Ruconest 2100 u polvere per soluzione iniettabile (Conestat Alfa): sicurezza e modo d’azione
Ruconest 2100 u polvere per soluzione iniettabile (Conestat Alfa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ruconest è indicato nel trattamento degli attacchi acuti di angioedema in adulti, adolescenti e bambini (di età pari o superiore a 2 anni) con angioedema ereditario (HAE) secondario a deficienza dell’inibitore dell’esterasi C1.
Ruconest 2100 u polvere per soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona Ruconest 2100 u polvere per soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ruconest 2100 u polvere per soluzione iniettabile
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti ematologici, farmaci usati nell’angioedema ereditario, codice ATC: B06AC04.
La proteina plasmatica C1-INH è il principale regolatore dell’attivazione del sistema di contatto e del sistema del complemento in vivo. I pazienti HAE hanno una deficienza eterozigote della proteina plasmatica C1-INH. Di conseguenza possono soffrire di un’attivazione non controllata del sistema di contatto e del sistema del complemento con formazione di mediatori infiammatori, che clinicamente può manifestarsi sotto forma di attacchi acuti di angioedema.
Conestat alfa, inibitore ricombinante dell’esterasi umana del componente 1 (C1) del complemento (rhC1-INH), è un analogo del C1-INH umano ed è ottenuto dal latte di conigli che esprimono il gene che codifica il C1-INH umano. La sequenza degli amminoacidi di conestat alfa è identica a quella di C1-INH endogeno.
C1-INH esercita un effetto inibitorio su numerose proteasi (proteasi bersaglio) dei sistemi di contatto e del complemento. L’effetto di conestat alfa sulle seguenti proteasi bersaglio è stato valutato in vitro: C1s attivato, callicreina, fattore XIIa e fattore XIa. La cinetica di inibizione si è rivelata comparabile a quella osservata per il C1-INH umano di derivazione plasmatica.
Il componente C4 del complemento (proteina) è un substrato per C1s attivato. I pazienti con HAE hanno bassi livelli di C4 in circolo. Come per il C1-INH derivato dal plasma, gli effetti farmacodinamici di conestat alfa sul C4 mostrano un ripristino dose-dipendente dell’omeostasi del complemento nei pazienti HAE ad un livello di attività di C1-INH plasmatico superiore a 0,7 U/ml, che rappresenta il limite inferiore del range di normalità. Nei pazienti HAE, Ruconest ad una dose di 50 U/Kg aumenta il livello di attività di C1-INH plasmatico ad oltre 0,7 U/ml per circa 2 ore (vedere paragrafo 5.2).
L’efficacia e la sicurezza di Ruconest come trattamento degli attacchi acuti di angioedema in pazienti con HAE adulti e adolescenti sono state valutate in due studi randomizzati in doppio cieco controllati verso placebo, e in quattro studi clinici in aperto. Le dosi valutate negli studi clinici andavano da un singolo flaconcino di 2100 U (corrispondenti a 18-40 U/kg), fino a 50 e 100 U/kg. L’efficacia di Ruconest come trattamento degli attacchi acuti di angioedema è stata dimostrata da un tempo significativamente più breve per raggiungere l’inizio del sollievo dai sintomi, dal tempo per la riduzione dei sintomi al minimo e da pochi fallimenti terapeutici. La seguente tabella mostra i risultati (endpoint primario e secondario) dei due studi controllati randomizzati:
| Studio | Trattamento |
Tempo (minuti) fino all’inizio del sollievo mediana (95% CI) |
Tempo (minuti) fino ai sintomi minimi mediana (95% CI) |
|---|---|---|---|
| C1 1205 RCT | 100 U/kg | 68 (62, 132) | 245 (125, 270) |
| n =13 | p = 0,001 | p = 0,04 | |
| 50 U/kg | 122 (72, 136) | 247 (243, 484) | |
| n =12 | p < 0,001 | ||
| Soluzione salina | 258 (240, 495) | 1101 (970, 1494) | |
| n =13 | |||
| C1 1304 RCT | 100 U/kg | 62 (40, 75) | 480 (243, 723) |
| n =16 | p = 0,003 | p = 0,005 | |
| Soluzione salina | 508 (70, 720) | 1440 (720, 2885) | |
| n =16 |
I risultati degli studi in aperto erano conformi ai risultati di cui sopra e supportano l’utilizzo ripetuto di Ruconest nel trattamento di attacchi successivi di angioedema.
Negli studi randomizzati controllati, 39/41 (95%) pazienti trattati con Ruconest hanno raggiunto in 4 ore l’inizio del sollievo dai sintomi. In uno studio in aperto, 146/151 (97%) degli attacchi trattati con
una singola dose di 50 U/kg hanno raggiunto l’inizio del sollievo dai sintomi entro 4 ore. Un’ulteriore dose di 50 U/kg è stata somministrata per 17/168 (10%) attacchi.
Popolazione pediatrica
Bambini
In uno studio in aperto con venti bambini con HAE (da 5 a 14 anni di età), 64/67 (96%) degli attacchi trattati con una singola dose di 50 U/kg hanno raggiunto l’inizio del sollievo dai sintomi entro 4 ore. Un’ulteriore dose di 50 U/kg è stata somministrata per 3/73 (4%) attacchi.
Adolescenti
Dieci pazienti HAE adolescenti (da 13 a 17 anni di età) sono stati trattati con 50 U/kg per 27 attacchi acuti di angioedema e 7 (da 16 a 17 anni di età) con 2100 U per 24 attacchi acuti di angioedema.
I risultati relativi all’efficacia e alla sicurezza in bambini e adolescenti sono stati in linea con quelli osservati negli adulti.
Ruconest 2100 u polvere per soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ruconest 2100 u polvere per soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ruconest 2100 u polvere per soluzione iniettabile
Distribuzione
Non sono stati effettuati studi formali sulla distribuzione. Il volume di distribuzione di conestat alfa era circa di 3 L, comparabile con il volume plasmatico.
Biotrasformazione ed eliminazione
Sulla base di studi animali, conestat alfa viene eliminato dalla circolazione a livello epatico mediante l’endocitosi mediata da recettori seguita da idrolisi/degradazione completa.
Dopo la somministrazione di Ruconest (50 U/kg) in pazienti HAE asintomatici è stata osservata una Cmax di 1,36 U/ml. L’emivita di eliminazione di conestat alfa era all’incirca di 2 ore.
Escrezione
Non vi è escrezione perché conestat alfa viene eliminato dalla circolazione mediante endocitosi mediata da recettori, seguita da idrolisi/degradazione completa a livello epatico.
Popolazione pediatrica
Bambini
Dopo l’assunzione di una dose di conestat alfa di 50 U/kg, un totale di 18/20 bambini ha presentato concentrazioni di C1-INH funzionale superiori di oltre il 70% del valore normale (il limite inferiore del range di normalità) al tempo di5 minuti e/o 2-4 ore dopo l assunzione della dose. La media aritmetica funzionale C1-INH Cmax per il primo attacco corrispondeva al 123% del valore normale (da 62% a 168% di range) e l’AUC0-3 corrispondeva al 171% del valore normale (da 95% a 244% di range).
Un modello farmacocinetico di popolazione mostra che una dose di 50 U/kg raggiungerà concentrazioni di C1-INH funzionale superiori di oltre il 70% del valore normale nel 96,0% dei bambini di età compresa tra 2 e ?13 anni e nel 90,5% dei bambini di età compresa tra 2 e <5 anni.
Ruconest 2100 u polvere per soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ruconest 2100 u polvere per soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ruconest 2100 u polvere per soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ruconest 2100 u polvere per soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano alcuna preoccupazione di sicurezza per l’impiego di conestat alfa nell’uomo sulla base di studi di safety pharmacology, di tossicità a dose singola, di tossicità sub- cronica a due settimane e di tolleranza locale in varie specie animali, inclusi ratti, cani, conigli e scimmie cynomolgus. Non è atteso un potenziale genotossico e carcinogenico.
Studi embriofetali nel ratto e nel coniglio. Dosi singole giornaliere del placebo o 625 U/kg/somministrazione di conestat alfa sono state somministrate per via endovenosa a ratti e conigli in accoppiamento. Nello studio sui ratti non vi sono state malformazioni fetali nel gruppo conestat alfa,
né in quello di controllo. Nello studio di embriotossicità sul coniglio è stato osservato un aumento dell’incidenza di alterazioni dei vasi cardiaci (1,12% nel gruppo di trattamento rispetto allo 0,03% nei controlli storici) negli animali in cui era stato somministrato conestat alfa.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ruconest 2100 u polvere per soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ruconest 2100 u polvere per soluzione iniettabile
Ruconest 2100 u polvere per soluzione iniettabile: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
La letteratura scientifica indica un’interazione tra l’attivatore del plasminogeno di tipo tissutale (tPA) e i medicinali contenenti C1-INH. Ruconest non deve essere somministrato contemporaneamente con tPA.
Ruconest 2100 u polvere per soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ruconest 2100 u polvere per soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Sulla base del profilo farmacologico conosciuto e del profilo di eventi avversi di Ruconest, non sono attesi effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia sono stati riportati mal di testa, vertigini e capogiri in seguito all’uso di Ruconest, ma ciò potrebbe verificarsi anche come risultato di un attacco di HAE. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare, né usare macchinari se soffrono di mal di testa, vertigini o capogiri.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco