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Sirturo 100 mg compressa uso oralefl hdpe 188 cp (Bedaquilina Fumarato): sicurezza e modo d’azione

Sirturo 100 mg compressa uso oralefl hdpe 188 cp (Bedaquilina Fumarato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

SIRTURO è indicato per l’uso negli adulti e negli adolescenti (di età compresa fra i 12 anni e i 18 anni non compiuti e di peso pari ad almeno 30 kg) come parte di un appropriato regime di associazione per la tubercolosi polmonare multiresistente (MDR-TB) quando non può essere utilizzato altro efficace regime terapeutico per motivi di resistenza o tollerabilità (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Sirturo 100 mg compressa uso oralefl hdpe 188 cp: come funziona?

Ma come funziona Sirturo 100 mg compressa uso oralefl hdpe 188 cp? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Sirturo 100 mg compressa uso oralefl hdpe 188 cp

Categoria farmacoterapeutica: Antimicobatterici, farmaci per il trattamento della tubercolosi, codice ATC: J04AK05

Meccanismo d’azione

Bedaquilina è una diarilchinolina. Bedaquilina inibisce in modo specifico l’ATP (adenosina

5’-trifosfato) sintetasi micobatterica, un enzima essenziale per la generazione di energia da parte del Mycobacterium tuberculosis. L’inibizione dell’ATP sintetasi ha effetti battericidi sui bacilli tubercolari sia replicanti che non-replicanti.

Effetti farmacodinamici

Bedaquilina è attiva contro Mycobacterium tuberculosis con una concentrazione minima inibente (MIC) per i ceppi sensibili così come per quelli resistenti (i multiresistenti comprendono ceppi pre- estensivamente resistenti e ceppi estensivamente resistenti) nel range ? 0,008-0,12 mg/l. Il metabolita N-monodesmetile (M2) non si ritiene che contribuisca significativamente all’efficacia clinica, data la sua bassa esposizione media (23-31%) nell’uomo e la minor attività antimicobatterica (3-6 volte inferiore) rispetto al principio attivo di origine.

L’attività battericida intracellulare di bedaquilina nei macrofagi peritoneali primari e in una linea cellulare macrophage-like è risultata essere maggiore della sua attività extracellulare. Bedaquilina è battericida anche nei confronti dei bacilli tubercolari dormienti (non-replicanti). Nel modello murino di infezione tubercolare, bedaquilina ha dimostrato attività battericida e sterilizzante.

Bedaquilina è batteriostatico per molte specie di micobatteri non tubercolari. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei e specie non micobatteriche sono considerati intrinsecamente resistenti alla bedaquilina.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

All’interno del range di concentrazione ottenuto con la dose terapeutica, non sono state osservate nei pazienti relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche.

Meccanismi di resistenza

I meccanismi di resistenza acquisita che influenzano le MIC di bedaquilina includono mutazioni del gene atpE che codifica il target dell’ATP sintasi e del gene Rv0678, che regola l’espressione della pompa di efflusso MmpS5-MmpL5.

Mutazioni del target generate negli studi preclinici comportano aumenti della MIC di bedaquilina da 8 a 133 volte, con conseguente MIC compresa tra 0,25 e 4 mg/l. Mutazioni dell’efflusso sono state viste in studi preclinici e clinici isolati. Queste comportano un aumento della MIC di bedaquilina da 2 a 8 volte, con conseguente MIC di bedaquilina compresa tra 0,25 e 0,5 mg/l. La maggior parte degli isolati che sono fenotipicamente resistenti a bedaquilina hanno resistenza crociata alla clofazimina . Isolati che sono resistenti a clofazimina possono ancora essere sensibili a bedaquilina.

L’impatto delle MIC di bedaquilina elevate a livello basale, la presenza di mutazioni basate su Rv0678 al basale e/o le MIC di bedaquilina aumentata a livello post-basale sui risultati microbiologici non sono chiari a causa della bassa incidenza di tali casi negli studi di fase 2.

Breakpoint dei test di sensibilità

Qualora fosse disponibile, il laboratorio di microbiologia clinica deve fornire al medico i risultati dei test di sensibilità in vitro per gli antimicrobici usati negli ospedali locali sotto forma di rapporti periodici che descrivono il profilo di sensibilità dei patogeni nosocomiali e acquisiti in comunità.

Questi report devono aiutare il medico nella scelta della associazione di antibatterici per il trattamento. Breakpoint

I breakpoint per la concentrazione minima inibente (MIC) sono i seguenti: Cut-Off epidemiologico (ECOFF) 0,25 mg/l

Breakpoint clinici S ? 0,25 mg/l; R > 0,25 mg/l

S = sensibile R = resistente

Specie comunemente sensibili

Mycobacterium tuberculosis

Organismi intrinsecamente resistenti Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei

Specie non-micobatteriche Efficacia e sicurezza clinica

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Si applicano le seguenti definizioni per le categorie di resistenza usate:

Mycobacterium tuberculosis multiresistente (MDRH&R-TB): il ceppo isolato resiste almeno ad isoniazide e rifampicina, ma è sensibile a fluorochinoloni ed agenti iniettabili di seconda linea. Tubercolosi pre-estensivamente resistente (pre-XDR-TB): l’isolato resiste a isoniazide, rifampicina e o a qualsiasi fluorochinolone o ad almeno un agente iniettabile di seconda linea (ma non ad entrambi fluorochinoloni e agenti iniettabili di seconda linea).

Tubercolosi estensivamente resistente (XDR-TB): il ceppo isolato resiste a isoniazide, rifampicina, qualsiasi fluorochinolone e almeno ad un agente iniettabile di seconda linea.

Uno studio di Fase IIb (C208) randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, ha valutato l’attività antibatterica, la sicurezza e la tollerabilità di SIRTURO nei pazienti adulti con nuova diagnosi sulla base della positività allo striscio dell’espettorato per MDRH&R– e pre-XDR-TB. I pazienti hanno ricevuto il trattamento con SIRTURO (n = 79) o placebo (n = 81) per 24 settimane, entrambi in associazione con regime di base preferenziale di 5 farmaci composto da etionamide, kanamicina, pirazinamide, ofloxacina e cicloserina/terizidone. Dopo il periodo sperimentale di 24 settimane, il regime di base è continuato fino a completare un totale di 18-24 mesi di trattamento del Mycobacterium tuberculosis multiresistente. È stata eseguita una valutazione finale alla settimana 120. Le caratteristiche demografiche principali sono state le seguenti: il 63,1% era di sesso maschile, età mediana 34 anni, il 35% era di razza nera e il 15% era positivo ad HIV. Cavitazione in un polmone è stata osservata nel 58% dei pazienti e cavitazione in entrambi i polmoni nel 16% dei pazienti. Per i pazienti con caratterizzazione completa dello stato di resistenza, 76% (84/111) era infetto con un ceppo MDRH&R-TB e il 24% (27/111) con un ceppo pre-XDR-TB.

SIRTURO è stato somministrato alla dose di 400 mg una volta al giorno per le prime 2 settimane, e di 200 mg 3 volte/settimana per le successive 22 settimane.

La misura principale di esito di efficacia è stata rappresentata dal tempo alla conversione della coltura dell’escreato (cioè l’intervallo tra la prima somministrazione di SIRTURO e la prima di due colture liquide consecutive negative di escreato raccolto ad almeno 25 giorni di distanza) durante il trattamento con SIRTURO o placebo (tempo mediano alla conversione è stato 83 giorni per il gruppo SIRTURO, 125 giorni per il gruppo placebo (hazard ratio, 95% IC: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001).

Nel gruppo SIRTURO si sono osservate differenze solo minime, o nulle, nel tempo di conversione della coltura e nel tasso di conversione della coltura tra i pazienti pre-XDR-TB e i pazienti MDRH&R-TB.

I tassi di risposta alla settimana 24 e alla settimana 120 (cioè circa 6 mesi dopo l’interruzione della terapia) sono presentati in tabella 2.

Tabella 2: Stato di conversione della coltura
Stato di conversione
della coltura, n (%)
Popolazione mITT
N SIRTURO/RB N Placebo/RB
Responder globale alla Settimana 24 66 52 (78,8%) 66 38 (57,6%)
Pazienti con
MDRH&R-TB
39 32 (82,1%) 45 28 (62,2%)
Pazienti infetti con pre-XDR-TB 15 11 (73,3%) 12 4 (33,3%)
Non-responder* globale alla Settimana 24 66 14 (21,2%) 66 28 (42,4%)
Responder globale alla
Settimana 120
66 41 (62,1%) 66 29 (43,9%)
Pazienti con
MDRH&R-TB
39# 27 (69,2%) 46# § 20 (43,5%)
Pazienti infetti con
pre-XDR-TB
15# 9 (60,0%) 12# 5 (41,7%)
Non-responder*
globale alla Settimana 120
66 25 (37,9%) 66 37 (56,1%)
Mancata conversione 66 8 (12,1%) 66 15 (22,7%)
Recidiva 66 6 (9,1%) 66 10 (15,2%)
Uscito dallo studio
ma convertito
66 11 (16,7%) 66 12 (18,2%)

* I pazienti deceduti durante lo studio o che hanno interrotto lo studio sono stati considerati non-responder.

La recidiva nello studio è stata definita come la presenza di una coltura dell’escreato positiva dopo o durante il trattamento, in seguito a una precedente conversione della coltura.

# L’estensione della resistenza basata sui risultati dei test di sensibilità del laboratorio centrale non è stata disponibile

per 20 soggetti nella popolazione mITT (12 nel gruppo SIRTURO e 8 nel gruppo placebo). Questi soggetti sono stati esclusi dall’analisi del sottogruppo per grado di resistenza del ceppo M tuberculosis.

§ I risultati dei test di sensibilità del laboratorio centrale si sono resi disponibili per un ulteriore soggetto del gruppo placebo dopo l’analisi ad interim alla settimana 24.

Lo studio C209 ha valutato la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia del trattamento in aperto con SIRTURO di 24 settimane come parte di un regime personalizzato di trattamento in 233 pazienti adulti con striscio dell’espettorato positivo entro i 6 mesi precedenti lo screening. Questo studio include pazienti di tutte e tre le categorie di resistenza (MDRH&R-, pre-XDR- e XDR-TB).

La misura principale di esito di efficacia è stata il tempo alla conversione della coltura dell’espettorato durante il trattamento con SIRTURO (mediana dei giorni 57, per 205 pazienti con dati sufficienti).

Alla settimana 24, la conversione della coltura dell’espettorato è stata osservata in 163/205 (79,5%) pazienti. I tassi di conversione alla settimana 24 sono stati più elevati nei pazienti con MDRH&R-TB, (87,1%; 81/93), e nei pazienti con pre-XDR-TB (77,3%; 34/44), più bassi (54,1%; 20/37) in pazienti con XDR-TB. La determinazione del grado di resistenza sulla base dei risultati del test di sensibilità proveniente dal laboratorio centralizzato non è stata disponibile per 32 soggetti nella popolazione mITT. Questi soggetti sono stati esclusi dall’analisi di sottogruppo per il ceppo estensivamente resistente Mycobacterium tuberculosis.

Alla settimana 120, è stata osservata la conversione della coltura dell’espettorato in 148/205 (72,2%) pazienti. Le percentuali di conversione alla settimana 120 sono state più alte (73,1%; 68/93) nei pazienti con MDRH&R-TB, 70,5% (31/44) nei pazienti pre-XDR-TB e più basse (62,2%; 23/37) nei pazienti XDR-TB.

Sia alla settimana 24 che alla settimana 120, le percentuali di responder sono state più alte per i pazienti che avevano un regime di trattamento di background con 3 o più sostanze attive (in vitro).

Dei 163 pazienti che erano responder alla settimana 24, 139 pazienti (85,3%) erano ancora responder

alla settimana 120. Ventiquattro di questi responder alla settimana 24 (14,7%) erano considerati

non-responder alla settimana 120, di cui 19 pazienti avevano prematuramente interrotto lo studio pur avendo la coltura convertita e 5 pazienti sono risultati recidivanti. Dei 42 pazienti che erano

non-responder alla settimana 24, la conferma della conversione della coltura alla settimana 24 (ovvero, dopo la conclusione della dose di bedaquilina ma con continuazione del regime di background) si è verificata in 9 pazienti (21,4%) e si è mantenuta alla settimana 120.

Mortalità

Nello studio di fase IIb randomizzato (C208, stadio 2) è stato osservato un alto tasso di decessi nel gruppo di trattamento con SIRTURO (12,7%; 10/79 dei pazienti) rispetto al gruppo in trattamento con placebo (3,7%; 3/81 dei pazienti). Sono stati riportati dopo la finestra della settimana 120, un decesso nel gruppo SIRTURO e un decesso nel gruppo placebo. Nel gruppo SIRTURO tutti i cinque decessi causati dalla tubercolosi si sono verificati nei pazienti in cui, all’ultima visita, lo stato della coltura dell’espettorato è risultato essere di “non conversione”. Le cause di morte dei restanti pazienti nel gruppo SIRTURO sono state intossicazione da alcol, epatite/cirrosi epatica, shock settico/peritonite, accidente cerebrovascolare ed incidente automobilistico. Uno dei dieci decessi nel gruppo SIRTURO (causato dall’intossicazione da alcol) si è verificato durante la settimana 24 di trattamento. Gli altri nove decessi tra i pazienti trattati con SIRTURO si sono verificati dopo il completamento del trattamento con questo farmaco (intervallo 86-911 giorni post-SIRTURO; mediana dei giorni 344). Lo squilibrio osservato nei decessi tra i due gruppi di trattamento non ha una spiegazione. Non si è potuto osservare alcuno schema che associasse i decessi con la conversione della coltura dell’espettorato, la ricaduta, la sensibilità ad altri medicinali usati per trattare la tubercolosi, lo stato relativo al virus

dell’HIV o la gravità della malattia. Durante lo studio non c’è stata evidenza di un antecedente prolungamento significativo del QT o di disritmia clinicamente significativa in nessuno dei pazienti deceduti.

Nello studio di fase IIb, in aperto (C209), il 6,9% (16/233) dei pazienti sono deceduti. La causa più comune di decesso, come riportata dagli sperimentatori, è stata la tubercolosi (9 pazienti). Tutti i pazienti deceduti per la tubercolosi, ad eccezione di uno, non sono risultati convertiti o hanno avuto una recidiva. Nei pazienti rimanenti le cause di decesso sono risultate variabili.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità di SIRTURO in associazione con un regime di base sono state valutate nello studio C211, uno studio a braccio singolo, in aperto di Fase II, che ha arrutolato 15 pazienti che avevano un’età media di 16 anni (range: 14-17 anni), un peso tra i 38 e i 75 kg, l’80% era di sesso femminile, il 53,3% di colore e il 13,3% asiatico.

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I pazienti avevano infezione da MDR-TB confermata o probabile e dovevano completare almeno

24 settimane di trattamento. SIRTURO è stato somministrato alla dose di 400 mg una volta al giorno per le prime 2 settimane e 200 mg 3 volte / settimana per le successive 22 settimane.

Nel sottoinsieme dei pazienti con coltura polmonare positiva a MDR-TB al basale, il trattamento con un regime comprendente bedaquilina ha portato a una conversione a coltura negativa nel 75,0%

(6/8 pazienti microbiologicamente valutabili) alla settimana 24.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con SIRTURO in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del Mycobacterium tuberculosis multiresistente (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto verrà aggiornato, se necessario.


Sirturo 100 mg compressa uso oralefl hdpe 188 cp: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Sirturo 100 mg compressa uso oralefl hdpe 188 cp, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Sirturo 100 mg compressa uso oralefl hdpe 188 cp

Le proprietà farmacocinetiche di bedaquilina sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti con infezione tubercolare multiresistente dai 14 anni di età in su. L’esposizione a bedaquilina è stata minore nei pazienti con infezione tubercolare multiresistente che nei soggetti sani.

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) vengono raggiunte tipicamente circa 5 ore dopo la somministrazione. La Cmax e l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) sono aumentate in maniera proporzionale alla dose fino alle dosi più alte studiate (700 mg in dose singola e 400 mg in dosi multiple una volta al giorno). La somministrazione di bedaquilina con il cibo ha aumentato la biodisponibilità relativa di circa 2 volte rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno.

Pertanto bedaquilina deve essere assunta con il cibo per migliorare la biodisponibilità orale. Distribuzione

Il legame di bedaquilina alle proteine plasmatiche è > 99,9% in tutte le specie testate, incluso l’uomo. Il legame proteico plasmatico del metabolita N-monodesmetile (M2) nell’uomo è almeno il 99,8%.

Negli animali, bedaquilina e il suo metabolita attivo N-monodesmetile (M2) sono ampiamente distribuiti alla maggior parte dei tessuti, tuttavia la captazione cerebrale è bassa.

Biotrasformazione

Eliminazione

Sulla base degli studi preclinici, la maggior parte della dose somministrata è eliminata nelle feci. Negli studi clinici l’escrezione urinaria di bedaquilina immodificata è risultata < 0,001% della dose, ad indicare che la clearance renale della sostanza attiva immodificata è irrilevante. Dopo aver raggiunto la Cmax, le concentrazioni di bedaquilina declinano in modo tri-esponenziale. L’emivita di eliminazione terminale media di bedaquilina e del metabolita attivo N-monodesmetile (M2) è di circa 5 mesi (intervallo da 2 a 8 mesi). Questa lunga fase di eliminazione terminale probabilmente riflette il lento rilascio di bedaquilina e di M2 dai tessuti periferici.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Uno studio a dose singola di SIRTURO in 8 soggetti con compromissione epatica moderata

(Child-Pugh B), ha dimostrato che l’esposizione a bedaquilina e M2 (AUC672h) era inferiore del 19% rispetto ai soggetti sani. Non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Bedaquilina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

SIRTURO è stato studiato principalmente nei pazienti con funzione renale normale. L’escrezione renale di bedaquilina immodificata è irrilevante (< 0,001%).

In un’analisi della farmacocinetica di popolazione di pazienti tubercolotici trattati con SIRTURO

200 mg tre volte la settimana, la clearance della creatinina (range: 40 – 227 ml/min) non ha mostrato di influenzare i parametri farmacocinetici di bedaquilina. Pertanto non è atteso che la compromissione renale lieve o moderata abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a bedaquilina.

Tuttavia, nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) o malattia renale in stadio terminale con necessità di emodialisi o dialisi peritoneale, le concentrazioni di bedaquilina possono essere aumentate a causa delle alterazioni dell’assorbimento, distribuzione e metabolismo del principio attivo secondari alla disfunzione renale. Poiché bedaquilina è altamente legata alle proteine plasmatiche, è improbabile che possa essere rimossa in modo significativo dal plasma per mezzo di emodialisi o dialisi peritoneale.

Pazienti pediatrici

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La concentrazione plasmatica media di bedaquilina (AUC168h) alla settimana 24 è stata stimata in 178 µg*h/mL (IC del 90%: 55,8-383 µg*h/mL) in adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni non compiuti e di peso almeno 30 kg che ricevono il regime posologico per adulti di SIRTURO (400 mg una volta al giorno per le prime 2 settimane e 200 mg 3 volte / settimana per le successive

22 settimane). Negli adolescenti di peso compreso tra 30 e 40 kg, la concentrazione plasmatica media di bedaquilina (AUC168h) alla settimana 24 è stata stimata più alta (media: 224 µg*h/mL; IC del 90%: 77,4-474 µg*h/mL) rispetto ai pazienti adulti. La concentrazione plasmatica media di bedaquilina

(AUC168h) alla settimana 24 negli adulti è stata stimata in 127 µg*h/mL (IC del 90%: 39,7- 249 µg*h/mL).

La farmacocinetica di SIRTURO non è stata valutata nei pazienti pediatrici al di sotto dei 14 anni di età o di peso inferiore ai 38 kg.

Pazienti anziani

Ci sono dati clinici limitati (n = 2) sull’uso di SIRTURO nei pazienti tubercolotici di età uguale o maggiore a 65 anni.

In un’analisi della farmacocinetica di popolazione di pazienti tubercolotici (range di età 18 anni – 68 anni) trattati con SIRTURO l’età non ha dimostrato di influenzare la farmacocinetica di bedaquilina.

Razza

In un’analisi della farmacocinetica di popolazione di pazienti tubercolotici trattati con SIRTURO, l’esposizione a bedaquilina è risultata inferiore nei pazienti Neri rispetto ai pazienti delle altre razze. Questa bassa esposizione non è stata considerata clinicamente rilevante poiché negli studi clinici non si è osservata alcuna chiara relazione tra l’esposizione a bedaquilina e la risposta. Inoltre, negli studi clinici i tassi di risposta nei pazienti che hanno completato il periodo di trattamento con bedaquilina sono risultati comparabili tra le differenti razze.

Genere

In un’analisi di farmacocinetica di popolazione di pazienti tubercolotici trattati con SIRTURO non è stata osservata alcuna differenza clinicamente rilevante nell’esposizione tra uomini e donne.


Sirturo 100 mg compressa uso oralefl hdpe 188 cp: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Sirturo 100 mg compressa uso oralefl hdpe 188 cp agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Sirturo 100 mg compressa uso oralefl hdpe 188 cp è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Sirturo 100 mg compressa uso oralefl hdpe 188 cp: dati sulla sicurezza

Gli studi di tossicologia nell’animale sono stati condotti con somministrazione di bedaquilina fino a 3 mesi nel topo, fino a 6 mesi nel ratto e fino 9 mesi nel cane. L’esposizione plasmatica a bedaquilina (AUC) nel ratto e nel cane è stata simile a quella osservata nell’uomo. Bedaquilina si è associata a effetti su organi bersaglio, che comprendevano il sistema monocitico-fagocitico (MPS), il muscolo

scheletrico, il fegato, lo stomaco, il pancreas e il muscolo cardiaco. Tutte queste tossicità, ad eccezione degli effetti sul MPS, sono state monitorate clinicamente. Nel MPS di tutte le specie, inoltre, sono stati osservati in vari tessuti, macrofagi carichi di pigmenti e/o schiumosi, congrui con un quadro di fosfolipidosi. Non è nota l’importanza della fosfolipidosi nell’uomo. La maggior parte delle modificazioni osservate si è verificata dopo una prolungata somministrazione quotidiana e conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche e tissutali del principio attivo. Dopo l’interruzione del trattamento tutte gli indici di tossicità hanno mostrato un recupero da parziale a buono.

In uno studio di carcinogenicità nel ratto, bedaquilina, ad alte dosi, 20 mg/kg/giorno nei maschi e 10 mg/kg/giorno nelle femmine, non ha indotto nessun aumento di incidenza di tumore correlato al

trattamento. Rispetto alla esposizione (AUC) osservata nei soggetti con MDR-TB nello studio clinico di fase II su bedaquilina, l’esposizione (AUC) nei ratti ad alte dosi è risultata simile nei maschi e 2 volte più elevata nelle femmine per bedaquilina, e 3 volte più alte nei maschi 2 volte più alte nelle femmine per M2.

I test di genotossicità in vitro e in vivo hanno indicato che bedaquilina non possiede effetti mutageni o clastogeni.

Bedaquilina non ha avuto effetti sulla fertilità valutata in ratti femmina. Tre ratti maschi su 24 trattati con bedaquilina ad alte dosi non hanno prodotto prole nello studio di fertilità. In questi animali si sono osservati spermatogenesi normale e una quantità normale di spermatozoi negli epididimi. Non era presente alcuna anomalia strutturale nei testicoli e negli epididimi dopo un trattamento con bedaquilina fino a 6 mesi. Nessun effetto rilevante correlato a bedaquilina sui parametri di tossicità durante lo sviluppo, è stato osservato in ratti e conigli. La corrispondente esposizione plasmatica

(AUC) è stata 2 volte più elevata nel ratto rispetto all’uomo. Nel ratto, non si sono osservati effetti avversi in uno studio dello sviluppo pre- e post-natale a livelli di esposizione plasmatica materna (AUC) simili a quelli umani, e di esposizione della prole 3 volte maggiore di quella in uomini adulti. Non c’è stato alcun effetto del trattamento delle madri con bedaquilina, a nessun livello di dose, sulla maturazione sessuale, sullo sviluppo del comportamento, sulla performance di accoppiamento, sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva degli animali della generazione F1. Sono state osservate, dopo esposizione a bedaquilina tramite il latte, diminuzioni del peso corporeo nei piccoli nei gruppi a dose elevata durante il periodo di allattamento, che non erano attribuibili a un’esposizione in utero. Le concentrazioni di bedaquilina nel latte sono risultate 6-12 volte maggiori della concentrazione massima rilevata nel plasma delle madri.

Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA)

Gli studi di valutazione del rischio ambientale hanno mostrato che bedaquilina è potenzialmente persistente, bioaccumulabile e tossica per l’ambiente (vedere paragrafo 6.6).


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Sirturo 100 mg compressa uso oralefl hdpe 188 cp: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

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Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Sirturo 100 mg compressa uso oralefl hdpe 188 cp

Sirturo 100 mg compressa uso oralefl hdpe 188 cp: interazioni

Pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV)

Non ci sono dati clinici sulla sicurezza e l’efficacia di bedaquilina quando co-somministrata con agenti antiretrovirali.

Ci sono solo dati clinici limitati sull’efficacia di bedaquilina nei pazienti adulti con infezione da virus dell’HIV che non hanno ricevuto terapia antiretrovirale (ARV). I pazienti studiati avevano tutti la conta di cellule CD4+ maggiore di 250 x 106 cellule/L (N = 22; vedere paragrafo 4.5).

Intolleranza al lattosio e deficienza di lattasi

SIRTURO contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi totale o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

In uno studio di interazione con bedaquilina in dose singola e rifampicina (forte induttore) una volta al giorno in soggetti adulti sani, l’esposizione (AUC) a bedaquilina è risultata ridotta del 52% [IC 90%

Altri medicinali antitubercolari

La somministrazione concomitante a breve termine di bedaquilina con isoniazide/pirazinamide in soggetti adulti sani non ha determinato variazioni clinicamente rilevanti dell’esposizione (AUC) a

bedaquilina, isoniazide o pirazinamide. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isoniazide o di pirazinamide durante la co-somministrazione con bedaquilina.

In uno studio clinico controllato verso placebo in pazienti con Mycobacterium tuberculosis multiresistente, non è stato osservato alcun impatto importante della somministrazione concomitante di bedaquilina sulla farmacocinetica di etambutolo, kanamicina, pirazinamide, ofloxacina e cicloserina.

Medicinali antiretrovirali

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In uno studio di interazione con bedaquilina in dose singola e lopinavir/ritonavir in dosi multiple negli adulti, l’esposizione (AUC) a bedaquilina è risultata aumentata del 22% [IC 90% (11; 34)]. Un effetto più pronunciato sull’esposizione plasmatica di bedaquilina può essere osservato durante una somministrazione concomitante prolungata di lopinavir/ritonavir. Dati pubblicati riguardanti pazienti adulti trattati con bedaquilina come parte della terapia per il trattamento della TB farmaco-resistente e della terapia antiretrovirale (ART) con lopinavir/ritonavir hanno dimostrato che l’esposizione a bedaquilina (AUC) era aumentata di circa 2 volte in 48 ore. Questo aumento è simile a quello causato da ritonavir. Se il beneficio supera il rischio, SIRTURO può essere usato con cautela quando co- somministrato con lopinavir/ritonavir. Si prevede l’aumento dell’esposizione plasmatica a bedaquilina quando è co-somministrata con altri inibitori della proteasi dell’HIV potenziati con ritonavir. Da notare come, nessun cambiamento nel dosaggio di bedaquilina sia consigliato in caso di co- somministrazione di lopinavir/ritonavir o altri inibitori della proteasi di HIV potenziati con ritonavir. Non sono disponibili dati a supporto sull’uso di una dose ridotta di bedaquilina in tali circostanze.

Medicinali che prolungano l’intervallo QT

Ci sono informazioni limitate riguardo ad una potenziale interazione farmacodinamica tra bedaquilina e medicinali che prolungano l’intervallo QT. In uno studio di interazione di bedaquilina e ketoconazolo negli adulti, è stato osservato un effetto maggiore sul QTc dopo somministrazioni ripetute di bedaquilina e ketoconazolo in associazione rispetto a somministrazioni ripetute dei singoli medicinali. Non può essere escluso un effetto additivo o sinergico di bedaquilina sul prolungamento del QT quando è somministrata con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT ed è raccomandato un monitoraggio frequente (vedere paragrafo 4.4).

Intervallo QT e uso concomitante di clofazimina

In uno studio clinico di Fase IIb in aperto, l’aumento medio del QTcF è risultato maggiore nei

17 soggetti adulti che stavano assumendo in concomitanza clofazimina alla settimana 24 (differenza media dal riferimento di 31,9 ms) rispetto ai soggetti che non stavano assumendo in concomitanza clofazimina alla settimana 24 (differenza media dal riferimento di 12,3 ms) (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.


Sirturo 100 mg compressa uso oralefl hdpe 188 cp: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Sirturo 100 mg compressa uso oralefl hdpe 188 cp: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Bedaquilina potrebbe alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Alcuni pazienti che assumevano bedaquilina hanno riferito la presenza di capogiri e questi devono essere tenuti in considerazione nella valutazione della capacità di un paziente di guidare veicoli odi usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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