Pubblicità

Samsca (Tolvaptan): sicurezza e modo d’azione

Samsca (Tolvaptan) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Samsca è indicato negli adulti per il trattamento dell’iponatremia secondaria a sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Samsca: come funziona?

Ma come funziona Samsca? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Samsca

Categoria farmacoterapeutica: diuretici, antagonisti della vasopressina, codice ATC: C03XA01 Meccanismo d’azione

Tolvaptan è un antagonista selettivo del recettore V2 della vasopressina che blocca in modo specifico il legame dell’arginina vasopressina (AVP) con i recettori V2 delle porzioni distali del nefrone.

L’affinità di tolvaptan per il recettore V2 umano è di 1,8 volte superiore rispetto a quella dell’AVP nativa.

In adulti sani, la somministrazione orale di dosi di tolvaptan da 7,5 a 120 mg ha prodotto un aumento della velocità di escrezione urinaria entro 2 ore dall’assunzione. In seguito a singole dosi orali da

7,5 mg fino a 60 mg, il volume urinario nelle 24 ore è aumentato in maniera dose-dipendente con volumi giornalieri compresi tra 3 e 9 litri. Per tutti i dosaggi, le velocità di escrezione urinaria si sono ripristinate ai livelli basali dopo 24 ore. Per singole dosi da 60 a 480 mg, nell’intervallo di tempo 0 – 12 ore, in media sono stati escreti circa 7 litri, indipendentemente dalla dose. Dosi nettamente superiori di tolvaptan producono risposte più sostenute senza influire sui volumi escreti, poiché concentrazioni attive di tolvaptan sono presenti per periodi più lunghi.

Efficacia e sicurezza clinica

Iponatremia

In 2 studi clinici pivotal, in doppio cieco e controllati verso placebo, un totale di 424 pazienti con iponatremia euvolemica o ipervolemica (sodio plasmatico < 135 mEq/L) di diversa eziologia (insufficienza cardiaca, cirrosi epatica, SIADH e altro) hanno ricevuto per 30 giorni tolvaptan

(n = 216) o placebo (n = 208), a una dose iniziale di 15 mg/die. Tale dose poteva essere aumentata a 30 e 60 mg/die, a seconda della risposta, utilizzando uno schema di aggiustamento della posologia di 3 giorni. La concentrazione media di sodio plasmatico all’ingresso nello studio era 129 mEq/L (range 114-136).

L’endpoint primario per questi studi era la AUC giornaliera media per il cambiamento dei livelli di sodio, dal basale al Giorno 4, e dal basale al Giorno 30. Tolvaptan si è dimostrato superiore al placebo (p < 0,0001) per entrambi i periodi in entrambi gli studi. L’effetto è stato riscontrato nella totalità dei pazienti, nel sottogruppo severo (sodio: < 130 mEq/L) e lieve (sodio: 130 – < 135 mEq/L) e per tutti i sottogruppi delle eziologie della patologia (ad es. insufficienza cardiaca, cirrosi, SIADH/altro).

7 giorni dopo la sospensione del trattamento, i valori di sodio erano scesi ai livelli dei pazienti trattati con il placebo.

Dopo 3 giorni di trattamento, dall’analisi congiunta dei due studi è emerso che i pazienti trattati con tolvaptan hanno raggiunto la normonatremia in misura 5 volte maggiore rispetto ai pazienti del gruppo placebo (49 % contro 11 %). Questo effetto perdurava fino al Giorno 30, quando più pazienti di tolvaptan rispetto al placebo presentavano ancora concentrazioni normali (60 % contro 27 %). Tali risposte sono state riscontrate nei pazienti indipendentemente dalla patologia di base. I risultati dell’autovalutazione dello stato di salute, con l’ausilio del Questionario sulla Salute SF-12 (SF-12

Pubblicità

Health Survey) per i punteggi mentali, ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti per la terapia con tolvaptan rispetto al placebo.

I dati sulla sicurezza e l’efficacia a lungo termine di tolvaptan sono stati valutati per un massimo di 106 settimane all’interno di uno studio clinico su pazienti (di qualunque eziologia) che precedentemente avevano completato uno degli studi pivotal sull’iponatremia. Un totale di

111 pazienti ha iniziato il trattamento con tolvaptan in uno studio di estensione in aperto, indipendentemente dalla loro pregressa randomizzazione. Sono stati osservati miglioramenti del livello di sodio già dal primo giorno dopo la somministrazione, continuati per le valutazioni in fase di trattamento fino alla Settimana 106. Dopo sospensione della terapia, le concentrazioni di sodio plasmatico si sono ridotte approssimativamente ai valori basali, nonostante il ripristino della terapia standard.

In uno studio pilota, in doppio cieco, randomizzato (1:1:1) in 30 pazienti con iponatremia secondaria a SIADH, è stata valutata la farmacodinamica di tolvaptan in seguito a singole dosi di 3,75, 7,5 e 15 mg. I risultati sono stati molto variabili con ampie sovrapposizioni fra i gruppi di dosaggio; le variazioni non erano significativamente correlate con l’esposizione a tolvaptan. La media delle variazioni massime del sodio sierico era più alta in seguito alla dose da 15 mg (7,9 mmol/L), ma la mediana delle variazioni massime era più elevata per la dose da 7,5 mg (6,0 mmol/L). Gli aumenti massimi individuali del sodio sierico erano negativamente correlati al bilancio idrico; la variazione media del bilancio idrico mostrava un decremento dose-dipendente. La variazione media rispetto al basale del volume urinario complessivo e della velocità di escrezione urinaria raddoppiava per la dose da 15 mg rispetto alle dosi da 7,5 e 3,75 mg, che mostravano risposte simili.

Insufficienza cardiaca

EVEREST [Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan, ossia Studio dei Risultati per l’Efficacia dell’Antagonismo della Vasopressina nell’Insufficienza Cardiaca con Tolvaptan] era uno studio clinico sull’esito a lungo termine, controllato e in doppio cieco su pazienti ricoverati per aggravamento dell’insufficienza cardiaca e segni e sintomi di sovraccarico volemico. Nello studio sull’esito a lungo termine, un totale di 2.072 pazienti ha ricevuto 30 mg di tolvaptan con le terapie standard (standard care, SC), mentre 2.061 hanno ricevuto placebo con le SC. L’obiettivo primario dello studio era confrontare gli effetti di tolvaptan + SC rispetto a placebo + SC sul tempo alla mortalità per tutte le cause, e sul tempo al primo caso di mortalità cardiovascolare (CV) o ricovero per insufficienza cardiaca. Il trattamento con tolvaptan non ha avuto effetti favorevoli o sfavorevoli statisticamente significativi sulla sopravvivenza totale o sull’endpoint combinato di mortalità CV o ricovero per insufficienza cardiaca; inoltre, non ha addotto evidenze convincenti di un beneficio rilevante dal punto di vista clinico.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Samsca in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento dell’iponatremia da diluizione (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


Samsca: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Samsca, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Samsca

Assorbimento

Dopo somministrazione orale tolvaptan viene assorbito in modo rapido, con concentrazioni plasmatiche di picco circa 2 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta di tolvaptan è circa 56 %. La somministrazione concomitante di una dose di 60 mg con un pasto grasso aumenta le concentrazioni massime di 1,4 volte senza variazione nell’AUC e nell’escrezione urinaria. In seguito a singole dosi orali di > 300 mg, le concentrazioni plasmatiche massime sembrano raggiungere un plateau, forse per via della saturazione dell’assorbimento.

Distribuzione

Tolvaptan si lega in modo reversibile (98%) alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Tolvaptan è metabolizzato ampiamente dal fegato. Meno dell’1 % del principio attivo intatto viene escreto immodificato nelle urine.

Pubblicità

Eliminazione

L’emivita è di 8 ore circa e le concentrazioni di tolvaptan allo stato stazionario si ottengono dopo la prima dose.

Gli esperimenti con tolvaptan radiomarcato hanno mostrato che il 40 % della radioattività è stata recuperata nelle urine e il 59 % nelle feci, dove il tolvaptan immodificato rappresentava il 32 % della radioattività. Tolvaptan è un componente solo secondario nel plasma (3 %).

Linearità

Tolvaptan ha una farmacocinetica lineare per dosi da 7,5 a 60 mg. Farmacocinetica in gruppi di popolazioni speciali

Età

La clearance di tolvaptan non è influenzata in modo significativo dall’età.

Compromissione epatica

L’effetto di una funzionalità epatica lievemente o moderatamente compromessa (classi A e B di Child- Pugh) sulla farmacocinetica di tolvaptan è stato studiato in 87 pazienti con malattia epatica di diversa eziologia. Non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nella clearance per dosi da 5 a 60 mg. Sono disponibili informazioni molto limitate su pazienti con grave insufficienza epatica (classe C di Child-Pugh).

In un’analisi sulla farmacocinetica di popolazione in pazienti con edema epatico, la AUC di tolvaptan nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh) e lieve o moderata (classi A e B di Child-Pugh) superava di 3,1 e di 2,3 volte quella dei soggetti sani.

Compromissione renale

In un’analisi sulla farmacocinetica di popolazione per pazienti con insufficienza cardiaca, le concentrazioni di tolvaptan nei pazienti con funzionalità renale leggermente (clearance della creatinina [Ccr] 50-80 mL/min) o moderatamente (Ccr 20-50 mL/min) compromessa non variavano in modo significativo rispetto alle concentrazioni di tolvaptan in pazienti con normale funzionalità renale (Ccr

80-150 mL/min). L’efficacia e la sicurezza di tolvaptan nei pazienti con clearance della

creatinina < 10 mL/min non sono state valutate e, pertanto, non sono note.


Samsca: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Samsca agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Samsca è un farmaco sicuro?

Pubblicità

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Samsca: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno.

È stata rilevata teratogenicità nei conigli che hanno ricevuto 1.000 mg/kg/die (fino a 15 volte l’esposizione nell’uomo alla dose da 60 mg, sulla base della AUC). Non sono stati osservati effetti teratogeni nei conigli a dosi di 300 mg/kg/die (fino a 5 volte l’esposizione nell’uomo alla dose da 60 mg , sulla base della AUC).

In uno studio peri- e post-natale nei ratti, alla dose elevata di 1.000 mg/kg/die sono state riscontrate ossificazione tardiva e ridotto peso corporeo alla nascita.

Due studi di fertilità nel ratto hanno evidenziato effetti sulla generazione parentale (ridotto consumo di cibo e aumento ponderale, salivazione), ma tolvaptan non ha influito sulle prestazioni riproduttive dei maschi e non sono stati rilevati effetti sui feti. Nelle femmine sono stati osservati in entrambi gli studi anomalie nei cicli estrali.

La dose priva di effetti avversi osservati (NOAEL) per gli effetti nella riproduzione nelle femmine (100 mg/kg/die) è risultata circa 8 volte superiore alla massima dose di 60 mgal giorno in base ai mg/m2.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Samsca: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Samsca

Samsca: interazioni

Somministrazione concomitante con altri trattamenti per l’iponatremia e medicinali che aumentano la concentrazione di sodio nel siero

Non c’è esperienza in studi clinici controllati relativamente all’uso concomitante di Samsca con altri trattamenti per l’iponatremia quali soluzione ipertonica di cloruro di sodio, formulazioni orali di sodio e medicinali che aumentano la concentrazione di sodio nel siero. I medicinali ad elevato contenuto di sodio, come preparati analgesici effervescenti e alcuni trattamenti per la dispepsia contenenti sodio, possono anch’essi aumentare la concentrazione di sodio nel siero. L’uso concomitante di Samsca con altri trattamenti per l’iponatremia o altri medicinali che aumentano la concentrazione di sodio nel siero può determinare un rischio maggiore di sviluppare una rapida correzione del sodio nel siero (vedere paragrafo 4.4) e pertanto non è raccomandato durante il trattamento iniziale o per altri pazienti con concentrazioni iniziali di sodio nel siero molto basse nei quali la correzione rapida può rappresentare un rischio per la demielinizzazione osmotica (vedere paragrafo 4.4)

Pubblicità

La somministrazione concomitante di succo di pompelmo e tolvaptan ha portato a un aumento di

1,8 volte nell’esposizione a tolvaptan. I pazienti che assumono tolvaptan devono evitare l’ingestione di succo di pompelmo.

Diuretici

Sebbene non sembri esservi un effetto sinergico o additivo con l’uso concomitante di tolvaptan e diuretici dell’ansa e tiazidici, ciascuna di queste classi di sostanze può potenzialmente causare grave disidratazione, un fattore di rischio per la disfunzione renale. Se i pazienti evidenziano disidratazione o disfunzione renale, prendere le misure del caso, che possono includere la necessità di interrompere o ridurre le dosi di tolvaptan e/o dei diuretici, aumentare l’assunzione di liquidi, valutare ed affrontare altre potenziali cause di disfunzione renale o disidratazione.

Digossina

Le concentrazioni di digossina allo

steady-state

sono state aumentate (aumento di 1,3 volte della concentrazione plasmatica massima osservata [Cmax] e di 1,2 volte dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo nell’arco dell’intervallo di dosaggio [AUC?]) quando co- somministrato con ripetute singole somministrazioni giornaliere di dosi da 60 mg di tolvaptan. Pertanto, i pazienti che ricevono digossina devono essere valutati per eccessivi effetti della digossina durante il trattamento con tolvaptan.

Pubblicità

Somministrazione concomitante con analoghi della vasopressina

Oltre al suo effetto acquaretico renale, tolvaptan è in grado di bloccare i recettori vascolari V2 della vasopressina coinvolti nel rilascio di fattori della coagulazione (es. fattore di von Willebrand) dalle cellule endoteliali. Pertanto, l’effetto degli analoghi della vasopressina come la desmopressina può essere attenuato in pazienti che usano tali analoghi per la prevenzione delle emorragie, se somministrati in concomitanza con tolvaptan.


Samsca: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Samsca: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Samsca non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, al momento di guidare o di usare macchinari, si deve considerare la possibilità del verificarsi di occasionali capogiri, astenia o sincope.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *