Samsca: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Samsca (Tolvaptan): sicurezza e modo d’azione

Samsca (Tolvaptan) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Samsca รจ indicato negli adulti per il trattamento dellโ€™iponatremia secondaria a sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Samsca: come funziona?

Ma come funziona Samsca? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Samsca

Categoria farmacoterapeutica: diuretici, antagonisti della vasopressina, codice ATC: C03XA01 Meccanismo dโ€™azione

Tolvaptan รจ un antagonista selettivo del recettore V2 della vasopressina che blocca in modo specifico il legame dell’arginina vasopressina (AVP) con i recettori V2 delle porzioni distali del nefrone.

L’affinitร  di tolvaptan per il recettore V2 umano รจ di 1,8 volte superiore rispetto a quella dell’AVP nativa.

In adulti sani, la somministrazione orale di dosi di tolvaptan da 7,5 a 120 mg ha prodotto un aumento della velocitร  di escrezione urinaria entro 2 ore dall’assunzione. In seguito a singole dosi orali da

7,5 mg fino a 60 mg, il volume urinario nelle 24 ore รจ aumentato in maniera dose-dipendente con volumi giornalieri compresi tra 3 e 9 litri. Per tutti i dosaggi, le velocitร  di escrezione urinaria si sono ripristinate ai livelli basali dopo 24 ore. Per singole dosi da 60 a 480 mg, nellโ€™intervallo di tempo 0 – 12 ore, in media sono stati escreti circa 7 litri, indipendentemente dalla dose. Dosi nettamente superiori di tolvaptan producono risposte piรน sostenute senza influire sui volumi escreti, poichรฉ concentrazioni attive di tolvaptan sono presenti per periodi piรน lunghi.

Efficacia e sicurezza clinica

Iponatremia

In 2 studi clinici pivotal, in doppio cieco e controllati verso placebo, un totale di 424 pazienti con iponatremia euvolemica o ipervolemica (sodio plasmatico < 135 mEq/L) di diversa eziologia (insufficienza cardiaca, cirrosi epatica, SIADH e altro) hanno ricevuto per 30 giorni tolvaptan

(n = 216) o placebo (n = 208), a una dose iniziale di 15 mg/die. Tale dose poteva essere aumentata a 30 e 60 mg/die, a seconda della risposta, utilizzando uno schema di aggiustamento della posologia di 3 giorni. La concentrazione media di sodio plasmatico all’ingresso nello studio era 129 mEq/L (range 114-136).

Lโ€™endpoint primario per questi studi era la AUC giornaliera media per il cambiamento dei livelli di sodio, dal basale al Giorno 4, e dal basale al Giorno 30. Tolvaptan si รจ dimostrato superiore al placebo (p < 0,0001) per entrambi i periodi in entrambi gli studi. Lโ€™effetto รจ stato riscontrato nella totalitร  dei pazienti, nel sottogruppo severo (sodio: < 130 mEq/L) e lieve (sodio: 130 – < 135 mEq/L) e per tutti i sottogruppi delle eziologie della patologia (ad es. insufficienza cardiaca, cirrosi, SIADH/altro).

7 giorni dopo la sospensione del trattamento, i valori di sodio erano scesi ai livelli dei pazienti trattati con il placebo.

Dopo 3 giorni di trattamento, dallโ€™analisi congiunta dei due studi รจ emerso che i pazienti trattati con tolvaptan hanno raggiunto la normonatremia in misura 5 volte maggiore rispetto ai pazienti del gruppo placebo (49 % contro 11 %). Questo effetto perdurava fino al Giorno 30, quando piรน pazienti di tolvaptan rispetto al placebo presentavano ancora concentrazioni normali (60 % contro 27 %). Tali risposte sono state riscontrate nei pazienti indipendentemente dalla patologia di base. I risultati dellโ€™autovalutazione dello stato di salute, con lโ€™ausilio del Questionario sulla Salute SF-12 (SF-12

Health Survey) per i punteggi mentali, ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti per la terapia con tolvaptan rispetto al placebo.

I dati sulla sicurezza e lโ€™efficacia a lungo termine di tolvaptan sono stati valutati per un massimo di 106 settimane allโ€™interno di uno studio clinico su pazienti (di qualunque eziologia) che precedentemente avevano completato uno degli studi pivotal sull’iponatremia. Un totale di

111 pazienti ha iniziato il trattamento con tolvaptan in uno studio di estensione in aperto, indipendentemente dalla loro pregressa randomizzazione. Sono stati osservati miglioramenti del livello di sodio giร  dal primo giorno dopo la somministrazione, continuati per le valutazioni in fase di trattamento fino alla Settimana 106. Dopo sospensione della terapia, le concentrazioni di sodio plasmatico si sono ridotte approssimativamente ai valori basali, nonostante il ripristino della terapia standard.

In uno studio pilota, in doppio cieco, randomizzato (1:1:1) in 30 pazienti con iponatremia secondaria a SIADH, รจ stata valutata la farmacodinamica di tolvaptan in seguito a singole dosi di 3,75, 7,5 e 15 mg. I risultati sono stati molto variabili con ampie sovrapposizioni fra i gruppi di dosaggio; le variazioni non erano significativamente correlate con lโ€™esposizione a tolvaptan. La media delle variazioni massime del sodio sierico era piรน alta in seguito alla dose da 15 mg (7,9 mmol/L), ma la mediana delle variazioni massime era piรน elevata per la dose da 7,5 mg (6,0 mmol/L). Gli aumenti massimi individuali del sodio sierico erano negativamente correlati al bilancio idrico; la variazione media del bilancio idrico mostrava un decremento dose-dipendente. La variazione media rispetto al basale del volume urinario complessivo e della velocitร  di escrezione urinaria raddoppiava per la dose da 15 mg rispetto alle dosi da 7,5 e 3,75 mg, che mostravano risposte simili.

Insufficienza cardiaca

EVEREST [Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan, ossia Studio dei Risultati per lโ€™Efficacia dellโ€™Antagonismo della Vasopressina nellโ€™Insufficienza Cardiaca con Tolvaptan] era uno studio clinico sullโ€™esito a lungo termine, controllato e in doppio cieco su pazienti ricoverati per aggravamento dellโ€™insufficienza cardiaca e segni e sintomi di sovraccarico volemico. Nello studio sullโ€™esito a lungo termine, un totale di 2.072 pazienti ha ricevuto 30 mg di tolvaptan con le terapie standard (standard care, SC), mentre 2.061 hanno ricevuto placebo con le SC. Lโ€™obiettivo primario dello studio era confrontare gli effetti di tolvaptan + SC rispetto a placebo + SC sul tempo alla mortalitร  per tutte le cause, e sul tempo al primo caso di mortalitร  cardiovascolare (CV) o ricovero per insufficienza cardiaca. Il trattamento con tolvaptan non ha avuto effetti favorevoli o sfavorevoli statisticamente significativi sulla sopravvivenza totale o sull’endpoint combinato di mortalitร  CV o ricovero per insufficienza cardiaca; inoltre, non ha addotto evidenze convincenti di un beneficio rilevante dal punto di vista clinico.

Lโ€™Agenzia europea dei medicinali ha rinviato lโ€™obbligo di presentare i risultati degli studi con Samsca in uno o piรน sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento dellโ€™iponatremia da diluizione (vedere paragrafo 4.2 per รฌnformazรฌonรฌ sullโ€™uso pedรฌatrรฌco).


Samsca: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Samsca, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Samsca

Assorbimento

Dopo somministrazione orale tolvaptan viene assorbito in modo rapido, con concentrazioni plasmatiche di picco circa 2 ore dopo la dose. La biodisponibilitร  assoluta di tolvaptan รจ circa 56 %. La somministrazione concomitante di una dose di 60 mg con un pasto grasso aumenta le concentrazioni massime di 1,4 volte senza variazione nellโ€™AUC e nellโ€™escrezione urinaria. In seguito a singole dosi orali di > 300 mg, le concentrazioni plasmatiche massime sembrano raggiungere un plateau, forse per via della saturazione dell’assorbimento.

Distribuzione

Tolvaptan si lega in modo reversibile (98%) alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Tolvaptan รจ metabolizzato ampiamente dal fegato. Meno dellโ€™1 % del principio attivo intatto viene escreto immodificato nelle urine.

Eliminazione

Lโ€™emivita รจ di 8 ore circa e le concentrazioni di tolvaptan allo stato stazionario si ottengono dopo la prima dose.

Gli esperimenti con tolvaptan radiomarcato hanno mostrato che il 40 % della radioattivitร  รจ stata recuperata nelle urine e il 59 % nelle feci, dove il tolvaptan immodificato rappresentava il 32 % della radioattivitร . Tolvaptan รจ un componente solo secondario nel plasma (3 %).

Linearitร 

Tolvaptan ha una farmacocinetica lineare per dosi da 7,5 a 60 mg. Farmacocinetica in gruppi di popolazioni speciali

Etร 

La clearance di tolvaptan non รจ influenzata in modo significativo dallโ€™etร .

Compromissione epatica

Lโ€™effetto di una funzionalitร  epatica lievemente o moderatamente compromessa (classi A e B di Child- Pugh) sulla farmacocinetica di tolvaptan รจ stato studiato in 87 pazienti con malattia epatica di diversa eziologia. Non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nella clearance per dosi da 5 a 60 mg. Sono disponibili informazioni molto limitate su pazienti con grave insufficienza epatica (classe C di Child-Pugh).

In un’analisi sulla farmacocinetica di popolazione in pazienti con edema epatico, la AUC di tolvaptan nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh) e lieve o moderata (classi A e B di Child-Pugh) superava di 3,1 e di 2,3 volte quella dei soggetti sani.

Compromissione renale

In unโ€™analisi sulla farmacocinetica di popolazione per pazienti con insufficienza cardiaca, le concentrazioni di tolvaptan nei pazienti con funzionalitร  renale leggermente (clearance della creatinina [Ccr] 50-80 mL/min) o moderatamente (Ccr 20-50 mL/min) compromessa non variavano in modo significativo rispetto alle concentrazioni di tolvaptan in pazienti con normale funzionalitร  renale (Ccr

80-150 mL/min). Lโ€™efficacia e la sicurezza di tolvaptan nei pazienti con clearance della

creatinina < 10 mL/min non sono state valutate e, pertanto, non sono note.


Samsca: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Samsca agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Samsca รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Samsca: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per lโ€™uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicitร  a dosi ripetute, genotossicitร  e potenziale carcinogeno.

รˆ stata rilevata teratogenicitร  nei conigli che hanno ricevuto 1.000 mg/kg/die (fino a 15 volte lโ€™esposizione nellโ€™uomo alla dose da 60 mg, sulla base della AUC). Non sono stati osservati effetti teratogeni nei conigli a dosi di 300 mg/kg/die (fino a 5 volte lโ€™esposizione nellโ€™uomo alla dose da 60 mg , sulla base della AUC).

In uno studio peri- e post-natale nei ratti, alla dose elevata di 1.000 mg/kg/die sono state riscontrate ossificazione tardiva e ridotto peso corporeo alla nascita.

Due studi di fertilitร  nel ratto hanno evidenziato effetti sulla generazione parentale (ridotto consumo di cibo e aumento ponderale, salivazione), ma tolvaptan non ha influito sulle prestazioni riproduttive dei maschi e non sono stati rilevati effetti sui feti. Nelle femmine sono stati osservati in entrambi gli studi anomalie nei cicli estrali.

La dose priva di effetti avversi osservati (NOAEL) per gli effetti nella riproduzione nelle femmine (100 mg/kg/die) รจ risultata circa 8 volte superiore alla massima dose di 60 mgal giorno in base ai mg/m2.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Samsca: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Samsca

Samsca: interazioni

Somministrazione concomitante con altri trattamenti per lโ€™iponatremia e medicinali che aumentano la concentrazione di sodio nel siero

Non cโ€™รจ esperienza in studi clinici controllati relativamente allโ€™uso concomitante di Samsca con altri trattamenti per lโ€™iponatremia quali soluzione ipertonica di cloruro di sodio, formulazioni orali di sodio e medicinali che aumentano la concentrazione di sodio nel siero. I medicinali ad elevato contenuto di sodio, come preparati analgesici effervescenti e alcuni trattamenti per la dispepsia contenenti sodio, possono anchโ€™essi aumentare la concentrazione di sodio nel siero. Lโ€™uso concomitante di Samsca con altri trattamenti per lโ€™iponatremia o altri medicinali che aumentano la concentrazione di sodio nel siero puรฒ determinare un rischio maggiore di sviluppare una rapida correzione del sodio nel siero (vedere paragrafo 4.4) e pertanto non รจ raccomandato durante il trattamento iniziale o per altri pazienti con concentrazioni iniziali di sodio nel siero molto basse nei quali la correzione rapida puรฒ rappresentare un rischio per la demielinizzazione osmotica (vedere paragrafo 4.4)

La somministrazione concomitante di succo di pompelmo e tolvaptan ha portato a un aumento di

1,8 volte nell’esposizione a tolvaptan. I pazienti che assumono tolvaptan devono evitare lโ€™ingestione di succo di pompelmo.

Diuretici

Sebbene non sembri esservi un effetto sinergico o additivo con lโ€™uso concomitante di tolvaptan e diuretici dellโ€™ansa e tiazidici, ciascuna di queste classi di sostanze puรฒ potenzialmente causare grave disidratazione, un fattore di rischio per la disfunzione renale. Se i pazienti evidenziano disidratazione o disfunzione renale, prendere le misure del caso, che possono includere la necessitร  di interrompere o ridurre le dosi di tolvaptan e/o dei diuretici, aumentare lโ€™assunzione di liquidi, valutare ed affrontare altre potenziali cause di disfunzione renale o disidratazione.

Digossina

Le concentrazioni di digossina allo

steady-state

sono state aumentate (aumento di 1,3 volte della concentrazione plasmatica massima osservata [Cmax] e di 1,2 volte dellโ€™area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo nellโ€™arco dellโ€™intervallo di dosaggio [AUC?]) quando co- somministrato con ripetute singole somministrazioni giornaliere di dosi da 60 mg di tolvaptan. Pertanto, i pazienti che ricevono digossina devono essere valutati per eccessivi effetti della digossina durante il trattamento con tolvaptan.

Somministrazione concomitante con analoghi della vasopressina

Oltre al suo effetto acquaretico renale, tolvaptan รจ in grado di bloccare i recettori vascolari V2 della vasopressina coinvolti nel rilascio di fattori della coagulazione (es. fattore di von Willebrand) dalle cellule endoteliali. Pertanto, lโ€™effetto degli analoghi della vasopressina come la desmopressina puรฒ essere attenuato in pazienti che usano tali analoghi per la prevenzione delle emorragie, se somministrati in concomitanza con tolvaptan.


Samsca: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Samsca: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Samsca non altera o altera in modo trascurabile la capacitร  di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, al momento di guidare o di usare macchinari, si deve considerare la possibilitร  del verificarsi di occasionali capogiri, astenia o sincope.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco