Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Tocilizumab): sicurezza e modo d’azione
Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Tocilizumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
RoActemra in associazione con metotressato (MTX) è indicato per:
il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) grave, attiva e progressiva negli adulti non precedentemente trattati con MTX
il trattamento dell’AR attiva da moderata a grave in pazienti adulti che non abbiano risposto adeguatamente o siano intolleranti a precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) o antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF).
In questi pazienti RoActemra può essere dato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.
RoActemra ha dimostrato di ridurre la percentuale di progressione del danno articolare, come valutato mediante raggi X, e di migliorare le funzioni fisiche quando somministrato in associazione con metotressato.
RoActemra è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs) attiva in pazienti di età uguale o superiore ai 2 anni che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici. RoActemra può essere somministrato in monoterapia (in caso di intolleranza a MTX o quando il trattamento con MTX risulti inappropriato) o in associazione con MTX.
RoActemra in combinazione con metotressato (MTX) è indicato per il trattamento della poliartritre idiopatica giovanile (AIGp; fattore reumatoide positivo o negativo e oligoartrite estesa) in pazienti di
età uguale o superiore ai 2 anni che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con MTX. RoActemra può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.
RoActemra è indicato per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine (CRS) indotta dai linfociti CAR-T (chimeric antigen receptor t cell) severa o potenzialmente letale negli adulti e nei pazienti pediatrici di età uguale o superiore a 2 anni.
Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori di interleuchine; codice ATC: L04AC07. Meccanismo d’azione
Tocilizumab si lega in modo specifico ai recettori di IL-6 sia solubili che di membrana (sIL-6R e mIL-
6R). Tocilizumab ha dimostrato di inibire i segnali mediati da sIL-6R e mIL-6R. IL-6 è una citochina proinfiammatoria pleiotropica prodotta da diverse tipologie cellulari, tra cui cellule T e B, monociti e fibroblasti. IL-6 è coinvolta in diversi processi fisiologici, quali l’attivazione delle cellule T, l’induzione della secrezione delle immunoglobuline, l’induzione della sintesi epatica delle proteine di
fase acuta e la stimolazione dell’emopoiesi. IL-6 è coinvolta nella patogenesi di malattie, tra cui malattie infiammatorie, osteoporosi e neoplasie.
Pazienti affetti da AR Effetti farmacodinamici
Negli studi clinici su tocilizumab sono state osservate rapide riduzioni dei livelli di proteina C reattiva (PCR), della velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES), della amiloide A sierica (SAA) e di fibrinogeno. In linea con l’effetto sui reagenti di fase acuta, il trattamento con tocilizumab si è associato a una riduzione della conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità. Sono stati osservati incrementi dei livelli di emoglobina, dovuti alla riduzione determinata da tocilizumab degli effetti mediati da IL-6 sulla produzione di epcidina con aumento della disponibilità di ferro. Nei pazienti trattati con tocilizumab, già alla settimana 2 sono state rilevate riduzioni dei livelli della PCR all’interno dell’intervallo di normalità, che si sono poi mantenute per la durata del trattamento.
Nei soggetti sani che hanno ricevuto tocilizumab in dosi da 2 a 28 mg/kg, la conta assoluta dei neutrofili ha raggiunto livelli più bassi dal giorno 3 al giorno 5 successivi alla somministrazione. Pertanto il ritorno dei neutrofili ai livelli del basale è dose dipendente. I pazienti affetti da artrite reumatoide hanno manifestato lo stesso grado di conta assoluta dei neutrofili a seguito della somministrazione di tocilizumab (vedere paragrafo 4.8).
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di tocilizumab nel ridurre segni e sintomi dell’AR è stata valutata in cinque studi multicentrici randomizzati e in doppio cieco. Gli studi I-V hanno arruolato pazienti di età ? 18 anni affetti da AR diagnosticata in base ai criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) e che presentavano almeno otto articolazioni dolenti e sei articolazioni tumefatte al basale.
Nello studio I, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni quattro settimane in monoterapia. Negli studi II, III e V, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni quattro settimane in associazione con MTX versus placebo e MTX. Nello studio IV, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane in associazione con altri DMARD versus placebo e altri DMARD. L’endpoint primario di ciascuno dei cinque studi è stata la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20 alla settimana 24.
Lo studio I ha valutato 673 pazienti non trattati con MTX nei sei mesi precedenti la randomizzazione e che non avevano interrotto il precedente trattamento con MTX a causa di effetti tossici di rilievo clinico o assenza di risposta. La maggior parte dei pazienti (67%) era naïve al MTX. Dosi da 8 mg/kg di tocilizumab sono state somministrate ogni quattro settimane in monoterapia. Il gruppo di confronto è stato trattato a cadenza settimanale con MTX (con titolazione della dose da 7,5 mg fino a un massimo di 20 mg a settimana per un periodo di otto settimane).
Lo studio II, uno studio della durata di due anni con analisi pianificate alla settimana 24, alla settimana 52 e alla settimana 104, ha valutato 1196 pazienti con una risposta clinica a MTX inadeguata. Dosi da 4 o 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate in cieco ogni quattro settimane per 52 settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana). Dopo 52 settimane, tutti i pazienti potevano ricevere il trattamento in aperto con tocilizumab 8 mg/kg. Tra i pazienti che hanno completato lo studio e che sono stati inizialmente randomizzati a placebo + MTX, l’86% ha ricevuto tocilizumab alla dose di 8 mg/kg in aperto nel corso dei due anni. L’endpoint primario alla settimana 24 è stata la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR
20. Alla settimana 52 e alla settimana 104 gli endpoint coprimari sono stati la prevenzione del danno articolare e il miglioramento della funzione fisica.
Lo studio III ha valutato 623 pazienti con una risposta clinica a MTX inadeguata. Dosi da 4 a 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana).
Lo studio IV ha valutato 1.220 pazienti con una risposta inadeguata alla terapia reumatologica in atto, inclusi uno o più DMARD. Dosi da 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di DMARD.
Lo studio V ha valutato 499 pazienti con risposta clinica inadeguata o intolleranza a una o più terapie con antagonisti del TNF. La terapia con antagonista del TNF è stata interrotta prima della randomizzazione. Dosi di 4 o 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana).
Risposta clinica
In tutti gli studi, i pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg hanno manifestato tassi di risposta ACR 20, 50, 70 significativamente più elevati a 6 mesi rispetto al gruppo di controllo (tabella 3). Nello studio I è stata dimostrata la superiorità di tocilizumab alla dose di 8 mg/kg rispetto al prodotto attivo di confronto MTX.
L’effetto del trattamento sui pazienti è stato simile a prescindere da stato del fattore reumatoide, età, sesso, razza, numero di trattamenti precedenti o stato della malattia. L’insorgenza dell’effetto è stata rapida (già alla settimana 2) e l’entità della risposta ha continuato a migliorare con il proseguimento del trattamento. Risposte durevoli e continuative sono state osservate per più di 3 anni negli studi di estensione in aperto da I a V.
Nei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg sono stati notati miglioramenti significativi in tutte le singole componenti della risposta ACR, incluse le seguenti: conta delle articolazioni dolenti e tumefatte; valutazione globale di paziente e medico; punteggi dell’indice di invalidità; valutazione del dolore e PCR rispetto ai pazienti trattati con placebo più MTX o altri DMARD in tutti gli studi.
I pazienti degli studi da I a V avevano un Punteggio di Attività di Malattia (DAS28) al basale di 6,5- 6,8. Riduzioni significative nel DAS28 dal basale (miglioramento medio) di 3,1-3,4 sono state osservate nei pazienti trattati con tocilizumab rispetto ai pazienti di controllo (1,3-2,1). La percentuale dei pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica secondo i criteri del DAS28 (DAS28 < 2,6) era significativamente maggiore nei pazienti che avevano ricevuto tocilizumab (28-34%) rispetto all’1- 12% dei pazienti di controllo alla settimana 24. Nello studio II, il 65% dei pazienti ha raggiunto un DAS28 < 2,6 alla settimana 104 rispetto al 48% dei pazienti alla settimana 52 e al 33% dei pazienti alla settimana 24.
In un’analisi di dati accorpati degli studi II, III e IV, la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20, 50 e 70 è stata significativamente maggiore (rispettivamente 59% vs. 50%; 37% vs. 27%; 18% vs. 11%) nel gruppo trattato con tocilizumab 8 mg/kg più DMARD rispetto al gruppo trattato con tocilizumab 4 mg/kg più DMARD (p < 0,03). Analogamente, la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una remissione in base al criterio DAS28 (DAS28 < 2,6) è stata significativamente maggiore (rispettivamente 31% vs. 16%) nei pazienti trattati con tocilizumab
8 mg/kg più DMARD rispetto ai pazienti trattati con tocilizumab 4 mg/kg più DMARD (p < 0,0001).
Tabella 3. Risposte ACR osservate negli studi controllati con placebo / MTX / DMARD (% di pazienti)
| Studio I AMBITION | Studio II LITHE | Studio III OPTION | Studio IV TOWARD | Studio V RADIATE | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Sett. |
TCZ
8 mg/kg |
MTX |
TCZ
8 mg/kg |
PBO + MTX |
TCZ
8 mg/kg |
PBO + MTX |
TCZ
8 mg/kg |
PBO + DMARD |
TCZ
8 mg/kg |
PBO + MTX |
| N = 286 | N = 284 | N = 398 | N = 393 | N = 205 | N = 204 | N = 803 | N = 413 | N = 170 | N = 158 | |
| ACR 20 | ||||||||||
| 24 | 70%*** | 52% | 56%*** | 27% | 59%*** | 26% | 61%*** | 24% | 50%*** | 10% |
| 52 | 56%*** | 25% | ||||||||
| ACR 50 | ||||||||||
| 24 | 44%** | 33% | 32%*** | 10% | 44%*** | 11% | 38%*** | 9% | 29%*** | 4% |
| 52 | 36%*** | 10% | ||||||||
| ACR 70 | ||||||||||
| 24 | 28%** | 15% | 13%*** | 2% | 22%*** | 2% | 21%*** | 3% | 12%** | 1% |
| 52 | 20%*** 4% | |||||||||
TCZ – Tocilizumab
MTX – Metotressato
PBO – Placebo
DMARD – Farmaco antireumatico modificante la malattia
** – p < 0,01; TCZ vs. PBO + MTX/DMARD
*** – p < 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD
Risposta clinica maggiore
Dopo due anni di trattamento con tocilizumab più MTX, il 14% dei pazienti ha raggiunto la risposta clinica maggiore (mantenimento della risposta ACR 70 per 24 settimane o più).
Risposta radiografica
Nello studio II condotto su pazienti con risposta inadeguata a MTX, l’inibizione del danno articolare strutturale è stata valutata radiograficamente ed espressa come variazione del punteggio di Sharp modificato e delle sue componenti, del punteggio dell’erosione e del punteggio relativo al restringimento dello spazio articolare. Nei pazienti trattati con tocilizumab si è ottenuta l’inibizione del danno articolare strutturale dimostrata da una progressione radiografica significativamente inferiore rispetto ai pazienti del gruppo di controllo (tabella 4).
Nella fase di estensione in aperto dello studio II, l’inibizione della progressione del danno articolare nei pazienti trattati con tocilizumab più MTX si è mantenuta nel secondo anno di trattamento. Alla settimana 104, la media di variazione dal basale del total Sharp-Genant score è stata significativamente più bassa per i pazienti randomizzati a tocilizumab 8 mg/kg più MTX (p<0,0001) rispetto ai pazienti randomizzati a placebo più MTX.
Tabella 4. Variazioni radiografiche medie nell’arco di 52 settimane nello studio II
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PBO + MTX (+TCZ dalla settimana 24) N = 393 |
TCZ 8 mg/kg + MTX N = 398 |
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|---|---|---|
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Punteggio totale Sharp-Genant |
1,13 | 0,29* |
| Punteggio erosione | 0,71 | 0,17* |
| Punteggio JSN | 0,42 | 0,12** |
PBO -Placebo MTX – Metotressato TCZ – Tocilizumab
JSN – Joint Space Narrowing, restringimento dello spazio articolare
* – p ? 0,0001; TCZ vs PBO + MTX
** – p < 0,005; TCZ vs PBO + MTX
Dopo 1 anno di trattamento con tocilizumab + MTX, 85% dei pazienti (n=348) non ha avuto progressione del danno articolare, come definito dal cambiamento nel Total Sharp Score di zero o meno, rispetto al 67% dei pazienti trattati con placebo più MTX (n=290) (p ? 0,001). Questo dato
rimane costante nei 2 anni di trattamento (83%; n=353). Il 93% dei pazienti (n=271) non ha avuto progressione del danno articolare tra la settimana 52 e la settimana 104.
Esiti correlati alla salute e alla qualità di vita
I pazienti trattati con tocilizumab hanno riportato un miglioramento in tutti gli esiti riferiti dal paziente (questionari: Health Assessment Questionnaire Disability Index – HAQ-DI, Short Form-36 e Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi dell’HAQ-DI sono stati osservati nei pazienti trattati con RoActemra rispetto ai pazienti trattati con DMARD. Durante il periodo in aperto dello studio II, il miglioramento della funzione fisica si è mantenuto fino ai 2 anni. Alla settimana 52, il cambiamento medio di HAQ-DI è stato -0,58 nel gruppo di tocilizumab 8 mg/kg più MTX rispetto a -0,39 nel gruppo placebo + MTX. Il cambiamento medio di HAQ-DI si è mantenuto costante alla settimana 104 nel gruppo di tocilizumab 8 mg/kg più MTX (-0,61).
Livelli dell’emoglobina
Miglioramenti statisticamente significativi dei livelli di emoglobina sono stati osservati con tocilizumab rispetto ai DMARD (p < 0,0001) alla settimana 24. I livelli medi di emoglobina sono aumentati entro la settimana 2 e si sono mantenuti nell’intervallo di normalità fino alla settimana 24.
Tocilizumab versus adalimumab in monoterapia
Lo studio VI (WA19924), uno studio clinico in doppio cieco di 24 settimane che ha confrontato la monoterapia di tocilizumab con la monoterapia di adalimumab, ha coinvolto 326 pazienti affetti da AR intolleranti al MTX o per i quali il trattamento continuato con MTX era considerato inappropriato (compresi pazienti con risposta inadeguata a MTX). I pazienti nel braccio tocilizumab hanno ricevuto una infusione endovenosa (EV) di tocilizumab (8 mg/kg) ogni 4 settimane (q4w) ed una iniezione sottocute (SC) di placebo ogni 2 settimane(q2w). I pazienti nel braccio adalimumab hanno ricevuto una iniezione di adalimumab SC (40 mg) q2w ed un’infusione EV di placebo q4w. Un effetto superiore del trattamento statisticamente significativo è stato osservato in favore di tocilizumab rispetto ad adalimumab nel controllo nell’attività di malattia dal basale alla settimana 24 per l’obiettivo primario di variazione nel DAS28 e per tutti gli obiettivi secondari (Tabella 5).
Tabella 5: Risultati di efficacia per lo studio VI (WA19924)
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ADA + Placebo (IV) TCZ + Placebo (SC) N = 162 N = 163 p-valore (a) |
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|---|---|---|---|---|
| Endpoint primario – Variazione media dal basale alla settimana 24 | ||||
| DAS28 (media aggiustata) | -1,8 | -3,3 | ||
| Differenza nella media aggiustata (95% CI) | -1,5 (-1,8;-1,1) | <0.0001 | ||
| Endpoint secondari – Percentuale di risposte alla settimana 24 (b) | ||||
| DAS28 < 2,6, n (%) | 17 (10,5) | 65 (39,9) | <0,0001 | |
| DAS28 ? 3,2, n (%) | 32 (19,8) | 84 (51,5) | <0,0001 | |
| Risposta ACR20, n (%) | 80 (49,4) | 106 (65,0) | 0,0038 | |
| Risposta ACR50, n (%) | 45 (27,8) | 77 (47,2) | 0,0002 | |
| Risposta ACR70, n (%) | 29 (17,9) | 53 (32,5) | 0,0023 | |
a il valore (p) di significatività è aggiustato per regione e durata dell’AR per tutti gli endpoint e inoltre per il valore basale per tutti gli obiettivi continui.
b per i dati mancanti è stato imputata la mancata risposta. La molteplicità è stata controllata utilizzando la procedura Bonferroni-Holm
Il profilo clinico complessivo degli eventi avversi è risultato simile fra tocilizumab ed adalimumab. La proporzione di pazienti con eventi avversi seri era bilanciata fra i gruppi di trattamento (tocilizumab 11,7% vs. adalimumab 9,9%). I tipi di reazioni avverse al farmaco nel braccio di tocilizumab sono stati coerenti con il profilo di sicurezza noto delle reazioni tocilizumab e le reazioni avverse al farmaco sono state riportate con una frequenza simile rispetto alla tabella 1. Una più alta incidenza di infezioni e infestazioni è stata riportata nel braccio di tocilizumab (48% vs 42%), senza differenze nell’incidenza di infezioni gravi (3,1%).
Entrambi i trattamenti in studio hanno indotto il medesimo schema di variazione nei parametri di sicurezza di laboratorio (riduzioni della conta dei neutrofili e delle piastrine, aumenti per ALT, AST e lipidi), tuttavia l’ampiezza della variazione e la frequenza di anomalie marcate era più alta con tocilizumab in confronto ad adalimumab. Quattro pazienti (2,5%) nel gruppo tocilizumab e due pazienti (1,2%) nel gruppo adalimumab hanno manifestato riduzioni della conta dei neutrofili di grado 3 o 4 CTC. Undici pazienti (6,8%) nel gruppo tocilizumab e cinque pazienti (3,1%) nel gruppo adalimumab hanno manifestato aumenti dell’ALT di grado 2 CTC o superiore. L’incremento medio di LDL dal basale era 0,64 mmol/L (25 mg/dL) per i pazienti del braccio tocilizumab e 0,19 mmol/L (7 mg/dL) per i pazienti del gruppo adalimumab. La sicurezza osservata nel braccio tocilizumab era in linea con il profilo già noto di sicurezza di tocilizumab e non sono state osservate nuove o inattese reazioni avverse al farmaco (vedere Tabella1).
AR precoce, MTX naïve
Lo studio VII (WA19926), uno studio di due anni, con l’analisi primaria prevista alla settimana 52, ha valutato 1.162 pazienti adulti mai trattati in precedenza con MTX (MTX naïve), affetti da AR precoce attiva, da moderata a grave, (durata media della malattia ? 6 mesi). Circa il 20 % dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento con DMARD diversi da MTX. Questo studio ha valutato l’efficacia di tocilizumab EV, 4 o 8 mg/kg ogni 4 settimane in terapia di combinazione con MTX, tocilizumab EV 8 mg / kg in monoterapia e MTX in monoterapia nella riduzione dei segni e dei sintomi e il tasso di progressione del danno articolare per 104 settimane. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che avevano raggiunto remissione DAS28 (DAS28 < 2,6) alla settimana 24. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti nei gruppi con tocilizumab 8 mg/kg + MTX e tocilizumab in monoterapia ha raggiunto l’endpoint primario rispetto al solo MTX. Il gruppo tocilizumab 8 mg/kg + MTX ha anche mostrato risultati statisticamente significativi per tutti i principali endpoint secondari. Sono state osservate risposte numericamente più elevate nel gruppo tocilizumab 8mg/kg in monoterapia rispetto al solo MTX in tutti gli endpoint secondari, inclusi endpoint radiografici. In questo studio, è stata anche analizzata la remissione ACR/EULAR (Boolean e Index) come endpoint esplorativo pre- specificato, con le risposte più elevate osservate nei gruppi tocilizumab. I risultati dello studio VII sono riportati nella Tabella 6.
Tabella 6: Risultati di efficacia per lo studio VII (WA19926) su pazienti con AR precoce mai trattati in precedenza con MTX
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TCZ 8 mg/kg + MTX N=290 |
TCZ 8 mg/kg + placebo N=292 |
TCZ 4 mg/kg + MTX N=288 |
Placebo + MTX N=287 |
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|---|---|---|---|---|---|
| Endpoint primario | |||||
|
Remissione DAS28 Settimana 24 |
n (%) | 130 (44,8)*** | 113 (38,7)*** | 92 (31,9) | 43 (15,0) |
| Principali Endpoint secondari | |||||
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Remissione DAS28 Settimana 52 |
ACR n (%) | 142 (49,0)*** | 115 (39,4) | 98 (34,0) | 56 (19,5) |
| Settimana 24 | ACR20, n (%) | 216 (74,5)* | 205 (70,2) | 212 (73,6) | 187 (65,2) |
| ACR50, n (%) | 165 (56,9)** | 139 (47,6) | 138 (47,9) | 124 (43,2) | |
| ACR70, n (%) | 112 (38,6)** | 88 (30,1) | 100 (34,7) | 73 (25,4) | |
| Settimana 52 | ACR20, n (%) | 195 (67,2)* | 184 (63,0) | 181 (62,8) | 164 (57,1) |
| ACR50, n (%) | 162 (55,9)** | 144 (49,3) | 151 (52,4) | 117 (40,8) | |
| ACR70, n (%) | 125 (43,1)** | 105 (36,0) | 107 (37,2) | 83 (28,9) | |
| HAQ-DI (variazione media rispetto al basale aggiustata) | |||||
| Settimana 52 | -0,81* | -0,67 | -0,75 | -0,64 | |
| Endpoint Radiografici (variazione media rispetto al basale) | |||||
| Settimana 52 mTSS | 0,08*** | 0,26 | 0,42 | 1,14 | |
| Indice di erosione | 0,05** | 0,15 | 0,25 | 0,63 | |
| Indice JSN (Joint Space Narrowing) | 0,03 | 0,11 | 0,17 | 0,51 | |
| Non progressione radiografica n (%) (variazione | 226 (83)‡ | 226 (82)‡ | 211 (79) | 194 (73) | |
| rispetto al basale di mTSS ?0) | |||||
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TCZ 8 mg/kg + MTX N=290 |
TCZ 8 mg/kg + placebo N=292 |
TCZ 4 mg/kg + MTX N=288 |
Placebo + MTX N=287 |
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| Endpoint esplorativi | |||||
| Settimana 24: Remissione ACR/EULAR Boolean, |
47 (18,4) ‡
73 (28,5) ‡ 59 (25,7) ‡ 83 (36,1) ‡ |
38 (14,2)
60 (22,6) 43 (18,7) 69 (30,.0) |
43 (16,.7) ‡ |
25 (10,0)
41 (16,4) 34 (15,5) 49 (22,4) |
|
| n (%) | |||||
| Remissione ACR/EULAR Index, n (%) | 58 (22,6) | ||||
| Settimana 52: Remissione ACR/EULAR Boolean, | 48 (21,1) | ||||
| n (%) | |||||
| Remissione ACR/EULAR Index, n | 66 (29,3) | ||||
| (%) | |||||
mTSS – punteggio totale di Sharp modificato
JSN – Joint Space Narrowing, restringimento dello spazio articolare
Tutti i confronti di efficacia vs placebo + MTX. *** p ? 0,0001; ** p <0,001; * p <0,05;
‡ p-value <0.05 vs placebo + MTX, ma l’endpoint era esplorativo (non incluso nella gerarchia dei test statistici e pertanto non è stato controllato per la molteplicità).
Popolazione pediatrica
Pazienti affetti da AIGs
Efficacia clinica
L’efficacia di tocilizumab nel trattamento dell’AIGs attiva è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli e a due bracci, della durata di 12 settimane. I pazienti inclusi negli studi hanno una durata complessiva di malattia di almeno 6 mesi e malattia attiva, ma non hanno avuto esperienza di una riacutizzazione acuta che abbia richiesto un dosaggio di corticosteroidi superiore al 0,5 mg/kg di prednisone equivalente. L’efficacia per il trattamento della sindrome da attivazione macrofagica non è stata valutata.
I pazienti (trattati con o senza MTX) sono stati randomizzati (tocilizumab: placebo = 2:1) a uno dei due gruppi di trattamento: 75 pazienti hanno ricevuto infusioni di tocilizumab ogni due settimane, alla dose di 8 mg/kg per i pazienti di peso ? 30 kg o di 12 mg/kg per i pazienti di peso < 30 kg, mentre 37 pazienti sono stati assegnati al trattamento con infusioni di placebo ogni due settimane. Per i pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 70 per l’AIG è stata consentita la riduzione graduale dei corticosteroidi a partire dalla settimana sei. Dopo 12 settimane o al momento dell’uscita dallo studio, a causa del peggioramento della malattia, i pazienti sono stati trattati nella fase in aperto con un dosaggio appropriato al peso corporeo.
Risposta clinica
L’endpoint primario era la percentuale di pazienti con un miglioramento di almeno il 30% nei criteri principali ACR per l’AIG (risposta ACR 30 per l’AIG) alla settimana 12 e assenza di febbre (non è stata registrata una temperatura corporea ? 37,5°C nei 7 giorni precedenti). L’85% (64/75) dei pazienti trattati con tocilizumab e il 24,3% (9/37) dei pazienti trattati con placebo ha raggiunto questo endpoint. Tali percentuali sono risultate significativamente molto diverse (p<0,0001).
Le percentuali di pazienti che hanno conseguito risposte ACR 30, 50, 70 e 90 per l’AIG sono riassunte nella Tabella 7.
Tabella 7. Tassi di risposta ACR dell’AIG alla settimana 12 (% di pazienti)
| Tasso di risposta | Tocilizumab N = 75 | Placebo N = 37 |
|---|---|---|
| ACR 30 per l’AIG | 90,7%1 | 24,3% |
| ACR 50 per l’AIG | 85,3%1 | 10,8% |
| ACR 70 per l’AIG | 70,7%1 | 8,1% |
| ACR 90 per l’AIG | 37,3%1 | 5,4% |
1p<0,0001, tocilizumab vs placebo
Effetti sistemici
L’85% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab che manifestava febbre dovuta all’AIGs al basale, non presentava questo sintomo (non è stata registrata una temperatura corporea ? 37,5°C nei 14 giorni precedenti) alla settimana 12 rispetto al 21% dei pazienti del gruppo trattato con placebo (p<0,0001).
La variazione media aggiustata della scala analogica visiva (VAS) per il dolore, dopo 12 settimane di trattamento con tocilizumab, è stata di una riduzione di 41 punti su una scala da 0 a 100 rispetto a una riduzione di 1 punto per i pazienti trattati con placebo (p<0.0001).
Riduzione dei corticosteroidi
Ai pazienti che hanno raggiunto una risposta ACR 70 per l’AIG, è stata permessa una riduzione della dose di corticosteroidi. Per 17 pazienti (24%) trattati con tocilizumab rispetto a 1 paziente (3%) trattato con placebo è stato possibile diminuire di almeno il 20% la dose di corticosteroidi senza che si verificasse una conseguente riacutizzazione o comparsa dei sintomi sistemici secondo i criteri ACR 30 per l’AIG fino alla settimana 12 (p=0,028). La somministrazione dei corticosteroidi è stata ulteriormente ridotta, con 44 pazienti che hanno smesso di assumere corticosteroidi orali alla settimana 44 pur mantenendo le risposte ACR per l’AIG.
Esiti correlati alla salute e alla qualità della vita
Alla settimana 12, la percentuale di pazienti trattati con tocilizumab che ha mostrato un miglioramento minimo clinicamente importante nel Childhood Health Assessment Questionnaire – Disability Index (definito come una riduzione del punteggio totale individuale ?0,13) è stata significativamente maggiore rispetto alla percentuale dei pazienti trattati con placebo, 77% rispetto a 19% (p<0,0001).
Parametri di laboratorio
Al basale, tra i pazienti trattati con tocilizumab, 50 su 75 (67%) presentavano livelli di emoglobina al di sotto del limite inferiore dell’intervallo di normalità (Low Limit of Normal, LLN). Quaranta di questi pazienti (80%) hanno presentato aumenti nei valori di emoglobina fino a rientrare nell’intervallo di normalità alla settimana 12, rispetto a 2 pazienti su 29 (7%) trattati con placebo che manifestavano una riduzione dei livelli di emoglobina al di sotto dell’LLN al basale (p<0,0001).
Pazienti affetti da AIGp
Efficacia clinica
L’efficacia di tocilizumab è stata valutata in uno studio di tre parti, WA19977, che ha incluso una estensione in aperto, in bambini con AIGp attiva. La Parte I consisteva in un trattamento attivo con tocilizumab di 16-settimane (n=188) seguito da una Parte II, un periodo di interruzione di 24 settimane in doppio cieco controllato verso placebo (n=163), seguito da una Parte III, un periodo di 64 settimane in aperto. Nella Parte I, i pazienti eleggibili con peso ? 30 kg ricevevano tocilizumab a 8 mg/kg e.v. ogni 4 settimane per 4 dosi. I pazienti con peso < 30 Kg erano randomizzati 1:1 a ricevere o tocilizumab 8 mg/kg o 10 mg/kg ev ogni 4 settimane per 4 dosi. I pazienti che avevano completato la Parte I dello studio e raggiungevano almeno una risposta ACR30 per AIGp alla settimana 16 rispetto al basale, erano eleggibili per entrare nel periodo di interruzione in cieco dello studio (Parte II). Nella Parte II, i pazienti venivano randomizzati a tocilizumab (stessa dose ricevuta nella Parte I) o placebo in una proporzione 1:1, stratificata per l’uso concomitante di MTX e l’uso concomitante di corticosteroidi. Ogni paziente continuava la Parte II fino alla settimana 40 o finché il paziente soddisfaceva i criteri ACR30 per AIGp per una riacutizzazione (relativa alla settimana 16) ed era qualificato per passare alla terapia con tocilizumab nel braccio di salvataggio (stesso dosaggio ricevuto nella Parte I).
Risposta clinica
L’endpoint primario era la percentuale di pazienti con una riacutizzazione per ACR30 per AIG alla settimana 40 rispetto alla settimana 16. Il quarantotto percento (48,1%, 39/81) dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riacutizzazione rispetto al 25,6% (21/82) dei pazienti trattati con tocilizumab. La differenza tra queste proporzioni era statisticamente significativa (p=0.0024).
Al termine della Parte I, le risposte ACR per l’AIG 30/50/70/90 erano 89,4%, 83,0%, 62,2% e 26,1%, rispettivamente.
Durante la fase di interruzione (Parte II), la percentuale di pazienti che hanno conseguito risposte ACR 30/50/70 per l’AIG alla Settimana 40 rispetto al basale sono mostrate nella Tabella 8. In questa analisi statistica, i pazienti che avevano avuto una riacutizzazione della malattia (e che erano usciti dal trattamento con TCZ) durante la Parte II o che interrompevano lo studio, sono stati classificati come non-responders. Una analisi aggiuntiva delle risposte ACR per l’AIG che considerava i dati osservati alla Settimana 40, indipendentemente dallo stato di riacutizzazione della malattia, aveva mostrato che alla Settimana 40 il 95,1 % dei pazienti che avevano ricevuto la terapia continuativa di TCZ, aveva raggiunto l’ACR30 per l’AIG o più alta.
Tabella 8. Tassi di risposta ACR dell’AIGp alla settimana 40 relativi al Basale (percentuale di pazienti)
| Tasso di risposta | Tocilizumab (n = 82) | Placebo (n = 81) |
|---|---|---|
| ACR 30 | 74,4%* | 54,3%* |
| ACR 50 | 73,2%* | 51,9%* |
| ACR 70 | 64,6%* | 42,0%* |
* p<0,01, tocilizumab vs. placebo
Il numero delle articolazioni attive è stato significativamente ridotto rispetto al basale nei pazienti che hanno ricevuto tocilizumab rispetto al placebo (variazioni medie aggiustate di -14,3 vs -11,4, p= 0,0435). La valutazione globale dell’attività di malattia da parte del clinico, misurata su una scala 0- 100 mm, ha mostrato una maggiore riduzione nell’attività di malattia per tocilizumab rispetto al placebo (variazione media aggiustata di -45.2 mm vs -35.2 mm, p=0,0031).
La variazione media aggiustata della scala analogica visiva (VAS) per il dolore, dopo 40 settimane di trattamento con tocilizumab, è stata di 32,4 mm su una scala da 0 a 100 mm rispetto a una riduzione di 22,3 mm per i pazienti trattati con placebo (elevata significatività statistica; p= 0,0076).
I tassi di risposta ACR sono stati numericamente inferiori nei pazienti con un trattamento precedente con un farmaco biologico, come mostrato nella tabella 9.
Tabella 9. Numero e proporzione di pazienti con riacutizzazione da AIG ACR30 per l’AIG e Percentuale di pazienti con risposte AIG ACR30/50/70/90 per l’AIG alla settimana 40, in relazione a utilizzo precedente di un biologico (popolazione ITT – Parte dello Studio II)
| Placebo | Tutti | |||
|---|---|---|---|---|
| Uso del biologico | Si (N = 23) | No (N = 58) | Si (N = 27) | No (N = 55) |
| Riacutizzazione per AIG ACR30 | 18 (78,3) | 21 (36,2) | 12 (44,4) | 9 (16,4) |
| Risposta AIG ACR30 | 6 (26,1) | 38 (65,5) | 15 (55,6) | 46 (83,6) |
| Risposta AIG ACR50 | 5 (21,7) | 37 (63,8) | 14 (51,9) | 46 (83,6) |
| Risposta AIG ACR70 | 2 (8,7) | 32 (55,2) | 13 (48,1) | 40 (72,7) |
| Risposta AIG ACR90 | 2 (8,7) | 17 (29,3) | 5 (18,5) | 32 (58,2) |
I pazienti randomizzati a tocilizumab hanno avuto meno riacutizzazione per ACR30 e risposte complessive ACR superiori, rispetto ai pazienti trattati con placebo indipendentemente da una storia di uso precedente di biologico.
CRS
L’efficacia di RoActemra nel trattamento della CRS è stata valutata in un’analisi retrospettiva su dati ricavati da sperimentazioni cliniche condotte con terapie basate su linfociti CAR-T (tisagenlecleucel e axicabtagene ciloleucel) per il trattamento di tumori maligni ematologici. I pazienti valutabili sono stati trattati con tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg nei pazienti di peso < 30 kg) per CRS severa o potenzialmente letale, con o senza corticosteroidi supplementari ad alte dosi; nell’analisi è stato incluso solo il primo episodio di CRS. La popolazione di efficacia della coorte tisagenlecleucel comprendeva 28 maschi e 23 femmine (per un totale di 51 pazienti) di età mediana pari a 17 anni (range, 3–68 anni). Il tempo mediano dall’insorgenza della CRS alla prima dose di tocilizumab è stato
di 3 giorni (range, 0–18 giorni). La risoluzione della CRS è stata definita come assenza di febbre e nessun trattamento con vasopressori per almeno 24 ore. I pazienti sono stati considerati responsivi se la CRS si è risolta entro 14 giorni dalla prima dose di tocilizumab, se non si sono rivelate necessarie più di 2 dosi di RoActemra e se per il trattamento non sono stati usati farmaci diversi da RoActemra e corticosteroidi. Trentanove pazienti (76,5%; IC al 95%: 62,5%–87,2%) hanno ottenuto una risposta. In una coorte indipendente di 15 pazienti (range: 9–75 anni) affetti da CRS indotta da axicabtagene ciloleucel, il 53% dei soggetti ha manifestato una risposta.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con RoActemra in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine (CRS) indotta dai linfociti CAR-T (chimeric antigen receptor t cell)
Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Pazienti affetti da AR
Uso endovenoso
La farmacocinetica di tocilizumab è stata determinata effettuando un’analisi di farmacocinetica di popolazione su un database composto da 3.552 pazienti affetti da AR, trattati con un’infusione da un’ora di 4 o 8 mg/kg di tocilizumab ogni 4 settimane per 24 settimane o con 162 mg di tocilizumab somministrato per via sottocutanea o una volta alla settimana o ogni due settimane per 24 settimane.
I seguenti parametri (valori medi previsti ? DS) sono stati stimati per una dose di 8 mg/kg di tocilizumab somministrata ogni 4 settimane: stato stazionario dell’area sotto la curva (AUC) = 38000
? 13000 h·µg/mL, concentrazione di valle (Cmin) = 15,9 ? 13,1 ?g/mL e concentrazione massima (Cmax) = 182 ? 50,4 µg/mL; i tassi di accumulo relativi ad AUC e Cmax sono stati minimi, rispettivamente di 1,32 e 1,09. Il tasso di accumulo è stato maggiore per la Cmin (2,49), risultato atteso in base al contributo della clearance non lineare alle concentrazioni più basse. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo la prima somministrazione per la Cmax e dopo 8 e 20 settimane per AUC e Cmin rispettivamente. L’AUC, Cmin e Cmax di tocilizumab sono aumentate con l’aumentare del peso corporeo. Ad un peso corporeo ? 100 kg, i valori medi predetti (± SD) allo steady-state dell’AUC, Cmin e Cmax di tocilizumab sono stati rispettivamente 50000 ± 16800 ?g•h/mL, 24,4 ± 17,5 ?g/mL e 226 ± 50,3 ?g/mL, che sono superiori ai valori medi di esposizione per la popolazione di pazienti (cioè tutti i pesi corporei) riportati di seguito. La curva dose-risposta per tocilizumab si appiattisce ad una esposizione più alta, determinando un aumento di efficacia più piccolo rispetto a ogni ulteriore aumento della concentrazione di tocilizumab così che aumenti clinicamente rilevanti dell’efficacia non siano stati dimostrati in pazienti trattati con tocilizumab >800 mg. Pertanto, una dose di tocilizumab
>800 mg per infusione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Nei pazienti con AR il volume centrale di distribuzione era 3,72 l, il volume periferico di distribuzione era 3,35 l, con un risultante volume di distribuzione allo stato stazionario di 7,07 l.
Eliminazione
In seguito a somministrazione endovenosa, tocilizumab viene eliminato dalla circolazione in due fasi. La clearance totale di tocilizumab è risultata dipendente dalla concentrazione e costituita dalla somma della clearance lineare e della clearance non lineare. La clearance lineare è stata stimata come parametro nell’analisi della farmacocinetica di popolazione ed è risultata pari a 9,5 mL/h. La clearance non lineare dipendente dalla concentrazione riveste un ruolo di primo piano a basse concentrazioni di tocilizumab. Una volta che la via della clearance non lineare è satura, a concentrazioni più alte di tocilizumab, la clearance è determinata principalmente dalla clearance lineare.
Il t1/2 di tocilizumab è risultato dipendente dalla concentrazione. Allo stato stazionario, dopo la somministrazione di una dose di 8 mg/kg ogni 4 settimane, il t1/2 effettivo si è ridotto di pari passo con le concentrazioni, e con un intervallo di somministrazione compreso tra i 18 e i 6 giorni.
Linearità
I parametri farmacocinetici di tocilizumab non cambiano col tempo. Si è osservato un incremento più che proporzionale alla dose della AUC e della Cmin per dosi di 4 e 8 mg/kg ogni 4 settimane. La Cmax è cresciuta proporzionalmente alla dose. Allo stato stazionario, le AUC e Cmin previste erano 3,2 e 30 volte più elevate con 8 mg/kg rispetto a 4 mg/kg rispettivamente.
Popolazioni particolari
Compromissione renale: non sono stati condotti studi formali sull’effetto di una funzione renale compromessa sulla farmacocinetica di tocilizumab. La maggior parte dei pazienti inclusi nell’analisi di farmacocinetica di popolazione presentava una funzione renale nella norma o una lieve alterazione della funzione renale. Una lieve alterazione della funzione renale (clearance della creatinina secondo il metodo Cockcroft-Gault < 80 mL/min e ? 50 mL/min) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di tocilizumab.
Compromissione epatica: non sono stati condotti studi formali sull’effetto di una funzione epatica compromessa sulla farmacocinetica di tocilizumab.
Età, genere ed etnia: le analisi di farmacocinetica di popolazione effettuate su pazienti affetti da AR hanno dimostrato che età, sesso e origine etnica non hanno influito sulla farmacocinetica di tocilizumab.
Pazienti affetti da AIGs
La farmacocinetica di tocilizumab è stata determinata effettuando un’analisi di farmacocinetica di popolazione su un database composto da 140 pazienti affetti da AIGs, trattati con 8 mg/kg e.v. ogni 2 settimane (pazienti con un peso corporeo ? 30 kg), 12 mg/kg e.v. ogni 2 settimane (pazienti con un peso corporeo < 30 kg), 162 mg s.c. ogni settimana (pazienti di peso ? 30 kg) o 162 mg s.c. ogni 10 giorni od ogni 2 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg).
Tabella 10. Parametri previsti di farmacocinetica (PK) allo stato stazionario relativi a media ± DS dopo somministrazione e.v. in soggetti affetti da AIGs
| Parametro di PK di RoActemra |
8 mg/kg Q2W ? 30 kg |
12 mg/kg Q2W < 30 kg |
|---|---|---|
| Cmax (µg/mL) | 256 ± 60,8 | 274 ? 63,8 |
| Ctrough (µg/mL) | 69,7 ± 29,1 | 68,4 ? 30,0 |
| Cmean (µg/mL) | 119 ± 36,0 | 123 ? 36,0 |
| Cmax d’accumulo | 1,42 | 1,37 |
| Ctrough d’accumulo | 3,20 | 3,41 |
| Cmean d’accumulo o AUC?* | 2,01 | 1,95 |
*? = 2 settimane per i regimi e.v.
Dopo somministrazione e.v., il 90% circa dello stato stazionario è stato raggiunto entro la settimana 8 con entrambi i regimi da 12 mg/kg (peso corporeo < 30 Kg) e 8 mg/kg Q2W (peso corporeo > 30 Kg).
Nei pazienti affetti da AIGs, il volume centrale di distribuzione era di 1,87 L ed il volume periferico di distribuzione era di 2,14 L, che determina un volume di distribuzione allo stato stazionario di 4,01 L. La clearance lineare stimata come un parametro nell’analisi di farmacocinetica di popolazione, era di 5,7 mL/h.
L’emivita di tocilizumab si attesta fino a 16 giorni per i due gruppi di peso corporeo (8 mg/kg per peso corporeo ? 30 kg o 12 mg/kg per peso corporeo < 30 kg) alla settimana 12.
Pazienti affetti da AIGp
La farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti affetti da AIGp è stata caratterizzata attraverso un’analisi di farmacocinetica di popolazione che ha incluso 237 pazienti trattati con 8 mg/kg e.v. ogni
4 settimane (pazienti di peso ? 30 kg), 10 mg/kg e.v. ogni 4 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg), 162 mg s.c. ogni 2 settimane (pazienti di peso ? 30 kg) o 162 mg s.c. ogni 3 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg).
Tabella 11. Parametri previsti di PK allo stato stazionario relativi a media ± DS dopo somministrazione e.v. in soggetti affetti da AIGp
| Parametro di PK di RoActemra |
8 mg/kg Q4W ? 30 kg |
10 mg/kg Q4W < 30 kg |
|---|---|---|
| Cmax (µg/mL) | 183 ± 42,3 | 168 ? 24,8 |
| Ctrough (µg/mL) | 6,55 ± 7,93 | 1,47 ? 2,44 |
| Cmean (µg/mL) | 42,2 ± 13,4 | 31,6 ? 7,84 |
| Cmax d’accumulo | 1,04 | 1,01 |
| Ctrough d’accumulo | 2,22 | 1,43 |
| Cmean d’accumulo o AUC?* | 1,16 | 1,05 |
*? = 4 settimane per i regimi e.v.
Dopo somministrazione e.v., il 90% circa dello stato stazionario è stato raggiunto entro la settimana 12 con la dose da 10 mg/kg (peso corporeo < 30 kg) ed entro la settimana 16 con la dose da 8 mg/kg (peso corporeo ? 30 kg).
L’emivita di tocilizumab in pazienti affetti da AIGp si attesta fino a 16 giorni per i due gruppi di peso corporeo (8 mg/kg per peso corporeo ? 30 kg o 10 mg/kg per peso corporeo < 30 kg) durante un intervallo di somministrazione allo stato stazionario.
Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Non sono stati effettuati studi di carcinogenicità con tocilizumab in quanto non si ritiene che gli anticorpi monoclonali IgG1 abbiano un potenziale carcinogenico intrinseco.
I dati non-clinici disponibili hanno dimostrato l’effetto di IL-6 sulla progressione tumorale e sulla resistenza all’apoptosi di diverse tipologie tumorali. Questi dati non suggeriscono un rischio rilevante per l’instaurarsi e il progredire di una neoplasia nel corso della terapia con tocilizumab. Inoltre, non sono state osservate lesioni proliferative in uno studio di tossicità cronica della durata di 6 mesi effettuato nelle scimmie cynomolgus o su topi privi di IL-6.
I dati non-clinici disponibili non indicano un effetto sulla fertilità del trattamento con tocilizumab. Non sono stati osservati effetti sugli organi attivi del sistema endocrino o dell’apparato riproduttivo in uno studio di tossicità cronica effettuato su scimmie cynomolgus e le potenzialità riproduttive non sono state alterate in topi privi di IL-6. Tocilizumab somministrato a scimmie cynomolgus nella prima fase della gestazione non ha dimostrato di determinare alcun effetto nocivo diretto o indiretto sulla gravidanza o sullo sviluppo embrio-fetale. Con un’esposizione sistemica elevata (> 100 volte l’esposizione nell’uomo) è stato tuttavia registrato un lieve incremento del tasso di aborto/morte embrio-fetale nel gruppo trattato con la dose elevata di 50 mg/kg/die rispetto ai gruppi placebo e a basse dosi. Sebbene IL-6 non sembri rappresentare una citochina fondamentale per la crescita fetale o per il controllo immunologico dell’interfaccia materno-fetale, non può essere esclusa una correlazione tra questo risultato e tocilizumab.
Il trattamento con un analogo murino non ha comportato effetti tossici nei topi giovani. In particolare, non è stata osservata alcuna compromissione della crescita scheletrica, della funzione immunitaria e della maturazione sessuale.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: interazioni
Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
La somministrazione concomitante di una singola dose di 10 mg/kg di tocilizumab con 10-25 mg di MTX una volta a settimana non ha avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione a MTX.
Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto di MTX, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) o corticosteroidi sulla clearance di tocilizumab.
Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
RoActemra ha un’influenza minima sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8, capogìrì).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco