Savene 20 mg/ml polvere per concentrato e diluente per soluzione (Dexrazoxano Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Savene 20 mg/ml polvere per concentrato e diluente per soluzione (Dexrazoxano Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Savene è indicato per il trattamento dello stravaso di antraciclina negli adulti.
Savene 20 mg/ml polvere per concentrato e diluente per soluzione: come funziona?
Ma come funziona Savene 20 mg/ml polvere per concentrato e diluente per soluzione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Savene 20 mg/ml polvere per concentrato e diluente per soluzione
Categoria farmacoterapeutica: sostanze disintossicanti per trattamenti antineoplastici, codice ATC: V03AF02
Due proprietà farmacodinamiche del dexrazoxano sono descritte in letteratura:
Prevenzione della cardiotossicità da antracicline e
Azione antineoplastica
Meccanismo d’azione
Il dexrazoxano ha due principali meccanismi d’azione:
La chelazione del ferro, specialmente attraverso il suo metabolita ad anello aperto, riduce lo stress ossidativo ferro-dipendente che causa la cardiotossicità indotta dalle antracicline.
Inibizione della topoisomerasi II.
Non è noto in che misura ciascuno di questi meccanismi contribuisca all’effetto preventivo sulla distruzione tissutale, conseguente allo stravaso di antraciclina.
La proprietà chelante è probabilmente anche responsabile di un aumento dell’escrezione urinaria di ferro e zinco e, come descritto da alcuni studi, di una riduzione della concentrazione sierica di calcio.
Efficacia e sicurezza clinica
Il programma clinico di Savene (dexrazoxano) comprendeva due studi multicentrici, in aperto, a braccio singolo.
L’obiettivo generale di ciascuno studio era quello di investigare il profilo di efficacia di Savene somministrato per via endovenosa, nella prevenzione del danno tissutale dovuto a stravaso accidentale di antraciclina evitando, di conseguenza, di sottoporre i pazienti alla consueta procedura di escissione chirurgica del tessuto interessato.
Vista la rarità della condizione, per il confronto è possibile usare solo dati storici (che dimostrano tassi di incidenze chirurgiche del 35-50 %, in un solo paese 100 % nei casi comprovati da biopsia).
Nei due studi, il regime posologico era lo stesso. Il trattamento con Savene doveva iniziare entro 6 ore dall’evento e veniva ripetuto dopo 24 e 48 ore. La prima e la seconda dose era di 1.000 mg/m2 e la terza era di 500 mg/m2.
Un requisito per l’inclusione nella fase di valutazione dell’efficacia dello studio era che lo stravaso di antraciclina venisse documentata mediante microscopia a fluorescenza di una o più biopsie.
Ai fini dello studio, per la valutazione di efficacia non sono stati reclutati i pazienti con stravaso correlato all’impiego di dispositivi di accesso venoso centrale (CVAD).
Non sono stati reclutati negli studi clinici condotti i pazienti con neutropenia e trombocitopenia > CTC grado 1 (Common Toxicity Criteria).
Nello studio TT01, sono stati reclutati e sottoposti a trattamento con Savene 23 pazienti. Diciotto (18) sono stati studiati per il profilo di efficacia e sicurezza e gli altri cinque (5) pazienti sono stati studiati solo per il profilo di tossicità. In nessuno dei pazienti è stato necessario ricorrere all’intervento chirurgico.
Per lo studio TT02, sono stati reclutati 57 pazienti e sottoposti alla prima dose di Savene. 36 pazienti sono stati valutati per il profilo di efficacia. Solo uno dei 36 pazienti è stato necessario l’intervento chirurgico.
In entrambi gli studi, tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento a base di antracicline. In generale, l’antraciclina più usata dai pazienti è stata l’epirubicina (56 % dei pazienti).
In entrambi gli studi, il trattamento con dexrazoxano è riuscito a prevenire lo sviluppo di necrosi, nella maggior parte dei pazienti, (70,4 %), ha consentito di proseguire il trattamento antitumorale così come era stato programmato, e ha ridotto l’incidenza dei postumi (sono stati osservati solo pochi postumi a lungo termine di lieve entità).
Savene 20 mg/ml polvere per concentrato e diluente per soluzione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Savene 20 mg/ml polvere per concentrato e diluente per soluzione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Savene 20 mg/ml polvere per concentrato e diluente per soluzione
Savene deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa. Distribuzione
Dati biografici dimostrano che, dopo somministrazione endovenosa, le caratteristiche cinetiche di
dexrazoxano nel siero seguono un modello aperto a due compartimenti, che non dipende dalla posologia e dalle dosi. I volumi di distribuzione apparente sono di 0,13-1,3 l/kg (media 0,49 l/kg). Il volume di distribuzione è indipendente dalla dose. Le aree sotto la curva di concentrazione erano proporzionali al dosaggio. La distribuzione nei tessuti è rapida. I livelli più alti del composto progenitore inalterato e del prodotto idrolizzato si osservano nel fegato e nei reni. Circa il 2% del dexrazoxano si lega alle proteine.
Biotrasformazione
il dexrazoxano subisce un prima processo di idrolisi intracellulare che lo trasforma nei suoi due prodotti intermedi con un anello aperto (B e C) e poi nella forma a due anelli aperti (ADR-925), che ha
una struttura simile all’EDTA ed è un forte chelante del ferro e dei cationi bivalenti come gli ioni calcio.
Eliminazione
il dexrazoxano mostra una cinetica di eliminazione bifasica. L’emivita di eliminazione iniziale (alfa) è di 0,18-1 ora (mediana 0,34 ore), mentre quella di eliminazione terminale 1,9-9,1 ore (mediana
2,8 ore). Il recupero urinario totale di dexrazoxano immodificato è del 34-60 %. La clearance sistemica non dipende dal dosaggio. La farmacocinetica dei metaboliti deriva da un solo studio condotto su cinque (5) pazienti. L’emivita di eliminazione media del metabolita B e del metabolita C ad un anello aperto è rispettivamente di 0,9-3,9 ore (n=5) e 0,5-0,8 ore (n=3). L’emivita di eliminazione del metabolita a due anelli aperti ADR-925 non è documentata in letteratura. E’ stato osservato che ADR-925 aumenta di tre volte entro 15 minuti dall’infusione di 1.500 mg/m2 e di restare relativamente costante per 4 ore, per poi diminuire a circa la metà a 24 ore di distanza.
Non sono disponibili dati sufficienti per poter trarre conclusioni certe in merito ai fattori farmacocinetici intrinseci quali età, sesso, etnia e peso. Le variabili farmacocinetiche inter- e intraindividuali non sono state studiate in modo sistematico. Sulla base di un numero limitato di pazienti, per i parametri farmacocinetici principali, la variabilità interindividuale, calcolata sotto forma di coefficiente di variazione (CV %), è stata stimata circa essere circa il 30 %.
Compromissione renale
Rispetto ai soggetti normali (clearance della creatinina (CLCR) > 80 ml/min), l’esposizione è stata 2 volte maggiore nei soggetti con compromissione renale da moderata (CLCR da 30 a 50 ml/min) a
grave (CLCR < 30 ml/min). Il modello utilizzato ha suggerito che l’esposizione equivalente (AUC0-inf) potrebbe essere raggiunta se i dosaggi fossero ridotti del 50% nei soggetti con CLCR inferiore a
40 ml/min, rispetto ai soggetti di controllo (CLCR > 80 ml/min).
Farmacocinetica nei pazienti con stravaso
La sperimentazione clinica TT04 è stata condotta su 6 pazienti di sesso femminile in trattamento con antraciclina per stravaso. L’obiettivo era esaminare la farmacocinetica di dexrazoxano in un regime di dosaggio di 3 giorni con antraciclina, e la sua efficacia nei pazienti con stravaso. Le clearances sistemiche erano simili tra il giorno 1 (9,9 l/ora ± 3,1) e il giorno 2 (11,1 l/ora ± 4,5) e non differivano da quelle riportate in letteratura. Allo stato stazionario (steady state), il volume di distribuzione di dexrazoxano era 30,5 l ± 11,1 per il giorno 1 e 35,8 l ± 19,7 per il giorno 2. L’emivita di eliminazione terminale è stata coerente durante i giorni 1 – 3 (2,1-2,2 ore). I valori medi di AUC0-24 per il giorno 1 e per il giorno 2 erano comparabili l’uno con l’altro e l’AUC0-last al giorno 3 era circa la metà dei primi due giorni, suggerendo che la farmacocinetica di dexrazoxano sia dipendente dalla dose. Gli intervalli e i valori medi complessivi di AUC0-24 tra i giorni erano molto simili e non sembra esserci alcun accumulo significativo di dexrazoxano.
Savene 20 mg/ml polvere per concentrato e diluente per soluzione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Savene 20 mg/ml polvere per concentrato e diluente per soluzione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Savene 20 mg/ml polvere per concentrato e diluente per soluzione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Savene 20 mg/ml polvere per concentrato e diluente per soluzione: dati sulla sicurezza
Gli studi di tossicità con dexrazoxano, a dosi ripetute, hanno evidenziato che i principali organi bersaglio coinvolti erano i tessuti che subiscono una rapida divisione cellulare: midollo osseo, tessuto linfoide, testicoli e tratto digerente. La mielosoppressione è pertanto comune. Gli effetti visibili erano più intensi durante la somministrazione cronica rispetto a quella acuta. La tossicità combinata con doxorubicina era di tipo additivo e non sinergico.
Il dexrazoxano ha mostrato possedere un’attività mutagena. Anche se il potenziale carcinogeno del dexrazoxano non è stato studiato, il razoxano, (la miscela racemica di dexrazoxano e levrazoxano), ha mostrato un’associazione con lo sviluppo di neoplasie maligne nel topo (neoplasie linfoidi) e nei ratti (carcinomi uterini), dopo la somministrazione per periodi di tempo prolungati. Entrambi gli effetti sono previsti per questa classe di composti.
Gli studi disponibili sugli animali mostrano dati limitati sulla fertilità, tuttavia in ratti e conigli sono stati osservati cambiamenti a livello testicolare in seguito a somministrazioni ripetute.
Il prodotto correlato razoxano ha mostrato effetti embriotossici in topi, ratti e conigli e un’azione teratogena nei ratti e nei topi.
Con dexrazoxano, per via sistemica, associato al trattamento topico con DMSO sull’area cutanea interessata dagli effetti della daunorubicina, il 67 % dei topi sviluppava piccole ferite cutanee, mentre, in un altro gruppo di topi, il trattamento con dexrazoxano da solo preveniva completamente la necrosi cutanea indotta dalla daunorubicina. Pertanto, per il trattamento dello stravaso di antraciclina, il dimetilsolfossido (DMSO) non deve essere impiegato nei pazienti a cui viene somministrato dexrazoxano.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Savene 20 mg/ml polvere per concentrato e diluente per soluzione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Savene 20 mg/ml polvere per concentrato e diluente per soluzione
Savene 20 mg/ml polvere per concentrato e diluente per soluzione: interazioni
Impiego contemporaneo controindicato:
Vaccino contro la febbre gialla: rischio di malattia vaccinica generalizzata ad esito fatale (vedere paragrafo 4.3).
Impiego contemporaneo da evitare:
Altri vaccini vivi attenuati: rischio di malattia sistemica, potenzialmente fatale. Il rischio è più alto nei pazienti già immunocompromessi a causa della malattia di base o di contemporanea chemioterapia. Usare un vaccino inattivato ove disponibile (poliomielite).
Il dimetilsolfossido (DMSO) non deve essere usato nei pazienti cui viene somministrato dexrazoxano per il trattamento dello stravaso indotto dalle antracicline (vedere paragrafo 5.3)
Fenitoina: gli agenti citotossici possono ridurre l’assorbimento della fenitoina con conseguente esacerbazione delle convulsioni. La combinazione di Dexrazoxano con fenitoina va evitata.
Impiego contemporaneo da valutare attentamente:
ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di malattia linfoproliferativa.
Interazioni comuni a tutti i citotossici:
Visto l’aumento del rischio di trombosi nei pazienti con malattie maligne, l’impiego di trattamenti anticoagulanti è frequente. I pazienti trattati con anticoagulanti devono essere monitorati più spesso, poiché gli agenti citotossici possono interferire con gli anticoagulanti orali.
Dexrazoxano può potenziare la tossicità indotta dal ciclo di chemioterapia durante il quale si è manifestato l’evento e richiedere un attento monitoraggio dei parametri ematologici (vedere paragrafo 4.4).
Interazione specifica del dexrazoxano:
La somministrazione contemporanea di doxorubicina (da 50 a 60 mg/m2) o di epirubicina (da 60 a 100 mg/m2), non ha influenzato significativamente la farmacocinetica di dexrazoxano. Negli studi, dexrazoxano non ha influenzato la farmacocinetica di doxorubicina. Da studi sono emerse limitate evidenze che suggeriscono che la clearance di epirubicina può essere aumentata quando viene
somministrato prima dexrazoxano; ciò si è verificato ad alte dosi di epirubicina (120-135 mg/m2). Si noti che in questi studi dexrazoxano veniva somministrato prima dell’antraciclina.
Savene 20 mg/ml polvere per concentrato e diluente per soluzione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Savene 20 mg/ml polvere per concentrato e diluente per soluzione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Capogiri, sonnolenza e sincope, sono state osservate in pochi pazienti studi negli studi condotti su Savene TT01 e TT02 (vedere paragrafo 4.8). Dexrazoxano ha un’influenza limitata sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco