmatico medio al basale di
HIV 1 RNA è stato di 4,67 log10 copie/ml (range da 3,70 a 5,00 log10 copie/ml). Per i pazienti pediatrici sottoposti a precedente trattamento, la conta media delle cellule CD4 al basale è stata di 522 cellule/mm
3
(range: da 100 a 1157 cellule/mm
3
) e il valore plasmatico medio al basale di HIV 1 RNA è stato di 4,09 log10 copie/ml (range da 3,28 a 5,00 log10 copie/ml).
Tabella 7: Risultati di efficacia (pazienti pediatrici da 6 anni a meno di 18 anni di età) alla 48a settimana (Studio AI424-020)
| Parametri |
Non sottoposti a precedente trattamento REYATAZ Capsule/ritonavir (300 mg/100 mg una volta al giorno) n= 16 |
Sottoposti a precedente trattamento REYATAZ Capsule/ritonavir (300 mg/100 mg una volta al giorno) n= 25 |
|---|---|---|
| HIV RNA < 50 copie/ml, % a | ||
| Tutti i pazienti | 81 (13/16) | 24 (6/25) |
| HIV RNA < 400 copie/ml, % a | ||
| Tutti i pazienti | 88 (14/16) | 32 (8/25) |
| CD4 variazione media dal basale, cell/mm3 | ||
| Tutti i pazienti | 293 (n= 14b) | 229 (n= 14b) |
|---|---|---|
|
HIV RNA < 50 copie/ml stratificati in base alla presenza al basale di mutazioni per PIc % (responder/valutabilid) |
||
| 0-2 | NA | 27 (4/15) |
| 3 | NA | – |
| ? 4 | NA | 0 (0/3) |
a Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti.
b Numero dei pazienti valutabili.
c mutazioni maggiori per PI e L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; mutazioni minori per PI e L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Include pazienti con dati di resistenza al basale.
NA = non applicabile.
Reyataz 100 mg capsule rigide: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Reyataz 100 mg capsule rigide, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Reyataz 100 mg capsule rigide
La farmacocinetica dell’atazanavir è stata valutata in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV; sono osservate significative differenze tra i due gruppi. La farmacocinetica dell’atazanavir mostra una disposizione non lineare.
Assorbimento:
Su pazienti con infezione da HIV (n = 33 studi combinati), dosi multiple di REYATAZ 300 mg, una volta al giorno, con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, con cibo ha determinato una media geometrica (CV%) per atazanavir, Cmax di 4466 (42%) ng/ml, con il tempo della Cmax di approssimativamente 2,5 ore. La media geometrica (CV%) per atazanavir Cmin e AUC era 654 (76%) ng/ml e 44185 (51%) ng·h/ml, rispettivamente.
In pazienti HIV infetti (n= 13), dosi multiple di REYATAZ 400 mg (senza ritonavir) una volta al giorno con il cibo hanno prodotto una media geometrica (CV%) per atazanavir Cmax
di 2298 (71) ng/ml, con un tempo a Cmax di circa 2.0 ore. La media geometrica (CV%) per atazanavir Cmin e AUC è stata 120 (109) ng/ml e 14874 (91) ng•h/ml, rispettivamente.
Effetto del cibo:
la co-somministrazione di REYATAZ e ritonavir con cibo ottimizza la biodisponibilità di atazanavir. La co-somministrazione di una singola dose di REYATAZ 300 mg e una dose di 100 mg di ritonavir con un pasto leggero ha determinato un incremento del 33% dell’AUC e un incremento del 40% sia della Cmax che della concentrazione di atazanavir nelle 24 ore rispetto ad uno stato di digiuno. La co-somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha influenzato l’AUC di atazanavir rispetto a condizioni di digiuno e la Cmax era compresa entro l’11% dei valori a digiuno. La concentrazione nelle 24 ore in seguito ad un pasto ad alto contenuto di grassi era aumentata approssimativamente del 33% a causa di un ritardato assorbimento; la Tmax mediana era aumentata da 2 a 5 ore. La somministrazione di REYATAZ con ritonavir sia con un pasto leggero o con un pasto ad alto contenuto di grassi produceva un decremento del coefficiente di variazione dell’AUC e della Cmax approssimativamente del 25% se confrontato con lo stato di digiuno. Per aumentare la biodisponibilità e minimizzare la variabilità, REYATAZ deve essere assunto con il cibo.
Distribuzione: l’atazanavir è risultato legato approssimativamente per l’86% alle proteine sieriche umane in un intervallo di concentrazioni da 100 a 10.000 ng/ml. L’atazanavir si lega sia alla glicoproteina alfa-1-acida (AAG) sia all’albumina per una quota simile (rispettivamente 89% e 86% a 1.000 ng/ml). In uno studio a dosi ripetute su pazienti infettati dal virus HIV con 400 mg di atazanavir, una volta al giorno, con un pasto leggero, per 12 settimane, atazanavir è stato riscontrato nel liquido cerebrospinale e nel liquido seminale.
metaboliti sono quindi escreti nella bile sia liberi che glucuronidati. Ulteriori vie metaboliche minori consistono nel N-dealchilazione e nell’idrolisi. Sono stati caratterizzati due metaboliti minori dell’atazanavir nel plasma. Nessun metabolita ha mostrato in vitro un’attività antivirale.
Eliminazione: dopo una singola dose di 400 mg di 14C-atazanavir, il 79% e il 13% della radioattività totale è stata ritrovata, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. Circa il 20% ed il 7% della dose somministrata è risultata dovuta al medicinale immodificato rispettivamente nelle feci e nell’urina.
L’escrezione urinaria media in forma immodificata è stata del 7% dopo 2 settimane al dosaggio di 800 mg una volta al giorno. In pazienti adulti infettati dal virus dell’HIV (n= 33, studi
combinati) l’emivita media entro gli intervalli di dosaggio per atazanavir è stata di 12 ore allo stato stazionario dopo una dose di 300 mg al giorno con ritonavir 100 mg, una volta al giorno assunti con un pasto leggero.
Popolazioni speciali
Insufficienza renale: nei soggetti sani, l’eliminazione renale dell’atazanavir immodificato è risultata circa del 7% della dose somministrata. Non ci sono dati farmacocinetici disponibili per REYATAZ con ritonavir in pazienti con insufficienza renale. REYATAZ (senza ritonavir) è stato studiato in pazienti adulti con insufficienza renale grave (n= 20), inclusi quelli in emodialisi, in trattamento con dosi multiple di 400 mg una volta al giorno. Sebbene questo studio presentasse alcuni limiti (non sono state studiate le concentrazioni del farmaco libero), i risultati hanno suggerito che i parametri farmacocinetici di atazanavir nei pazienti in emodialisi rispetto ai pazienti con funzione renale normale erano diminuiti dal 30% al 50%. Il meccanismo di questa diminuzione non è noto (vedere paragrafì 4.2 e 4.4.).
Insufficienza epatica: l’atazanavir è metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato. REYATAZ (senza ritonavir) è stato studiato in soggetti adulti con insufficienza epatica da moderata a severa
(14 soggetti Child-Pugh Classe B e 2 soggetti Child-Pugh Classe C) dopo una dose singola di 400 mg. L’AUC(0-?) media è stata 42% maggiore nei soggetti con funzione epatica compromessa rispetto ai soggetti sani. L’emivita media di atazanavir nei soggetti con funzione epatica compromessa è stata
di 12,1 ore rispetto a 6,4 ore nei soggetti sani. Non sono stati studiati gli effetti dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di atazanavir dopo una dose di 300 mg con ritonavir. Si prevede che concentrazioni di atazanavir con o senza ritonavir siano aumentate in pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).
Età/sesso: uno studio sulla farmacocinetica di atazanavir è stato condotto in 59 soggetti sani di entrambi i sessi (29 giovani, 30 anziani). Non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica basate sull’età o sul sesso.
Razza: un’analisi farmacocinetica su una popolazione proveniente dai campioni degli studi clinici di fase II non ha indicato effetti dovuti alla razza sulla farmacocinetica dell’atazanavir.
I dati di farmacocinetica di donne in gravidanza infette da HIV trattate con REYATAZ capsule con ritonavir sono presentati nella Tabella 8.
Tabella 8: Farmacocinetica allo stato stazionario di Atazanavir con ritonavir in donne in gravidanza infette da HIV a stomaco pieno
| atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg | |||
|---|---|---|---|
| Parametro Farmacocinetico |
2° Trimestre (n= 9) |
3° Trimestre (n= 20) |
Post-partoa (n= 36) |
|
Cmax ng/mL Media geometrica (CV%) |
3729,09 (39) |
3291,46 (48) |
5649,10 (31) |
|
AUC ng•h/mL Media geometrica (CV%) |
34399,1 (37) |
34251,5 (43) |
60532,7 (33) |
|
Cmin ng/mLb Media geometrica (CV%) |
663,78 (36) |
668,48 (50) |
1420,64 (47) |
a Le concentrazioni di picco di atazanavir e le AUC sono state trovate approssimativamente 26-40% più alte durante il periodo post-parto (4-12 settimane) di quelle storicamente osservate nelle pazienti infette da HIV non in gravidanza. Le
| atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg | |||
|---|---|---|---|
| Parametro Farmacocinetico |
2° Trimestre (n= 9) |
3° Trimestre (n= 20) |
Post-partoa (n= 36) |
concentrazioni plasmatiche di atazanavir sono state approssimativamente 2 volte più alte durante il periodo post-parto quando confrontate con quelle osservate storicamente in pazienti infette da HIV non in gravidanza.
b Cmin è la concentrazione 24 ore dopo la dose.
Popolazione pediatrica
C’è una tendenza ad una maggiore clearance nei bambini più piccoli quando normalizzata per il peso corporeo. Come risultato, sono stati osservati rapporti più elevati tra il picco e la concentrazione minima, tuttavia, ai dosaggi raccomandati, ci si aspetta che la media geometrica delle esposizioni ad atazanavir (Cmin, Cmax ed AUC) nei pazienti pediatrici sia simile a quella osservata negli adulti.
Reyataz 100 mg capsule rigide: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Reyataz 100 mg capsule rigide agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Reyataz 100 mg capsule rigide è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Reyataz 100 mg capsule rigide: dati sulla sicurezza
In studi di tossicità a dosi ripetute, condotti su topi, ratti e cani, gli effetti relativi all’atazanavir sono stati generalmente a carico del fegato e hanno incluso incrementi da minimi a lievi dei livelli di bilirubina sierica e degli enzimi epatici, vacuolizzazione ed ipertrofia epatocellulare, così come necrosi di singole cellule epatiche solo nelle femmine di topo. L’esposizione sistemica di atazanavir in topi (maschi), ratti e cani a dosi associate ad alterazioni epatiche è stata almeno uguale a quella osservata nell’uomo dopo somministrazione della dose di 400 mg una volta al giorno. Nelle femmine di
topo, l’esposizione all’atazanavir che ha prodotto necrosi di singole cellule è stata 12 volte maggiore dell’esposizione che si ha nell’uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno. Nei ratti, ma non nei topi e nei cani, la colesterolemia e la glicemia sono risultate aumentate in misura minima o lieve.
Nel corso di studi
in vitro
, una proteina clonata che forma i canali del potassio nel tessuto cardiaco umano (hERG) è risultata inibita del 15% ad una concentrazione di atazanavir (30 ?M) corrispondente a 30 volte la concentrazione di farmaco libero alla Cmax nell’uomo. In uno studio su fibre di Purkinje di coniglio, concentrazioni simili di atazanavir hanno aumentato del 13% la durata del potenziale d’azione (APD90). Variazioni elettrocardiografiche (bradicardia sinusale, prolungamento dell’intervallo PR, prolungamento dell’intervallo QT e prolungamento del complesso QRS) sono stati osservati solo in uno studio iniziale di tossicità orale, della durata di 2 settimane, sui cani. Successivi studi di tossicità orale di 9 mesi sui cani non hanno mostrato variazioni elettrocardiografiche correlate al farmaco. La rilevanza clinica di questi dati non clinici non è nota. Gli effetti cardiaci potenziali di questo prodotto sull’uomo non possono essere stabiliti (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). Nei casi di sovradosaggio si deve considerare il possibile prolungamento dell’intervallo PR (vedere
paragrafo 4.9).
In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto, l’atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità. Non sono stati osservati effetti teratogenici nei ratti o nei conigli a dosi tossiche per la madre. Nelle femmine di coniglio gravide, sono state osservate lesioni macroscopiche dello stomaco e dell’intestino nell’animale morto o moribondo a dosi per la madre di 2 e 4 volte la dose massima somministrata nello studio di sviluppo definitivo dell’embrione. Nella valutazione pre- e postnatale dello sviluppo nei ratti, l’atazanavir ha determinato una diminuzione transitoria del peso corporeo nella prole a dosi tossiche per la madre. L’esposizione sistemica all’atazanavir a dosi che sono risultate tossiche per la madre è stata almeno uguale o leggermente superiore di quella osservata nell’uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno.
L’atazanavir è risultato negativo in un test di mutazione inversa di Ames ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sia in assenza e che in presenza di attivazione metabolica. In studi in vivo nei ratti, atazanavir non ha indotto formazione di micronuclei nel midollo osseo, danno al DNA nel duodeno (comet test) o riparazioni non previste del DNA nel fegato a concentrazioni plasmatiche e tissutali superiori a quelle risultate clastogeniche in vitro.
In studi a lungo termine di cancerogenicità dell’atazanavir in topi e ratti, è stata osservata un’aumentata incidenza di adenomi epatici benigni solo nei topi femmina. L’aumentata incidenza degli adenomi epatici benigni nei topi femmina era probabilmente secondaria ai cambiamenti citotossici epatici
manifestati da necrosi nelle singole cellule ed è considerata non avere rilevanza per l’uomo alle dosi terapeutiche previste. Non ci sono evidenze di oncogenesi in topi maschi o ratti.
Atazanavir ha aumentato l’opacità della cornea bovina in uno studio in vitro sull’irritabilità oculare, indicando che può essere un irritante oculare in caso di contatto diretto con l’occhio.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Reyataz 100 mg capsule rigide: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Reyataz 100 mg capsule rigide
Reyataz 100 mg capsule rigide: interazioni
La co-somministrazione di REYATAZ e atorvastatina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di REYATAZ e nevirapina o efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Se è richiesta la co-somministrazione di REYATAZ con un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI), può essere considerato un incremento del dosaggio sia di REYATAZ che di ritonavir a 400 mg e 200 mg, rispettivamente, in associazione con efavirenz, sotto stretto controllo clinico.
Inibitori della PDE5 utilizzati per il trattamento della disfunzione erettile: deve essere usata particolare cautela nel prescrivere gli inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil o vardenafil) per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti che ricevono REYATAZ. Si prevede che la co-somministrazione di REYATAZ con questi medicinali aumenti in maniera sostanziale le loro concentrazioni e possa portare a reazioni avverse PDE5-associate quali ipotensione, modifiche della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di voriconazolo e REYATAZ con ritonavir non è raccomandata, salvo che una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l’uso del voriconazolo.
L’utilizzo concomitante di salmeterolo e di REYATAZ può portare ad un aumento degli eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo. La co-somministrazione di salmeterolo e REYATAZ non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
L’assorbimento di atazanavir può essere ridotto in caso di aumento del pH gastrico, indipendentemente dalla causa.
La co-somministrazione di REYATAZ con gli inibitori della pompa protonica non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l’assunzione di REYATAZ in concomitanza con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di REYATAZ a 400 mg e 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non dovranno essere superati.
La co-somministrazione di REYATAZ con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti progestinici al di fuori di norgestimato o noretindrone non è stata studiata e, pertanto, deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
Sicurezza
Il prolungamento dell’intervallo PR asintomatico è stato più frequente nei pazienti pediatrici che negli adulti. Nei pazienti pediatrici è stato riportato blocco AV asintomatico di primo e secondo grado
(vedere paragrafo 4.8). Si deve usare cautela con i medicinali noti per la capacità di indurre prolungamenti PR. Nei pazienti pediatrici con preesistenti problemi di conduzione (blocco di branca atrioventricolare o complesso di secondo grado o più), REYATAZ deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio. Si raccomanda un monitoraggio cardiaco in base alla presenza di osservazioni cliniche (per es.: bradicardia).
Efficacia
Atazanavir/ritonavir non è efficace su ceppi virali contenenti mutazioni multiple di resistenza.
Eccipienti
Lattosio
Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficienza della Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Quando REYATAZ e ritonavir sono somministrati in associazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica per ritonavir può essere predominante in quanto ritonavir è un inibitore del
La co-somministrazione di REYATAZ con medicinali contenenti grazoprevir, inclusa la combinazione in dose fissa di elbasvir/grazoprevir è controindicata a causa dell’aumento delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir ed elbasvir e per il potenziale aumento del rischio di incremento delle ALT associato all’aumento delle concentrazioni di grazoprevir (vedere paragrafo 4.3). La co- somministrazione di REYATAZ con la combinazione in dose fissa di glecaprevir/pibrentasvir è controindicata a causa del potenziale aumento del rischio di incremento delle ALT dovuto all’aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir (vedere paragrafo 4.3).
Altre interazioni
Le interazioni tra atazanavir ed altri medicinali sono elencate nella tabella che segue (l’incremento è indicato con “?”, la diminuzione con “?”, nessuna variazione con “?”). Se disponibili, gli intervalli di confidenza 90% (CI) sono riportati in parentesi. Gli studi riportati nella Tabella 2 sono stati condotti su soggetti sani, se non altrimenti segnalato. Importante, molti studi sono stati condotti con atazanavir depotenziato, che non è il regime di atazanavir raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Se la sospensione di ritonavir è necessaria da un punto di vista clinico in determinate condizioni restrittive (vedere paragrafo 4.4), si deve prestare particolare attenzione alle interazioni di atazanavir che possono essere differenti in assenza di ritonavir (vedere le ìnformazìonì sotto la Tabella 2).
Tabella 2: Interazioni tra REYATAZ ed altri medicinali
| Medicinali suddivisi per area terapeutica | Interazione | Raccomandazioni per la co- somministrazione |
|---|---|---|
| ANTI-EPATITE C | ||
|
Grazoprevir 200 mg una volta al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno) |
Atazanavir AUC ?43% (?30% ?57%) Atazanavir Cmax ?12% (?1% ?24%) Atazanavir Cmin ?23% (?13% ?134%) Grazoprevir AUC: ?958% (?678% ?1339%) Grazoprevir Cmax: ?524% (?342% ?781%) Grazoprevir Cmin: ?1064% (?696% ?1602%) Le concentrazioni di grazoprevir sono risultate notevolmente aumentate quando co-somministrato con atazanavir/ritonavir. |
La co-somministrazione di REYATAZ ed elbasvir/grazoprevir è controindicata a causa di un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir e per un potenziale aumento del rischio di incremento delle ALT (vedere paragrafo 4.3). |
|---|---|---|
|
Elbasvir 50 mg una volta al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno) |
Atazanavir AUC ?7% (?2% ?17%) Atazanavir Cmax ?2% (?4% ?8%) Atazanavir Cmin ?15% (?2% ?29%) Elbasvir AUC: ?376% (?307% ?456%) Elbasvir Cmax: ?315% (?246% ?397%) Elbasvir C min: ?545% (?451% ?654%) Le concentrazioni di elbasvir sono risultate aumentate quando co-somministrato con atazanavir/ritonavir. |
|
|
Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg /voxilaprevir 100 mg in unica dose* (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno) |
Sofosbuvir AUC : ?40% (?25% ?57%) Sofosbuvir Cmax :?29% (?9% ?52%) Velpatasvir AUC: ?93% (?58% ?136%) Velpatasvir Cmax : ?29% (?7% ?56%) Voxilaprevir AUC : ?331% (?276% ?393%) Voxilaprevir Cmax : ?342% (?265% ?435%) *Mancanza di limiti di interazione farmacocinetica 70-143% L’effetto sulla esposizione di atazanavir e ritonavir non è stato studiato. Atteso: ? Atazanavir ? Ritonavir |
Ci si aspetta che la co- somministrazione di REYATAZ con medicinali contenenti voxilaprevir aumenti la concentrazione di voxilaprevir. La co- somministrazione di REYATAZ con regimi contenenti voxilaprevir non è raccomandata. |
|
Glecaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno*) |
Glecaprevir AUC : ?553% (?424% ?714%) Glecaprevir Cmax : ?306% (?215% ?423%) Glecaprevir Cmin : ?1330% (?885% ?1970%) Pibrentasvir AUC : ?64% (?48% ?82%) Pibrentasvir Cmax : ?29% (?15% ?45%) Pibrentasvir Cmin: ?129% (?95% ?168%) * Viene riportato l’effetto di atazanavir e ritonavir sulla prima dose di glecaprevir e pibrentasvir. |
La co-somministrazione di REYATAZ con glecaprevir/pibrentasvir è controindicata a causa del potenziale aumento del rischio di incremento delle ALT dovuto all’aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir (vedere paragrafo 4.3). |
|---|---|---|
| ANTI-RETROVIRALI | ||
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Innibitori delle proteasi: La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir ed altri inibitori delle proteasi non è stata studiata, ma ci si può attendere un aumento dell’esposizione agli altri inibitori delle proteasi. Perciò, tale co-somministrazione non è raccomandata. |
||
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Ritonavir 100 mg QD (atazanavir 300 mg QD) Studi condotti in pazienti infetti dal virus dell’HIV. |
Atazanavir AUC: ?250% (?144% ?403%)* Atazanavir Cmax: ?120% (?56% ?211%)* Atazanavir Cmin: ?713% (?359% ?1339%)* * In una analisi combinata, atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg (n= 33) è stato comparato ad atazanavir 400 mg senza ritonavir (n= 28). Il meccanismo dell’interazione tra |
Ritonavir 100 mg una volta al giorno è usato come amplificatore della farmacocinetica di atazanavir. |
| Indinavir |
Indinavir è associato a iperbilirubinemia indiretta non coniugata dovuta all’inibizione di UGT. |
La co-somministrazione di REYATAZ e indinavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
| Inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTIs) | ||
| Lamivudina 150 mg BID + zidovudina 300 mg BID (atazanavir 400 mg QD) | Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di lamivudina e zidovudina. |
Sulla base di questi risultati e poiché non si prevede che ritonavir abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non si ritiene che la co- somministrazione di questi medicinali e REYATAZ alteri significativamente l’esposizione dei medicinali co-somministrati. |
| Abacavir |
Non si ritiene che la co- somministrazione di abacavir e REYATAZ alteri significativamente l’esposizione di abacavir. |
|
| Didanosina (compresse tamponate) 200 mg/stavudina 40 mg, ambedue in unica dose (atazanavir 400 mg in unica dose) |
Atazanavir, somministrazione simultanea con ddI+ d4T (a digiuno) Atazanavir AUC ?87% (?92% ?79%) Atazanavir Cmax ?89% (?94% ?82%) Atazanavir Cmin ?84% (?90% ?73%) Atazanavir, dosato 1 ora dopo ddI+d4T (a digiuno) Atazanavir AUC ?3% (?36% ?67%) Atazanavir Cmax ?12% (?33% ?18%) Atazanavir Cmin ?3% (?39% ?73%) Le concentrazioni di atazanavir sono state grandemente diminuite quando è stato co-somministrato con didanosina (compresse tamponate) e stavudina. Il meccanismo dell’interazione è una ridotta solubilità di atazanavir con aumento del pH dovuto alla presenza dell’anti acido nelle compresse tamponate di didanosina. Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di didanosina e stavudina. |
Didanosina deve essere presa a digiuno 2 ore dopo REYATAZ preso con il cibo. Non si ritiene che la co-somministrazione di stavudina e REYATAZ alteri significativamente l’esposizione di stavudina. |
|---|---|---|
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Didanosina (capsule gastro resistenti) 400 mg in unica dose (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) |
Didanosina (con il cibo) Didanosina AUC ?34% (?41% ?27%) Didanosina Cmax ?38% (?48% ?26%) Didanosina Cmin ?25% (?8% ?69%) Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir quando somministrato con didanosina capsule gastro resistenti, ma la somministrazione con il cibo ha diminuito le concentrazioni di didanosina. |
|
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg è equivalente a tenofovir disoproxil 245 mg Studi condotti in pazienti infetti dal virus dell’HIV |
Atazanavir AUC ?22% (?35% ?6%) * Atazanavir Cmax ?16% (?30% ?0%) * Atazanavir Cmin ?23% (?43% ?2%) * * In una analisi combinata su numerosi studi clinici, atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-somministrato con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (n= 39) è stato confrontato con atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n= 33). L’efficacia di REYATAZ/ritonavir in associazione con tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti già sottoposti a trattamento è stata dimostrata nello studio clinico 045 e nel trattamento di pazienti naive nello studio clinico 138 (vedere paragrafì 4.8 e 5.1). Il meccanismo dell’interazione tra atazanavir e tenofovir disoproxil fumarato non è noto. |
In caso di co-somministrazione con tenofovir disoproxil fumarato, si raccomanda che REYATAZ 300 mg sia somministrato con ritonavir 100 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (tutti come dose singola con cibo). |
|---|---|---|
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Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg è equivalente a tenofovir disoproxil 245 mg. |
Tenofovir disoproxil fumarato AUC ?37% (?30% ?45%) Tenofovir disoproxil fumarato Cmax ?34% (?20% ?51%) Tenofovir disoproxil fumarato Cmin ?29% (?21% ?36%) |
I pazienti devono essere attentamente controllati per le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil fumarato, incluse le patologie renali. |
| Inibitori non-nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTIs) | ||
| Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) |
Atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo Atazanavir AUC ?0%(?9% ?10%)* Atazanavir Cmax ?17%(?8% ?27%)* Atazanavir Cmin ?42%(?51% ?31%)* |
La co-somministrazione di efavirenz e REYATAZ non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) |
| Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 200 mg QD) |
Atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo Atazanavir AUC ?6% (?10% ?26%) */** Atazanavir Cmax ?9% (?5% ?26%) */** Atazanavir Cmin ?12% (?16% ?49%) */** * Comparati a REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz. Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l’efficacia di atazanavir. ** Sulla base di confronti storici. |
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Nevirapina 200 mg BID (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Studio condotto su pazienti infetti dal virus dell’HIV |
Nevirapina AUC ?26% (?17% ?36%) Nevirapina Cmax ?21% (?11% ?32%) Nevirapina Cmin ?35% (?25% ?47%) Atazanavir AUC ?19% (?35% ?2%) * Atazanavir Cmax ?2% (?15% ?24%) * Atazanavir Cmin ?59% (?73% ?40%) * * Comparati a REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati senza nevirapina. Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l’efficacia di atazanavir. Il meccanismo dell’interazione nevirapina/atazanavir è l’induzione |
La co-somministrazione di nevirapina e REYATAZ non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) |
|---|---|---|
| Inibitori dell’integrasi | ||
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Raltegravir 400 mg BID (atazanavir/ritonavir) |
Raltegravir AUC ?41% Raltegravir Cmax ?24% Raltegravir C12hr ?77% Il meccanismo è l’inibizione dell’UGT1A1. |
Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per raltegravir. |
| ANTIBIOTICI | ||
|---|---|---|
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Claritromicina 500 mg BID (atazanavir 400 mg QD) |
Claritromicina AUC ?94% (?75% ?116%) Claritromicina Cmax ?50% (?32% ?71%) Claritromicina Cmin ?160% (?135% ?188%) 14-idrossi claritromicina 14- idrossi claritromicina AUC ?70% (?74% ?66%) 14- idrossi claritromicina Cmax ?72% (?76% ?67%) 14- idrossi claritromicina Cmin ?62% (?66% ?58%) Atazanavir AUC ?28% (?16% ?43%) Atazanavir Cmax ?6% (?7% ?20%) Atazanavir Cmin ?91% (?66% ?121%) Una riduzione del dosaggio di claritromicina può portare a concentrazioni subterapeutiche di 14- idrossi claritromicina. |
Non è possibile fare raccomandazioni riguardo alla riduzione del dosaggio; pertanto, è necessario prestare attenzione nel caso REYATAZ venga co- somministrato con claritromicina. |
| ANTIFUNGINI | ||
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Ketoconazolo 200 mg QD (atazanavir 400 mg QD) |
Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir. | Ketoconazolo e itraconazolo devono essere usati con cautela con REYATAZ/ritonavir,alte dosi di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/giorno) non sono raccomandate. |
| Itraconazolo | ||
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In base ai dati ottenuti con altri inibitori delle proteasi potenziati e ketoconazolo, dove ketoconazolo ha mostrato un aumento dell’AUC pari a 3 volte, ci si aspetta che REYATAZ/ritonavir aumenti le concentrazioni di ketoconazolo o itraconazolo. |
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| Voriconazolo 200 mg due volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno) |
Voriconazolo AUC ?33% (?42% ?22%) Voriconazolo Cmax ?10% (?22% ?4%) Voriconazolo Cmin ?39% (?49% ?28%) |
La co-somministrazione di voriconazolo e REYATAZ con ritonavir non è raccomandata a meno che una valutazione del beneficio/rischio per il paziente non giustifichi l’uso del voriconazolo (vedere paragrafo 4.4). Se la genotipizzazione non è fattibile, deve essere effettuato un monitoraggio completo della sicurezza e dell’efficacia. |
|---|---|---|
| Soggetti con almeno un allele | ||
| Atazanavir AUC ?12% (?18% ?5%) Atazanavir Cmax ?13% (?20% ?4%) Atazanavir Cmin ? 20% (?28% ?10%) | ||
| Ritonavir AUC ?12% (?17% ?7%) Ritonavir Cmax ?9% (?17% ?0%) Ritonavir Cmin ?25% (?35% ?14%) | ||
|
Voriconazolo 50 mg due volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno) |
Voriconazolo AUC ?561% (?451% ?699%) Voriconazolo Cmax ?438% (?355% ?539%) Voriconazolo Cmin ?765% (?571% ?1.020%) |
|
| Atazanavir AUC ?20% (?35% ?3%) Atazanavir Cmax ?19% (?34% ?0,2%) Atazanavir Cmin ? 31 % (?46 % ?13%) | ||
| Ritonavir AUC ?11% (?20% ?1%) Ritonavir Cmax ?11% (?24% ?4%) Ritonavir Cmin ?19% (?35% ?1%) | ||
| Fluconazolo 200 mg QD (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD) |
Le concentrazioni di atazanavir e fluconazolo non sono state modificate significativamente quando REYATAZ/ritonavir è stato somministrato con fluconazolo. |
Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per fluconazolo e REYATAZ. |
| ANTIMICOBATTERICI | ||
|---|---|---|
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Rifabutina 150 mg due volte a settimana (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD) |
Rifabutina AUC ?48% (?19% ?84%) ** Rifabutina Cmax ?149% (?103% ?206%) ** Rifabutina Cmin ?40% (?5% ?87%) ** 25-O-desacetil-rifabutina AUC ?990% (?714% ?1361%) ** 25-O- desacetil-rifabutina Cmax ?677% (?513% ?883%) ** 25-O- desacetil-rifabutina Cmin ?1045% (?715% ?1510%) ** ** Quando paragonata a rifabutina 150 mg QD da sola. L’AUC totale di rifabutina e 25-O-desacetil-rifabutina ?119% (?78% ?169%). In studi precedenti, la farmacocinetica di atazanavir non è stata alterata dalla rifabutina. |
Quanto somministrata con REYATAZ, la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte a settimana a giorni stabiliti (per esempio: lunedì, mercoledì e venerdì). Un monitoraggio più attento degli eventi avversi associati a rifabutina, incluse neutropenia e uveite, è giustificato da un atteso aumento di esposizione alla rifabutina. Si raccomanda una ulteriore riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg due volte a settimana a giorni stabiliti per quei pazienti che non tollerano la dose di 150 mg 3 volte a settimana. Si deve ricordare che il dosaggio di 150 mg due volte a settimana può fornire una esposizione non ottimale alla rifabutina, generando così un possibile rischio di resistenza alla rifamicina ed al fallimento del trattamento. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario per REYATAZ. |
| Rifampicina |
Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio di REYATAZ o degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate reazioni epatiche con elevata |
L’associazione di rifampicina e REYATAZ è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ANTIPSICOTICI | ||
| Quetiapina |
La co-somministrazione di quetiapina e REYATAZ è controindicata in quanto REYATAZ può aumentare la tossicità legata a quetiapina. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3). |
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| Lurasidone |
La co-somministrazione di lurasidone e REYATAZ è controindicata in quanto questo può aumentare la tossicità del lurasidone (vedere paragrafo 4.3) |
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|---|---|---|
| ANTIACIDI | ||
| Antagonisti dei Recettori-H2 | ||
| Senza Tenofovir | ||
| In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD |
Per pazienti che non assumono tenofovir, REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg deve essere somministrato con antagonisti del recettore H2 senza superare una dose equivalente a 20 mg di famotidina BID. Se è richiesto un dosaggio superiore di un antagonista del recettore H2 (per es.: famotidina 40 mg BID o equivalente) può essere considerato un aumento del dosaggio di REYATAZ/ritonavir da 300/100 mg a 400/100 mg. |
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| Famotidina 20 mg BID |
Atazanavir AUC ?18% (?25% ?1%) Atazanavir Cmax ?20% (?32% ?7%) Atazanavir Cmin ?1% (?16% ?18%) |
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| Famotidina 40 mg BID |
Atazanavir AUC ?23% (?32% ?14%) Atazanavir Cmax ?23% (?33% ?12%) Atazanavir Cmin ?20% (?31% ?8%) |
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| In volontari sani con atazanavir/ritonavir ad un dosaggio aumentato di 400/100 mg QD | ||
| Famotidina 40 mg BID | Atazanavir AUC ?3% (?14% ?22%) Atazanavir Cmax ?2% (?13% ?8%) Atazanavir Cmin ?14% (?32% ?8%) | |
| Con Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD (equivalente a 245 mg tenofovir disoproxil) | ||
| In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD |
Per pazienti che assumono tenofovir disoproxil fumarato, se sono co-somministrati REYATAZ/ritonavir con tenofovir disoproxil fumarato ed un antagonista del recettore H2, si raccomanda un incremento del dosaggio di REYATAZ a 400 mg con 100 mg di ritonavir. Non bisogna superare una dose equivalente a famotidina 40 mg BID. |
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| Famotidina 20 mg BID | Atazanavir AUC ?21% (?34% ?4%) * Atazanavir Cmax ?21% (?36% ?4%) * Atazanavir Cmin ?19% (?37% ?5%) * | |
| Famotidina 40 mg BID |
Atazanavir AUC ?24% (?36% ?11%) * Atazanavir Cmax ?23% (?36% ?8%) * Atazanavir Cmin ?25% (?47% ?7%) * |
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| In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose aumentata di 400/100 mg QD | ||
| Famotidina 20 mg BID |
Atazanavir AUC ?18% (?6,5% ?30%)* Atazanavir Cmax ?18% (?6,7% ?31%)* Atazanavir Cmin ?24% (?10% ?39%)* |
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| Famotidina 40 mg BID |
Atazanavir AUC ?2,3% (?13% ?10%)* Atazanavir Cmax ?5% (?17% ?8,4%)* Atazanavir Cmin ?1,3% (?10% ?15)* |
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|---|---|---|
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* Quando comparato ad atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, tutti in dose singola con il cibo. Quando comparato ad atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg senza tenofovir disoproxil fumarato, è attesa una ulteriore diminuzione delle concentrazioni di atazanavir di circa il 20%. Il meccanismo dell’interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli antagonisti dei recettori H2 aumentano il pH gastrico. |
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| Inibitori della pompa protonica | ||
| Omeprazolo 40 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) |
Atazanavir (am): 2 ore dopo omeprazolo Atazanavir AUC ?61% (?65% ?55%) Atazanavir Cmax ?66% (?62% ?49%) Atazanavir Cmin ?65% (?71% ?59%) |
La co-somministrazione di REYATAZ con ritonavir ed inibitori della pompa protonica non è raccomandata. Se la associazione è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di REYATAZ a 400 mg con 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non devono essere superati (vedere paragrafo 4.4). |
| Omeprazolo 20 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) |
Atazanavir (am): 1 ora dopo omeprazolo Atazanavir AUC ?30% (?43% ?14%) * Atazanavir Cmax ?31% (?42% ?17%) * Atazanavir Cmin ?31% (?46% ?12%) * * Quando paragonato a atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD. La diminuzione dell’AUC, della Cmax, e della Cmin non è stata mitigata quando una dose aumentata di REYATAZ/ritonavir (400/100 mg QD) è stata distanziata di 12 ore da omeprazolo. Sebbene non studiati, sono attesi risultati simili con altri inibitori della pompa protonica. Questa diminuzione dell’esposizione ad atazanavir può avere un impatto negativo sulla sua efficacia. Il meccanismo dell’interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli inibitori della pompa protonica aumentano il pH gastrico. |
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| Antiacidi | ||
| Antiacidi e medicinali contenenti tamponi |
La riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir può essere causata dall’aumento del pH gastrico nel caso in cui gli antiacidi, inclusi i medicinali tamponati, vengano somministrati con REYATAZ. |
REYATAZ deve essere somministrato 2 ore prima o 1 ora dopo l’assunzione di antiacidi o di medicinali tamponati. |
|---|---|---|
| ANTAGONISTA DELL’ADRENORECETTORE ALFA 1 | ||
| Alfuzosina |
Potenziale aumento delle concentrazioni della alfuzosina che può causare ipotensione. Il meccanismo dell’interazione REYATAZ e/o ritonavir. |
La co-somministrazione di alfuzosina e REYATAZ è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ANTICOAGULANTI | ||
| Anticoagulanti orali ad azione diretta (DOACs) | ||
| Apixaban Rivaroxaban |
Potenziale aumento delle concentrazioni di apixaban e rivaroxaban che può causare un aumento del rischio di sanguinamento. La potenziale inibizione di P-gp da parte di REYATAZ non è nota e non può essere esclusa. |
La co-somministrazione di apixaban o rivaroxaban e REYATAZ con ritonavir non è raccomandata. |
| Dabigatran |
Potenziale aumento delle concentrazioni di dabigatran che può causare un aumento del rischio di sanguinamento. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione di P-gp. Ritonavir è un forte inibitore di P-gp. La potenziale inibizione di P-gp da parte di REYATAZ non è nota e non può essere esclusa. |
La co-somministrazione di dabigatran e REYATAZ con ritonavir non è raccomandata. |
| Edoxaban |
Potenziale aumento delle concentrazioni di edoxaban che può causare un aumento del rischio di sanguinamento. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione di P-gp da parte di REYATAZ/ritonavir. Ritonavir è un forte inibitore di P-gp. La potenziale inibizione di P-gp da parte di REYATAZ non è nota e non può essere esclusa. |
Occorre cautela quando edoxaban è utilizzato con REYATAZ. Fare riferimento ai paragrafi 4.2 e 4.5 dell’RCP di edoxaban per le opportune raccomandazioni sul dosaggio di edoxaban per la co-somministrazione con inibitori di P-gp. |
| Antagonisti della Vitamina K | ||
|---|---|---|
| Warfarin | La co-somministrazione con REYATAZ può aumentare o ridurre le concentrazioni di warfarin. |
Si raccomanda di controllare attentamente l’International Normalised Ratio (INR) durante il trattamento con REYATAZ, soprattutto all’inizio della terapia. |
| ANTIEPILETTICI | ||
| Carbamazepina |
A causa dell’effetto induttore di carbamazepina, non può essere esclusa una riduzione dell’esposizione a REYATAZ. |
Carbamazepina deve essere usata con cautela in combinazione con REYATAZ. Se necessario, monitorare le concentrazioni sieriche di carbamazepina e aggiustare la dose di conseguenza. Deve essere effettuato uno stretto monitoraggio della risposta virologica del paziente. |
| Fenitoina, fenobarbital |
A causa dell’effetto induttore di fenitoina/fenobarbital, non può essere esclusa una riduzione dell’esposizione a REYATAZ. |
Fenobarbital e fenitoina devono essere usati con cautela in combinazione con REYATAZ/ritonavir. Quando REYATAZ/ritonavir è co-somministrato con fenitoina o fenobarbital, può essere richiesto un aggiustamento della dose di fenitoina o fenobarbital. Deve essere effettuato uno stretto monitoraggio della risposta virologica del paziente. |
| Lamotrigina | La co-somministrazione di lamotrigina e REYATAZ/ritonavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina a causa dell’induzione del UGT1A4. |
Lamotrigina deve essere usata con cautela in combinazione con REYATAZ/ritonavir. Se necessario, monitorare le concentrazioni di lamotrigina ed aggiustare la dose di conseguenza. |
| ANTINEOPLASTICI E IMMUNOSOPPRESSORI | ||
| Antineoplastici | ||
| Irinotecan | Atazanavir inibisce l’UGT e può interferire con il metabolismo di irinotecan, determinando un aumento della tossicità da irinotecan. |
Se REYATAZ è co- somministrato con irinotecan, i pazienti devono essere attentamente controllati per gli eventi avversi correlati all’irinotecan. |
| Immunosoppressori | ||
| Ciclosporina Tacrolimus Sirolimus | Le concentrazioni di questi immunosoppressori possono aumentare se co-somministrati con REYATAZ a causa dell’inibizione del |
Si raccomanda un controllo più frequente delle concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le concentrazioni ematiche di questi medicinali. |
| CARDIOVASCOLARI | ||
|---|---|---|
| Antiaritmici | ||
| Amiodarone, Lidocaina sitemica, Chinidina |
Le concentrazioni di questi antiaritmici possono essere aumentate quando vengono somministrati in associazione con REYATAZ. Il meccanismo dell’interazione amiodarone o lidocaina sistemica/atazanavir REYATAZ. |
Deve essere prestata cautela e si raccomanda il controllo delle concentrazioni terapeutiche, ove disponibile. E’ controindicato l’uso concomitante di chinidina (vedere paragrafo 4.3). |
| Calcio antagonisti | ||
| Bepridil |
indice terapeutico stretto. |
La co-somministrazione con bepridil è controindicata (vedere paragrafo 4.3) |
|
Diltiazem 180 mg QD (atazanavir 400 mg QD) |
Diltiazem AUC ?125% (?109% ?141%) Diltiazem Cmax ?98% (?78% ?119%) Diltiazem Cmin ?142% (?114% ?173%) Desacetil-diltiazem AUC ?165% (?145% ?187%) Desacetil -diltiazem Cmax ?172% (?144% ?203%) Desacetil -diltiazem Cmin ?121% (?102% ?142%) Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di atazanavir. E’ stato osservato un aumento del massimo intervallo PR rispetto a atazanavir somministrato da solo. La co-somministrazione di diltiazem e REYATAZ/ritonavir non è stata studiata. Il meccanismo dell’interazione diltiazem/atazanavir |
Si raccomanda una riduzione del 50% della dose iniziale, con successiva titolazione al bisogno e controllo ECG. |
| Verapamil | Le concentrazioni sieriche di verapamil possono essere aumentate da REYATAZ a causa dell’inibizione | Deve essere prestata cautela nella co-somministrazione di verapamil con REYATAZ. |
| CORTICOSTEROIDI | ||
|---|---|---|
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Fluticasone propionato intranasale 50 µg 4 volte al giorno per 7 giorni (ritonavir 100 mg capsule BID) |
I livelli plasmatici del fluticasone propionato sono aumentati significativamente, mentre i livelli di cortisolo endogeno sono diminuiti di circa l’86% (intervallo di confidenza al 90%: 82-89%). E’ possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. Gli effetti dell’elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del |
La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir e tali glucocorticoidi non è raccomandata, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi, la riduzione progressiva del dosaggio dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo. |
| DISFUNZIONE ERETTILE | ||
| Inibitori della PDE5 | ||
| Sildenafil, tadalafil, vardenafil |
La co- somministrazione con REYATAZ può causare aumenti delle concentrazioni dell’inibitore della PDE5 ed un aumento delle reazioni avverse PDE5– associate, inclusi ipotensione, modificazioni della visione e priapismo. |
I pazienti devono essere informati su questi possibili effetti indesiderati quando usano gli inibitori della PDE5 con REYATAZ per la disfunzione erettile (vedere paragrafo 4.4). Vedere anche IPERTENSIONE DELL’ARTERIA POLMONARE in questa tabella per ulteriori informazioni sulla co-somministrazione di REYATAZ con sildenafil. |
| FITOTERAPICI | ||
| Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) |
Con l’uso concomitante dell’Erba di san Giovanni con REYATAZ si può verificare una significativa riduzione dei livelli plasmatici di atazanavir. C’è il rischio di una perdita dell’effetto terapeutico e di sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.3). |
La co-somministrazione di REYATAZ con prodotti contenenti l’Erba di San Giovanni è controindicata. |
| CONTRACCETTIVI ORMONALI | ||
|---|---|---|
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Etinilestradiolo 25 ?g + norgestimato (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) |
Etinilestradiolo AUC ?19% (?25% ?13%) Etinilestradiolo Cmax ?16% (?26% ?5%) Etinilestradiolo Cmin ?37% (?45% ?29%) Norgestimato AUC ?85% (?67% ?105%) Norgestimato Cmax ?68% (?51% ?88%) Norgestimato Cmin ?102% (?77% ?131%) atazanavir, l’effetto netto di atazanavir/ritonavir è una diminuzione dei livelli di etinilestradiolo a causa dell’effetto induttivo di ritonavir. L’aumento dell’esposizione progestinica può portare ad effetti indesiderati correlati (per esempio: resistenza insulinica, dislipidemia, acne e perdite di sangue) tali da poter compromettere l’aderenza alla terapia. |
Se un contraccettivo orale è somministrato con REYATAZ/ritonavir, si raccomanda che il contraccettivo orale contenga almeno 30 ?g di etinilestradiolo e che la paziente si attenga strettamente al regime posologico del contraccettivo. La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti progestinici al di fuori di norgestimato non è stata studiata e, pertanto, deve essere evitata. Si raccomanda un metodo alternativo affidabile per la contraccezione. |
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Etinilestradiolo 35 µg + noretindrone (atazanavir 400 mg una volta al giorno) |
Etinilestradiolo AUC ?48% (?31% ?68%) Etinilestradiolo Cmax ?15% (?1% ?32%) Etinilestradiolo Cmin ?91% (?57% ?133%) Noretindrone AUC ?110% (?68% ?162%) Noretindrone Cmax ?67% (?42% ?196%) Noretindrone Cmin ?262% (?157% ?409%) L’aumento dell’esposizione progestinica può portare ad effetti indesiderati correlati (per esempio: resistenza insulinica, dislipidemia, acne e perdite di sangue) tali da poter compromettere l’aderenza alla terapia. |
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| AGENTI CHE MODIFICANO IL PROFILO LIPIDICO | ||
| Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi | ||
| Simvastatina Lovastatina |
causare un aumento delle concentrazioni. |
La co-somministrazione di simvastatina o lovastatina con REYATAZ è controindicata a causa dell’aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). |
|---|---|---|
| Atorvastatina |
La co-somministrazione di atorvastatina e REYATAZ non è raccomandata. Se l’uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministata la più bassa dose possibile di atorvastatina con un attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4). |
|
| Pravastatina Fluvastatina |
Sebbene non studiata, esiste la possibilità di un incremento della esposizione a pravastatina o fluvastatina quando co-somministrate con inibitori delle proteasi. La fluvastatina è |
Usare cautela. |
| Altri agenti che modificano il profilo lipidico | ||
| Lomitapide |
La co-somministrazione di lomitapide e REYATAZ con ritonavir è controindicata a causa del potenziale rischio di aumento marcato dei livelli delle transaminasi ed epatotossicità (vedere paragrafo 4.3). |
|
| BETA-AGONISTI PER USO INALATORIO | ||
| Salmeterolo |
La co-somministrazione con REYATAZ può portare ad un aumento delle concentrazioni di salmeterolo ed ad un aumento degli eventi avversi associati al salmeterolo. Il meccanismo dell’interazione |
La co-somministrazione di salmeterolo con REYATAZ non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) |
| OPPIOIDI | ||
| Buprenorfina, QD, dose stabile di mantenimento (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) |
Buprenorfina AUC ?67% Buprenorfina Cmax ?37% Buprenorfina Cmin ?69% Norbuprenorfina AUC ?105% Norbuprenorfina Cmax ?61% Norbuprenorfina Cmin ?101% Le concentrazioni di atazanavir (quando somministrato con ritonavir) non sono state significativamente influenzate. |
La co-somministrazione con REYATAZ e ritonavir richiede un controllo clinico degli effetti cognitivi e di sedazione. Si può considerare una riduzione del dosaggio della buprenorfina. |
|---|---|---|
| Metadone, dose stabile di mantenimento (atazanavir 400 mg QD) |
Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone. Sulla base di questi dati, dal momento che un basso dosaggio di ritonavir (100 mg BID) ha mostrato di non avere un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone, non sono attese interazioni se il metadone è co- somministrato con REYATAZ. |
Se il metadone è co- somministrato con REYATAZ, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. |
| IPERTENSIONE DELL’ARTERIA POLMONARE | ||
| Inibitori della PDE5 | ||
| Sildenafil |
La co-somministrazione con REYATAZ può portare ad un aumento delle concentrazioni dell’inibitore della PDE5 ed ad un aumento degli eventi avversi associati all’inibitore della PDE5. Il meccanismo dell’interazione |
Non è stata stabilita la dose sicura ed efficace per sildenafil quando utilizzato in associazione con REYATAZ per il trattamento dell’ipertensione dell’arteria polmonare. Sildenafil, quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione dell’arteria polmonare, è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
| SEDATIVI | ||
| Benzodiazepine | ||
| Midazolam Triazolam |
La co-somministrazione con REYATAZ può causare un elevato aumento della concentrazione di queste benzodiazepine. |
La co-somministrazione di REYATAZ con triazolam o midazolam per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna fare attenzione alla co- somministrazione di REYATAZ con midazolam per via parenterale. Se REYATAZ viene co-somministrato con midazolam per via parenterale, questo deve essere fatto presso una unità di terapia intensiva o simile che assicuri un attento controllo clinico e appropriata assistenza medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione l’aggiustamento del dosaggio di midazolam, soprattutto se viene somministrata più di una dose di midazolam. |
|---|
In caso di eliminazione di ritonavir dal regime raccomandato di atazanavir potenziato (vedere paragrafo 4.4)
Si applicano le stesse raccomandazioni per le interazioni farmacologiche, eccetto:
la co-somministrazione con tenofovir, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, inibitori della pompa protonica e buprenorfina non è raccomandata.
la co-somministrazione con famotidina non è raccomandata ma, se necessario, atazanavir senza ritonavir deve essere somministrato 2 ore dopo famotidina o 12 ore prima. La dose singola di famotidina non deve superare 20 mg, e la dose giornaliera totale di famotidina non deve superare 40 mg.
è necessario considerare che:
la co-somministrazione di apixaban, dabigatran o rivaroxaban e REYATAZ senza ritonavir può influenzare le concentrazioni di apixaban, dabigatran o rivaroxaban
la co-somministrazione di voriconazolo e REYATAZ senza ritonavir può influenzare le concentrazioni di atazanavir
la co-somministrazione di fluticasone e REYATAZ senza ritonavir può aumentare le concentrazioni di fluticasone rispetto a fluticasone somministrato da solo
se un contraccettivo orale è somministrato con REYATAZ senza ritonavir, si raccomanda che il contraccettivo orale contenga non più di 30 µg di etinilestradiolo
non è richiesto aggiustamento del dosaggio di lamotrigina.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Reyataz 100 mg capsule rigide: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Reyataz 100 mg capsule rigide: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante il trattamento con regimi contenenti REYATAZ (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco