Rubraca (Rucaparib Camsilato): sicurezza e modo d’azione
Rubraca (Rucaparib Camsilato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Rubraca è indicato come monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con recidiva platino sensibile di carcinoma ovarico epiteliale ad alto grado, delle tube di Falloppio o peritoneale primario, in risposta (risposta completa o parziale) dopo chemioterapia a base di platino.
Rubraca è indicato come trattamento monoterapico di pazienti adulte con carcinoma ovarico epiteliale
di alto grado, delle tube di Falloppio o peritoneale primario con mutazione di BRCA (germinale e/o somatica), platino sensibile, in recidiva o progressione, precedentemente trattate con due o più linee chemioterapiche a base di platino e che non sono idonee a tollerare ulteriore chemioterapia a base di platino.
Rubraca: come funziona?
Ma come funziona Rubraca? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Rubraca
Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX55 Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Rucaparib è un inibitore degli enzimi della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP), tra cui PARP-1, PARP-2, e PARP-3, che svolgono un ruolo nella riparazione del DNA. Studi in vitro hanno dimostrato che la citotossicità indotta da rucaparib coinvolge l’inibizione dell’attività enzimatica dei PARP e la cattura dei complessi PARP-DNA, con conseguente aumentato del danno al DNA, apoptosi e morte cellulare.
Rucaparib ha dimostrato di avere, in vitro e in vivo, un’attività antitumorale nelle linee cellulari BRCA mutate mediante un meccanismo noto come letalità sintetica, in cui per la morte cellulare è necessaria la perdita di due vie di riparazione del DNA. Si è osservata una maggiore citotossicità e attività antitumorale indotta da rucaparib nelle linee cellulari tumorali con deficit di BRCA 1/2 e altri geni riparatori del DNA. Rucaparib ha dimostrato di ridurre la crescita tumorale nei modelli murini di xenograft del carcinoma umano con o senza deficit di BRCA.
Efficacia clinica
Terapia di mantenimento per il carcinoma ovarico ricorrente
L’efficacia di rucaparib è stata esaminata nello studio clinico ARIEL3, uno studio multicentrico in doppio cieco condotto su 564 pazienti con carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio o peritoneale primario ricorrente in risposta dopo chemioterapia a base di platino, randomizzate (2:1) ad assumere Rubraca compresse 600 mg per via orale due volte al giorno (n=375) o placebo (n=189). Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia o al raggiungimento di una tossicità inaccettabile. Tutte le pazienti avenano ottenuto una risposta (completa o parziale) alla più recente chemioterapia a base di platino e il loro antigene tumorale 125 (CA-125) era inferiore al limite superiore della norma (LSN). Le pazienti sono state randomizzate entro 8 settimane dal completamento della chemioterapia a base di platino e non era permessa nessuna altra terapia di mantenimento. Le pazienti non dovevano aver assunto rucaparib o altri inibitori PARP in precedenza. La randomizzazione è stata stratificata in base alla risposta migliore all’ultimo trattamento con platino (completa o parziale), al tempo alla progressione dopo la penultima terapia con platino (da 6 a ? 12 mesi e > 12 mesi) e allo stato del biomarcatore tumorale (tBRCA, deficit di ricombinazione omologa non-BRCA [nbHRD] e biomarcatore negativo).
L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) valutata dallo sperimentatore in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) versione 1.1. La PFS valutata tramite revisione radiologica indipendente in cieco era un endpoint secondario di efficacia.
L’età media era 61 anni (intervallo da 36 a 85); la maggior parte delle pazienti era di razza bianca (80%) e tutte presentavano un performance status di 0 o 1 secondo la classificazione dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Il tumore primario era ovarico (84%) nella maggior parte delle pazienti; la maggioranza delle pazienti (95%) presentava istologia sierosa e il 4% delle pazienti riportava istologia endometrioide. Tutte le pazienti erano state sottoposte in precedenza ad almeno due trattamenti chemioterapici a base di platino (intervallo: da 2 a 6) e il 28% delle pazienti era stata sottoposta ad almeno tre trattamenti chemioterapici a base di platino. Il 32% delle pazienti aveva ottenuto una risposta completa (CR) alla terapia più recente. L’intervallo di sopravvivenza libera da progressione dopo ilpenultimo ciclo con terapia a base di platino era 6-12 mesi nel 39% delle pazienti e > 12 mesi nel 61% delle pazienti. Una terapia antecedente con bevacizumab era riferita dal 22% delle pazienti che ha assunto rucaparib e dal 23% delle pazienti che assunto placebo. I dati demografici, le caratteristiche della malattia e la storia di terapia al baseline erano generalmente ben bilanciati tra il braccio di rucaparib e quello del placebo.
Nessuna delle pazienti era stata sottoposta in precedenza a terapia con PARP-inibitore. Di conseguenza, l’efficacia di Rubraca nelle pazienti sottoposte precedentemente a terapia con PARP- inibitore nel programma di mantenimento non è stata studiata e non può essere estrapolata dai dati disponibili.
I campioni di tessuto tumorale di tutte le pazienti (N=564) sono stati analizzati in maniera centralizzata per determinare uno stato di positività HRD (definito dalla presenza di una mutazione deleteria dei geni BRCA [tBRCA] o alta perdita di eterozigosi). I campioni ematici del 94% (186/196) delle pazienti con tBRCA sono stati valutati tramite un test germinale BRCA (gBRCA). In base ai risultati, il 70% (130/186) delle pazienti con tBRCA presentava una mutazione gBRCA e il 30% (56/186) una mutazione somatica di BRCA.
ARIEL3 ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nelle pazienti randomizzate a rucaparib rispetto al placebo nella popolazione ITT e nei sottogruppi HRD e tBRCA. La valutazione IRR per la popolazione ITT supportava l’endpoint primario. Al momento dell’analisi della PFS, i dati di sopravvivenza globale (OS) non erano maturi (22% degli eventi). I risultati di efficacia sono riassunti in Tabella 4 e Figura 1.
Tabella 4. Risultati di efficacia di ARIEL3
| Parametro | Valutazione dello sperimentatore | IRR | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Rucaparib | Placebo | Rucaparib | Placebo | ||
| Popolazione ITT a | |||||
|
N. pazienti |
375 | 189 | 375 | 189 | |
|
N. eventi PFS (%) |
234 (62%) | 167 (88%) | 165 (44%) | 133 (70%) | |
| PFS, mediana in mesi (95% IC) | 10,8 (8,3, 11,4) | 5,4 (5,3-5,5) |
13,7 (11,0, 19,1) |
5,4 (5,1, 5,5) | |
| HR (95% IC) | 0,36 (0,30, 0,45) | 0,35 (0,28, 0,45) | |||
| p-valueb | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Gruppo HRDc | |||||
|
N. pazienti |
236 | 118 | 236 | 118 | |
|
N. eventi PFS (%) |
134 (57%) | 101 (86%) | 90 (38%) | 74 (63%) | |
| PFS, mediana in mesi (95% IC) | 13,6 (10,9, 16,2) | 5,4 (5,1, 5,6) | 22,9 (16,2, NA) | 5,5 (5,1, 7,4) | |
| HR (95% IC) | 0,32 (0,24, 0,42) | 0,34 (0,24, 0,47) | |||
| p-valueb | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Gruppo tBRCAd | |||||
|---|---|---|---|---|---|
|
N. pazienti |
130 | 66 | 130 | 66 | |
|
N. eventi PFS (%) |
67 (52%) | 56 (85%) | 42 (32%) | 42 (64%) | |
|
PFS, mediana in mesi (95% IC) |
16,6 (13,4, 22,9) | 5.4 (3,4, 6,7) | 26,8 (19,2, NA) | 5,4 (4,9, 8,1) | |
| HR (95% IC) | 0,23 (0,16, 0,34) | 0,20 (0,13, 0,32) | |||
| p-valueb | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
|
Gruppo non-BRCA LOH+ |
|||||
|
N. pazienti |
106 | 52 | 106 | 52 | |
|
N. eventi PFS (%) |
67 (63%) | 45 (87%) | 48 (45%) | 32 (62%) | |
|
PFS, mediana in mesi (95% IC) |
9,7 (7,9, 13,1) | 5.4 (4,1, 5,7) | 11,1 (8,2, NA) | 5,6 (2,9, 2,8) | |
| HR (95% IC) | 0,44 (0,29, 0,66) | 0,554 (0,35, 0,89) | |||
| p-valueb | < 0,0001 | 0,0135 | |||
|
Gruppo non-BRCA LOH- |
|||||
|
N. pazienti |
107 | 54 | 107 | 54 | |
|
N. eventi PFS (%) |
81 (73%) | 50 (93%) | 63 (59%) | 46 (85%) | |
|
PFS, mediana in mesi (95% IC) |
6,7 (5,4, 9,1) | 5,4 (5,3, 7,4) | 8,2 (5,6, 10,1) | 5,3 (2,8, 5,5) | |
| HR (95% IC) | 0,58 (0,40, 0,85) | 0,47 (0,31, 0,71) | |||
| p-valueb | 0,0049 | 0,0003 | |||
Tutte le pazienti randomizzate.
p-value a due code
Il deficit di ricombinazione omologa comprende tutte le pazienti con una mutazione deleteria o somatica dei geni BRCA oppure non-tBRCA con perdita elevata di eterozigosi in seguito a determinazione del saggio dello studio.
Il tBRCA comprende tutte le pazienti con una mutazione deleteria o somatica dei geni BRCA in seguito a determinazione dello studio.
Figura 1. Curva di Kaplan-Meier del PFS in ARIEL3 in base alla valutazione dello sperimentatore: popolazione ITT
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Nella popolazione ITT, il 38% delle pazienti (141/375) nel gruppo di rucaparib e il 35% delle pazienti (66/189) nel gruppo del placebo presentavano una malattia misurabile al baseline. In un’analisi esplorativa di questo sottogruppo è stata osservata una risposta nel 18% (95% IC 12% – 26%) delle pazienti (n=26) che assumevano rucaparib rispetto all’8% (95% IC 3% – 17%) delle pazienti (n=5) nel gruppo del placebo (p-value a due code = 0,0069), tra cui 10 pazienti (7%) nel gruppo di rucaparib che avevano ottenuto una remissione completa.
Per quanto riguarda la popolazione tBRCA, il 31% delle pazienti (40/130) nel gruppo di rucaparib e il 35% delle pazienti (23/66) nel gruppo del placebo presentavano una malattia misurabile a baseline. In un’analisi esplorativa è stata osservata una risposta nel 38% (95% IC 23% – 54%) delle pazienti (n=15) che assumevano rucaparib rispetto al 9% (95% IC 1% – 28%) delle pazienti (n=2) nel gruppo del placebo (p-value a due code = 0,0055), tra cui 7 pazienti (18%) nel gruppo di rucaparib che avevano ottenuto una remissione completa.
Trattamento del carcinoma ovarico BRCA mutato in seguito a 2 o più corsi chemioterapici
L’efficacia di rucaparib è stata studiata in 106 pazienti in 2 studi clinici multicentrici a braccio singolo in aperto, Studio 10 e ARIEL2, su pazienti con carcinoma ovarico epiteliale BRCA mutato, delle tube di Falloppio o peritoneale primario in stadio avanzato, che era progredito dopo 2 o più chemioterapie precedenti (popolazione di efficacia primaria). L’istologia tumorale era di alto grado sieroso nel 91,5% delle pazienti, endometrioide nel 2,8% e a istologia mista nel 4,7%. Nessuna delle pazienti ha ricevuto un trattamento pregresso con inibitori di PARP. Lo status di BRCA basato su un test locale era noto per alcune pazienti al momento dell’arruolamento. Il test per BRCA è stato eseguito retrospettivamente a livello centrale dopo l’arruolamento delle pazienti. Tutte le 106 pazienti hanno ricevuto 600 mg di rucaparib due volte al giorno. Le pazienti che sono state ricoverate per occlusione intestinale negli ultimi 3 mesi sono state escluse.
L’indicatore dell’esito di efficacia primaria consisteva nel tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR), valutato dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST versione 1.1. È stata inoltre eseguita un’analisi della sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS).
Le caratteristiche della popolazione dello Studio 10 per 42 pazienti erano: età mediana 57 anni (intervallo da 42 a 84), razza bianca (83%), performance status ECOG 0 (62%) o 1 (38%), carcinoma ovarico di alto grado (100%), 3 o più linee di chemioterapia precedenti (36%), mediana del tempo trascorso dalla diagnosi di carcinoma ovarico di 43 mesi [intervallo: 6-178], intervallo libero da progressione mediano dall’ultimo trattamento a base di platino di 8,0 mesi [intervallo: 6,0-116,4].
Le caratteristiche della popolazione dello studio ARIEL2 per 64 pazienti, erano: età mediana 60 anni (intervallo 33 a 80), razza bianca (75%), performance status ECOG 0 (61%) o 1 (39%), carcinoma ovarico di alto grado (100%), 3 o più linee di chemioterapia precedenti (78%), mediana del tempo trascorso dalla diagnosi di carcinoma ovarico di 53 mesi [intervallo: 22-197], intervallo libero da progressione mediano dall’ultimo trattamento a base di platino di 7,6 mesi [intervallo: 0,7-26,5].
La maggior parte della popolazione di efficacia primaria era sensibile al platino (n = 79, 74,5%); le pazienti rimanenti erano resistenti al platino (n = 20, 18,9%) o refrattarie al platino (n = 7, 6,6%). Sono state incluse le pazienti con mutazioni (g)BRCA germinale (n = 88, 83,0%) o con (s)BRCA somatico (n = 18, 17,0%).
Nel sottogruppo di 79 pazienti sensibili al platino, l’intervallo libero da progressione dopo l’ultima dose di platino era ? 6-12 mesi per 55 (69,6%) pazienti e > 12 mesi per 24 (30,4%) pazienti. Le pazienti sensibili al platino avevano ricevuto 2 (n = 47, 59,5%), 3 (n = 28, 35,4%) o > 3 (n = 4, 5,1%) linee chemioterapiche a base di platino precedenti. La percentuale di pazienti sensibili al platino con mutazioni gBRCA e sBRCA era paragonabile alla popolazione di efficacia primaria rispettivamente per n = 66 (83,5%) e n = 13 (16,5%).
I risultati di efficacia provenienti da tutte le pazienti trattate sono riassunti alla Tabella 5.
Tabella 5. Sintesi degli esiti di efficacia primari di pazienti con carcinoma ovarico BRCA mutato che hanno ricevuto 600 mg di rucaparib due volte al giorno e due o più regimi chemioterapici precedenti analizzato dallo sperimentatore sulla base della valutazione della risposta
| Efficacia primaria N = 106 | Sensibili al platino N = 79 | |
|---|---|---|
| Tasso di risposta obiettiva (ORR) | ||
| N | 58 | 51 |
| % (IC al 95%) | 54,7 | 64,6 |
| (44,8, 64,4) | (53,0, 75,0) | |
| Risposta completa % | 8,5 | 10,1 |
| Risposta parziale % | 46,2 | 54,4 |
| Mediana della durata della | 288 | 294 |
| rispostaa – giorni (IC al 95%)b | (202-392) | (224-393) |
| Mediana della sopravvivenza | 289 | 332 |
| libera da progressione – giorni (IC | (226-337) | (255-391) |
| al 95%) | 23 (21,7) | 19 (24,1) |
| N censurate (%) | ||
| Sopravvivenza globale mediana – | NA | NA |
| mesi (IC al 95%) | (21,7-NA) | (NA-NA) |
| N censurate (%) | 82 (77,4) | 68 (86,1) |
a. La durata mediana della risposta è determinata dalle pazienti che presentavano una risposta obiettiva al tumore secondo le linee guida RECIST, in seguito al trattamento con rucaparib.
NA: Non raggiunta.
IC: Intervallo di confidenza
Quattro (5,1%) delle 79 pazienti sensibili al platino hanno manifestato nel complesso una progressione della malattia come miglior risposta. L’ORR era simile nelle pazienti con carcinoma ovarico BRCA mutato germinale o somatico e in quelle con una mutazione nei geni BRCA1 o BRCA2.
L’ORR, basata su una revisione indipendente della radiologia sulla popolazione sensibile al platino, è stata pari a 42/79, 53,2% (IC al 95% [41,6-64,5]).
Per la popolazione resistente al platino (N = 20), l’ORR basata sulla revisione dello sperimentatore, è stata pari al 35,0% (IC al 95% [15,4, 59,2], con un tasso di risposta completa pari al 5,0% e un tasso di risposta parziale pari al 30,0%. La durata mediana della risposta è stata di 196 giorni (IC al 95% [113 – NA]). La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 282 giorni (IC 95% [218-335]) e la sopravvivenza globale mediana è stata 18,8 mesi (IC al 95% [12,9-NA]).
Per la popolazione refrattaria al platino (N = 7), non ci sono stati soggetti suscettibili di risposta. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 162 giorni (IC al 95% [51-223]). La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in questa popolazione.
Elettrofisiologia cardiaca
L’analisi del prolungamento dell’intervallo QTcF in base alla concentrazione è stata effettuata usando i dati di 54 pazienti con un tumore solido a cui è stato somministrato rucaparib in modo continuativo in dosi che variavano da 40 mg una volta al giorno a 840 mg due volte al giorno (1,4 volte la dose raccomandata approvata). Allo stato stazionario mediano Cmax previsto dopo 600 mg di rucaparib due volte al giorno, l’aumentato dell’intervallo QTcF rispetto al basale previsto era di 11,5 msec(IC 90%: 8,77-14,2 msec). Pertanto, il rischio di un aumentato del QTcF clinicamente significativo dal basale (ossia > 20 msec) è basso.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha revocato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Rubraca in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel carcinoma ovarico (vedere paragrafo 4.2
per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Rubraca: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Rubraca, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Rubraca
Le esposizioni plasmatiche di rucaparib, misurate mediante Cmax e AUC, alle dosi valutate (da 40 a 500 mg al giorno, da 240 a 840 mg due volte al giorno) erano approssimativamente proporzionali alla dose. Lo stato di equilibrio è stato ottenuto dopo 1 settimana di somministrazione. Dopo ripetute somministrazioni due volte al giorno, l’accumulo basato sull’AUC variava da 3,5 a 6,2 parti di uguale numerosità.
Assorbimento
Nelle pazienti affette da tumore, dopo l’assunzione di 600 mg di rucaparib due volte al giorno la media dello stato di equilibrio Cmax era 1940 ng/ml e l’AUC0-12h era 16900 h?ng/ml, con Tmax di 1,9 ore. La biodisponibilità orale assoluta media dopo una singola dose orale di 12-120 mg di rucaparib era pari al 36%. La biodisponibilità orale assoluta a 600 mg non è stata determinata. Nelle pazienti affette da tumore, dopo un pasto ad alto contenuto lipidico la Cmax è aumentata del 20% e la AUC0-24h del 38%, mentre il Tmax è stato posticipato di 2,5 ore, rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno.
L’effetto del cibo sulla PK non è stato considerato clinicamente significativo. Rubraca può essere somministrato con o senza cibo.
Distribuzione
A livelli di concentrazione terapeutici, in vitro il legame proteico di rucaparib nel plasma umano è pari al 70,2%. Rucaparib si distribuisce perlopiù negli eritrociti, con un rapporto di concentrazione sangue- plasma di 1,83. Nelle pazienti con tumore, a seguito di una singola dose endovenosa di 12-40 mg, allo stato di equilibrio rucaparib presentava un volume di distribuzione variabile da 113 a 262 L.
Biotrasformazione
Eliminazione
LLa clearance variava da 13,9 a 18,4 L/ora, dopo una dose singola endovenosa di rucaparib da 12-
40 mg. In seguito alla somministrazione nelle pazienti di un’unica dose orale di [14C]-rucaparib 600 mg, è stato recuperato complessivamente l’89,3% della radioattività, con un recupero medio del 71,9% nelle feci e del 17,4% nelle urine nelle 288 ore conseguenti alla somministrazione. Il 90% del recupero fecale osservato è stato eseguito nelle 168 ore conseguenti alla somministrazione. L’emivita media (t1/2
) di rucaparib è stata di 25,9 ore.
I risultati dell’analisi della PK di popolazione suggeriscono che la co-somministrazione di inibitori della pompa protonica (IPP) è improbabile che produca un impatto significativo sulla PK di rucaparib. Non si può giungere ad una chiara conclusione per quanto riguarda l’effetto della co-somministrazione di rucaparib e IPP, poiché il livello della dose e il tempo di somministrazione non sono stati documentati in dettaglio per quanto riguarda gli IPP.
Farmacocinetica in popolazioni particolari
Età, etnia e peso corporeo
In base all’analisi della PK di popolazione, non è stata individuata alcuna correlazione clinicamente significativa tra stato di equilibrio previsto per l’esposizione ed età, etnia e peso corporeo della paziente. Le pazienti incluse nello studio della PK di popolazione erano di età compresa tra 21 e 86 anni (58% < 65 anni, 31% 65-74 anni e 11% > 75 anni), l’82% era di etnia caucasica e presentavano un peso corporeo tra 41 e 171 kg (73% con peso corporeo > 60 kg).
Insufficienza epatica
Non è stato condotto alcuno studio formale di rucaparib in pazienti con insufficienza epatica. È stata eseguita un’analisi della PK di popolazione per valutare l’effetto della compromissione epatica sulla clearance di rucaparib in pazienti che ricevono 600 mg di rucaparib due volte al giorno. Non è stata osservata alcuna differenza clinicamente importante tra le 34 pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale ? LSN e AST > LSN o bilirubina totale > 1,0-1,5 volte il LSN e qualsiasi AST) e le 337 pazienti con funzionalità epatica normale. I dati clinici disponibili relativi a pazienti con insufficienza epatica moderata o severa sono limitati (vedere paragrafo 4.2).
Non è stato condotto alcuno studio formale di rucaparib in pazienti con insufficienza renale. È stata eseguita un’analisi della PK di popolazione per valutare l’effetto della compromissione renale sulla clearance di rucaparib in pazienti che ricevono 600 mg di rucaparib due volte al giorno. Le pazienti con compromissione renale lieve (N = 149; ClCr tra 60 e 89 ml/min, stimata con il metodo di
Cockcroft-Gault) e quelle con compromissione renale moderata (N = 76; ClCr tra 30 e 59 ml/min) presentavano un’AUC allo stato di equilibrio superiore di circa il 15% e il 33%, rispettivamente, rispetto alle pazienti con funzionalità renale normale (N = 147; ClCr superiore o uguale a 90 ml/min). Le caratteristiche farmacocinetiche di rucaparib in pazienti con ClCr inferiore a 30 ml/min o in terapia dialitica non sono note (vedere paragrafo 4.2).
Rubraca: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Rubraca agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Rubraca è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Rubraca: dati sulla sicurezza
Tossicologia generale
I risultati degli studi tossicologici preclinici effettuati con rucaparib orale sono stati generalmente coerenti con gli eventi avversi osservati negli studi clinici. Negli studi di tossicità per dosi ripetute con durata fino a 3 mesi nei ratti e nei cani, gli organi bersaglio sono stati i sistemi gastrointestinale, emopoietico e linfopoietico. Questi risultati si sono manifestati a esposizioni inferiori a quelle osservate nelle pazienti trattate alla dose raccomandata e sono stati ampiamente reversibili entro 4 settimane dalla cessazione della somministrazione. In vitro, il CI50 di rucaparib rispetto al gene correlato con etere-à-go-go umano (hERG) è stato di 22,6 ?M, che è circa 13 volte superiore alla Cmax
nei pazienti alla dose raccomandata.
La somministrazione endovenosa di rucaparib nei ratti e nei cani ha indotto effetti cardiaci ad una Cmax elevata (5,4-7,3 volte più alta rispetto ai pazienti), ma non a una Cmax inferiore (1,3-3,8 volte superiore rispetto ai pazienti). Non sono stati osservati effetti cardiaci con la somministrazione orale di rucaparib negli studi di tossicità a dose ripetuta a una Cmax di rucaparib paragonabile a quella osservata nei pazienti. Sebbene non sia stato osservato alcun effetto cardiaco dopo la somministrazione orale, in base ai risultati degli studi con somministrazione endovenosa e ai margini di sicurezza, non si possono escludere gli effetti cardiaci nei pazienti, quando rucaparib viene somministrato per via orale.
Cancerogenicità
Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con rucaparib. Genotossicità
Rucaparib non è risultato mutageno in un saggio di mutazione batterica inversa (Ames). Rucaparib ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali nel saggio in vitro di aberrazione cromosomica in linfociti umani.
Tossicità riproduttiva
In uno studio sullo sviluppo embriofetale nei ratti, rucaparib è stato associato a perdite post impianto a esposizioni pari a circa 0,04 volte la AUC umana alla dose raccomandata.
Non sono stati condotti studi di fertilità con rucaparib. In studi di tossicologia generale di 3 mesi nei ratti e nei cani, non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità maschile e femminile a esposizioni variabili da 0,09 a 0,3 volte la AUC umana alla dose raccomandata. Non si può escludere un probabile rischio, in base al margine di sicurezza osservato. Inoltre, secondo il suo meccanismo di azione, rucaparib può avere il potenziale di compromettere la fertilità negli esseri umani.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Rubraca: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Rubraca
Rubraca: interazioni
Effetto di altri prodotti medicinali su rucaparib
In vitro, rucaparib si è dimostrato essere un substrato di P-gp e BCRP. Non si può escludere l’effetto degli inibitori di P-gp e BCRP sulla PK di rucaparib. Si raccomanda cautela quando rucaparib è co- somministrato con prodotti medicinali che sono forti inibitori della P-gp.
Effetti di rucaparib su altri prodotti medicinali
Per l’omeprazolo, rucaparib ha prodotto un aumentato della Cmax di 1,09 volte (IC 90%: da 0,93 a 1,27) e dell’AUCinf di 1,55 volte (IC 90%: da 1,32 a 1,83). Il rischio di un effetto clinicamente rilevante dovuto alla somministrazione degli inibitori della pompa protonica (IPP) è verosimilmente basso (vedere paragrafo 5.2). Non è considerato necessario alcun aggiustamento del dosaggio per la
Substrati della P-gp
Rucaparib non ha dimostrato alcun effetto sulla Cmax della digossina, incrementandone l’AUC0-72h in modo marginale, di 1,20 volte (IC 90%: da 1,12 a 1,29). Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio per la co-somministrazione di prodotti medicinali substrati della P-gp.
Inoltre, rucaparib è un inibitore della BCRP con valore IC50 che suggerisce la potenziale inibizione della BCRP e l’aumentato delle esposizioni a prodotti medicinali substrati della BCRP (ad es. rosuvastatina). Non è chiara la rilevanza clinica dell’inibizione di UGT1A1 da parte di rucaparib. Si deve prestare cautela quando rucaparib è co-somministrato con i substrati di UGT1A1 (vale a dire, irinotecan) a pazienti con UGT1A1*28 (metabolizzatrici scarse) a causa di un possibile aumentato nell’esposizione a SN-38 (il metabolita attivo di irinotecan) e delle tossicità associate.
Rubraca: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Rubraca: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Rubraca altera lievemente la capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Una particolare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari è consigliabile per pazienti che segnalano affaticamento, nausea, o capogiri durante il trattamento con Rubraca (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco