Symtuza: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Symtuza (Darunavir Etanolato + Cobicistat + Emtricitabina + Tenofovir Alafenamide Fumarato): sicurezza e modo d’azione

Symtuza (Darunavir Etanolato + Cobicistat + Emtricitabina + Tenofovir Alafenamide Fumarato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

SYMTUZA è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di

tipo 1 (HIV-1) negli adulti e negli adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg).

L’analisi del genotipo deve guidare l’utilizzo di SYMTUZA (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

Symtuza: come funziona?

Ma come funziona Symtuza? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Symtuza

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento dell’infezione da HIV, combinazioni, codice ATC: J05AR22

Meccanismo d’azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (K_D di 4,5 x 10^-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate

dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

L’emtricitabina è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (NRTI) e un analogo nucleosidico della 2’-deossicitidina. L’emtricitabina è fosforilata dagli enzimi cellulari per formare emtricitabina trifosfato. L’emtricitabina trifosfato inibisce la replicazione dell’HIV tramite l’incorporazione nel DNA virale da parte della trascrittasi inversa (RT) dell’HIV e la conseguente interruzione della catena del DNA.

Tenofovir alafenamide è un inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa (NtRTI) e un profarmaco fosfonoamidato di tenofovir (analogo della 2’-deossiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamide è in grado di permeare nelle cellule e, grazie a una maggiore stabilità nel plasma e all’attivazione intracellulare dopo idrolisi da parte della catepsina A, tenofovir alafenamide è più efficace di tenofovir disoproxil nel concentrare tenofovir nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) (inclusi i linfociti e altre cellule target dell’HIV) e nei macrofagi. Tenofovir intracellulare è successivamente fosforilato al metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell’HIV tramite l’incorporazione nel DNA virale da parte della RT dell’HIV e la conseguente interruzione della catena del DNA.

Attività antivirale in vitro

Darunavir, emtricitabina e tenofovir alafenamide hanno evidenziato effetti antivirali da additivi a sinergici in studi di combinazione a due farmaci in colture cellulari.

Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle PBMC umane e nei monociti/macrofagi umani con valori mediani di EC₅₀ che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a

5,0 ng/mL). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC₅₀ che variano da

< 0,1 a 4,3 nM. Questi valori di EC₅₀ sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 µM a > 100 µM.

Cobicistat non ha attività antivirale rilevabile nei confronti di HIV-1 e non antagonizza l’effetto antivirale di darunavir, emtricitabina o tenofovir.

L’attività antivirale di emtricitabina nei confronti degli isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI-CCR5 e nelle PBMC. I valori di EC₅₀ per emtricitabina sono stati compresi nell’intervallo 0,0013-0,64 µM. Emtricitabina ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti dei cladi A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di EC₅₀ compresi tra 0,007 e 0,075 µM) e ha mostrato attività ceppo-specifica nei confronti di HIV-2 (valori di EC₅₀ compresi tra 0,007 e 1,5 µM).

L’attività antivirale di tenofovir alafenamide nei confronti degli isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 di sottotipo B è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, nelle PBMC, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori di EC₅₀ per tenofovir alafenamide sono stati compresi nell’intervallo 2,0-14,7 nM. Tenofovir alafenamide ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti di tutti i gruppi (M, N e O), compresi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di EC₅₀ compresi tra 0,10 e 12,0 nM) e ha mostrato attività ceppo-specifica nei confronti di HIV-2 (valori di EC₅₀ compresi tra 0,91 e 2,63 nM).

Resistenza

La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo HIV-1 wild type è risultata lunga nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni e che mostravano un calo della suscettibilità a darunavir (range: 23-50 volte), ospitavano da 2 a

4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. Il calo della suscettibilità a darunavir dei virus emergenti dall’esperimento di selezione non può essere spiegato dall’emergenza di queste mutazioni della proteasi.

In vivo, le mutazioni associate a resistenza a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) nella proteasi dell’HIV-1 sono state derivate dai dati delle sperimentazioni cliniche relative a pazienti trattati con ART che avevano già tutti ricevuto in precedenza inibitori della proteasi.

La ridotta suscettibilità a emtricitabina è associata alle mutazioni M184V/I nella RT dell’HIV-1.

Gli isolati HIV-1 con ridotta suscettibilità a tenofovir alafenamide presentano una mutazione K65R nella RT dell’HIV-1; inoltre, è stata transitoriamente osservata una mutazione K70E nella RT dell’HIV-1. Gli isolati HIV-1 con la mutazione K65R presentano una ridotta suscettibilità di basso livello ad abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina.

Resistenza emergente nei pazienti con infezione da HIV-1 naïve al trattamento e virologicamente soppressi

Nell’arco delle 96 settimane di trattamento negli studi di Fase 3 TMC114FD2HTX3001 (AMBER) in pazienti naïve al trattamento e TMC114IFD3013 (EMERALD) in pazienti virologicamente soppressi precedentemente trattati, è stata eseguita un’analisi di resistenza su campioni da pazienti che avevano manifestato un fallimento virologico definito dal protocollo (PDVF) e che avevano ?400 copie/mL di HIV-1 RNA al momento del fallimento o in momenti temporali successivi. La resistenza emergente nei gruppi Symtuza è mostrata nella Tabella 4. Non sono state osservate mutazioni associate a resistenza a DRV, primarie ai PI o a TDF/TAF.

Tabella 4: Resistenza emergente nelle sperimentazioni AMBER ed EMERALD (Settimana 96)

TMC114FD2HTX3001	Symtuza	362	¹⁵ (4,1)	⁹ (2,5)	⁰	⁰ 1 (M184I/V)^a
TMC114IFD3013	Symtuza	763	²⁴ (3,1)	⁴ (0,5)	⁰	⁰ 0
Totale Fase 3	Symtuza	1.125	³⁹ (3,5)	¹³ (1,2)	⁰	⁰ 1 (0,1)

Soggetti con

Soggetti con PDVF valutati per la

Soggetti con ?1 RAM emergente, n (%)

Proteasi Trascrittasi inversa

Studio

Gruppo di trattamento

soggetti

PDVF, n (%)

resistenza n (%)

PI/DRV

primarie

TDF/

TAF FTC

a Alla Settimana 36 è stata osservata M184M/I/V, che conferisce resistenza a FTC. Questo soggetto presentava una mutazione K103N allo screening, indicando una resistenza trasmessa agli NNRTI.

DRV = darunavir; FTC = emtricitabina; PDVF = fallimento virologico definito dal protocollo; PI = inibitore della proteasi; RAM = mutazione associata a resistenza; TDF = tenofovir disoproxil fumarato; TAF = tenofovir alafenamide

Resistenza crociata in pazienti affetti da HIV-1 naïve al trattamento e virologicamente soppressi

Il virus resistente a emtricitabina con la mutazione M184M/I/V ha presentato resistenza crociata a lamivudina, ma ha mantenuto la sensibilità ad abacavir, stavudina, tenofovir e zidovudina.

Dati clinici

Pazienti naïve al trattamento per HIV-1

Nello studio in doppio cieco di Fase 3 TMC114FD2HTX3001 (AMBER), i pazienti naïve al trattamento sono stati randomizzati a ricevere Symtuza (N=362) o una combinazione a dose fissa di darunavir e cobicistat e una combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato (F/TDF) (N=363) una volta al giorno. La risposta virologica è stata definita come HIV-RNA<50 copie/mL utilizzando l’analisi snapshot (vedere Tabella 5).

In totale 725 pazienti avevano un’età mediana di 34 anni (intervallo da 18 a 71 anni), l’88,3% era costituito da uomini, l’83,2% da bianchi, l’11,1% da neri, l’1,5% da asiatici. Il valore medio al basale di HIV-RNA plasmatico e la mediana della conta cellulare di CD4+ al basale erano pari, rispettivamente, a 4,48 log₁₀ copie/mL (DS = 0,61) e 453 x 10⁶ cellule/L (intervallo 38 –

1.456 x 10⁶ cellule/L).

Tabella 5: Risposta virologica nello studio AMBER alla Settimana 48 e 96 (analisi FDA snapshot)
	Settimana 48		Settimana 96*
	Symtuza N = 362	DRV/COBI +F/TDF N = 363	Symtuza N = 362
Risposta virologica, %
HIV-1 RNA <50 copie/mL	91,4%	88,4%	85,1%
Differenza tra i trattamenti^a	2,7 (IC al 95%: -1,6; 7,1)		–
Fallimento virologico^b	4,4%	3,3%	5,5%
HIV-1 RNA ?50 copie/mL	2,5%	2,5%	1,7%
Fallimento virologico che ha portato a interruzione	0,3%^d	⁰	1,4%^d
Interruzione del farmaco sperimentale a causa di altri motivi e ultimo valore HIV-1 RNA disponibile ?50 copie/mL	1,7%	0,8%	2,5%
Nessun dato virologico^c	4,1%	8,3%	9,4%
Motivi		4.4%
Sperimentazione interrotta a causa di evento avverso o decesso	2,2%	2.5%	2,2%

Interruzione del farmaco sperimentale a causa di altri motivi e ultimo HIV-1 RNA disponibile <50 copie/mL	1,1%	1.4%	5,8%
Dati mancanti durante la finestra temporale, ma presenti nella sperimentazione	0,8%		1,4%
Risposta virologica (HIV-1-RNA <50 copie/mL; analisi FDA snapshot) per sottogruppo, n/N (%)
Età <50 anni ?50 anni	299/326 (91,7%) 32/36 (88,9%)	293/331 (88.5%) 28/32 (87.5%)	276/326 (84,7%) 32/36 (88,9%)
Sesso Maschi Femmine	292/318 (91,8%) 39/44 (88,6%)	289/322 (89.8%) 32/41 (78.0%)	270/318 (84,9%) 38/44 (86,4%)
Etnia Nero Non nero	34/40 (85,0%) 281/305 (92,1%)	34/40 (85.0%) 275/309 (89.0%)	28/40 (70,0%) 266/305 (87,2%)
Carica virale al basale ?100.000 copie/mL >100.000 copie/mL	278/303 (91,7%) 53/59 (89,8%)	265/293 (90.4%) 56/70 (80.0%)	260/303 (85,8%) 48/59 (81,4%)
Conta delle cellule CD⁴+ <200 cellule/mm³ ?200 cellule/mm³	16/22 (72,7%) 315/340 (92,6%)	25/29 (86.2%) 296/334 (88.6%)	16/22 (72,7%) 292/340 (85,9%)
Variazione media della conta delle cellule CD⁴+ rispetto al basale	188,7	173.8	228,8

Sulla base dell’analisi MH aggiustata in base alla stratificazione, dove i fattori di stratificazione sono i livelli di HIV- 1 RNA (?100.000 o > 100.000 copie/mL) e la conta delle cellule CD4+ (<200 o ?200 cellule/µL).

Soggetti inclusi che avevano HIV-1 RNA ?50 copie/mL nella finestra della Settimana 48/96; soggetti che hanno

interrotto anticipatamente a causa di mancanza o perdita di efficacia secondo la valutazione dello sperimentatore; soggetti che hanno interrotto per motivi diversi da evento avverso (EA), decesso o mancanza o perdita di efficacia e che al momento dell’interruzione avevano un valore di HIV-1 RNA ?50 copie/mL.

Finestra della Settimana 48: Giorno 295 – Giorno 378; finestra della Settimana 96: Giorno 631 – Giorno 714

Cinque soggetti hanno interrotto lo studio per motivi di efficacia secondo la valutazione dello sperimentatore (decisione del medico), di cui 3 avevano un ultimo valore di HIV-1 RNA durante il trattamento <50 copie/mL.

Dati di comparazione non disponibili dopo la Settimana 48

Modifiche nella misurazione della densità minerale ossea

Nello studio di Fase 3 TMC114FD2HTX3001 su pazienti naïve al trattamento, Symtuza è stato associato con nessuna o con riduzioni della densità minerale ossea minori (bone mineral density, BMD) rispetto a DRV/COBI+F/TDF secondo le misurazioni effettuate con l’analisi DXA dell’anca (variazione percentuale della media dei minimi quadrati: 0,17% rispetto a -2,69%, p<0,001) e del rachide lombare (variazione percentuale della media dei minimi quadrati: -0,68% rispetto a -2,38%, p=0,004) dopo 48 settimane di trattamento. Dopo 96 settimane di trattamento con Symtuza, la variazione percentuale (IC al 95%) dal basale della BMD nella regione dell’anca e della colonna vertebrale era rispettivamente: -0,26 (-0,96; 0,45)% e -0,93 (-1,82; -0,05)%.

Variazioni nella misurazione della funzionalità renale

Negli studi su pazienti naïve al trattamento, Symtuza è risultato associato ad un impatto minore sulla velocità di filtrazione glomerulare stimata secondo il metodo Cockcroft-Gault rispetto al gruppo di controllo (DVR/COBI+F/TDF).

Pazienti con esperienza di trattamento per HIV-1

La sperimentazione di Fase 3 TMC114IFD3013 (EMERALD) ha valutato l’efficacia di Symtuza in pazienti con infezione di HIV-1 virologicamente soppressi (HIV-1-RNA inferiore a 50 copie/mL). I pazienti erano virologicamente soppressi da almeno 2 mesi e non avevano evidenziato più di una volta un aumento della carica virale al di sopra di 50 copie/mL di HIV-1-RNA nell’anno precedente all’arruolamento. I pazienti erano idonei a entrare nello studio se avevano avuto un precedente fallimento di un qualsiasi regime ARV privo di darunavir. I pazienti non avevano storia di fallimento

virologico con regimi a base di darunavir e, se erano disponibili i genotipi storici, evidenziavano assenza di RAM a darunavir. I pazienti seguivano un regime ARV stabile (da almeno 6 mesi) composto da un inibitore della proteasi potenziato [darunavir una volta al giorno o atazanavir (entrambi potenziati con ritonavir o cobicistat), oppure lopinavir con ritonavir] in combinazione con emtricitabina e TDF. I pazienti sono passati a Symtuza (N=763) oppure hanno continuato con il loro regime terapeutico (N=378) (randomizzati 2:1).

I pazienti avevano un’età mediana di 46 anni (intervallo 19-78 anni), l’82% erano maschi, il 75,5% bianchi, il 20,9% neri e il 2,3% asiatici. La conta mediana al basale delle cellule CD4+ era pari a 628×10⁶ cellule/mm³ (intervallo da 111 a 1921 x 10⁶ cellule/mm³). La risposta virologica alla Settimana 48 e 96 nello studio EMERALD è riportata nella Tabella 6.

Tabella 6: Risposta virologica alla Settimana 48 e 96 nello studio EMERALD
	Settimana 48		Settimana 96*
	Symtuza N = 763	bPI+F/TDF N = 378	Symtuza N = 763
Rebound virologico cumulativo definito dal protocolloa, %
Tasso di rebound definito dal protocollo	2,5%	2,1%	3,1%
(IC al 95%)^b	(1,5; 3,9)	(0,9; 4,1)	(2,0; 4,6)
Differenza nelle proporzioni	0,4 (IC al 95%: -1,5; 2,2)		–
Efficacia misurata dall’analisi FDA snapshot
HIV-1 RNA <50 copie/mL	94,9%	93,7%	90,7%
Fallimento virologico^c	0,8%	0,5%	1,2%
Differenza tra i trattamenti^d	0,3 (IC al 95%: -0,7; 1,2)		–
HIV-1 RNA ?50 copie/mL	0,5%	0,5%	0,7%^f
Fallimento virologico – che ha portato all’interruzione	⁰	⁰	⁰
Fallimento virologico – interruzione dovuta a un altro motivo e ultimo HIV-1 RNA disponibile ?50 copie/mL	0,3%	⁰	0,5%
Nessun dato virologico^e	4,3%	5,8%	8,1%
Motivi
Sperimentazione interrotta a causa di evento avverso o decesso	1,4%	1,1%	2,4%
Sperimentazione interrotta per altri motivi	2,5%	4,2%	5,0%
Dati mancanti durante la finestra temporale^b, ma all’interno della sperimentazione	0,4%	0,5%	0,8%
Rebound virologico cumulativo definito dal protocollo per sottogruppo, %
Età <50 anni ?50 anni	13/507 (2,6%) 6/256 (2,3%)	7/252 (2,8%) 1/126 (0,8%)	18/507 (3,6%) 6/256 (2,3%)
Sesso Maschi Femmine	14/623 (2,2%) 5/140 (3,6%)	7/313 (2,2%) 1/65 (1,5%)	20/623 (3,2%) 4/140 (2,9%)
Etnia Nero Non nero	6/155 (3,9%) 13/597 (2,2%)	1/82 (1,2%) 7/293 (2,4%)	7/155 (4,5%) 17/597 (2,8%)
Fallimento ARV precedente 0 ?1	16/647 (2,5%) 3/116 (2,6%)	8/325 (2,5%) 0/53 (0%)	19/647 (2,9%) 5/116 (4,3%)

2 misurazioni di HIV-1 RNA consecutive ? 50 copie/mL, oppure, singola misurazione di HIV-1 RNA ? 50 copie/mL a partire da basale (incluso), in caso di interruzione precoce, o alla settimana 48/96 per qualsiasi motivo,

IC al 95% di Clopper-Pearson esatto a due code

Inclusi i soggetti che avevano HIV-RNA ?50 copie/mL nella finestra della Settimana 48/96; soggetti che hanno interrotto precocemente a causa di mancanza o perdita di efficacia secondo la valutazione dello sperimentatore; soggetti che hanno interrotto per motivi diversi da un evento avverso (EA), dal decesso o dalla mancanza o perdita di efficacia e che al momento dell’interruzione avevano un valore di HIV-RNA ? 50 copie/mL.

Sulla base dell’analisi MH aggiustata per bPI allo screening (ATV con rtv o COBI, DRV con rtv o COBI, LPV con rtv)

Finestra della Settimana 48: Giorno 295 – Giorno 378; finestra della Settimana 96: Giorno 631 – Giorno 714

Sono stati osservati i seguenti valori di carica virale per questi soggetti alla Settimana 96: 54 copie/mL, 78 copie/mL, 111 copie/mL, 152 copie/mL e 210 copie/mL.

Dati di comparazione non disponibili dopo la Settimana 48

Popolazione pediatrica

L’uso di SYMTUZA in pazienti adolescenti naïve alla ART di età compresa tra 12 e < 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg è supportato da due studi su pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 (TMC114-C230 e GS-US-292-0106). Per maggiori dettagli, fare riferimento alle informazioni di prescrizione di darunavir ed emtricitabina/tenofovir alafenamide.

Uno studio in aperto di Fase 2 (TMC114-C230) è stato condotto per valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg, affetti da HIV-1. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali. La risposta virologica è stata definita come diminuzione dei livelli plasmatici della carica virale di HIV-1 RNA di almeno 1,0 log₁₀ rispetto al basale (vedere Tabella 7).

Tabella 7: Risposta virologica in adolescenti naïve al trattamento con ART alla Settimana 48 (algoritmo TLOVR)

TMC114-C230
Risultati alla Settimana 48	Darunavir/ritonavir (N = 12)
HIV-1 RNA < 50 copie/ml^a	83,3% (10)
Variazione mediana della percentuale di CD⁴+ rispetto al basale	¹⁴
Variazione media della conta di cellule CD⁴+ rispetto al basale^b	221
diminuzione ? 1,0 log₁₀ della carica virale plasmatica rispetto al basale	100%

Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR.

Imputazione non-completati uguale fallimento: i pazienti che hanno interrotto il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0.

Nello studio GS-US-292-0106, l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide sono state valutate in uno studio in aperto nel quale 50 adolescenti infetti da HIV-1 naïve al trattamento hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide (10 mg) somministrati con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa in associazione a dose fissa. I pazienti avevano un’età mediana di 15 anni (range: 12-17) ed erano per il 56% di sesso femminile, per il 12% asiatici e per l’88% neri. Al basale, il livello mediano di HIV-1 RNA plasmatico era

di 4,7 log₁₀ copie/mL, la mediana della conta di cellule CD4+ di 456 cellule/mm³ (range: 95-1.110) e la mediana della % dei CD4+ era del 23% (range: 7-45%). Complessivamente, il 22% aveva un valore di HIV-1 RNA plasmatico al basale > 100.000 copie/mL. A 48 settimane, il 92% (46/50) ha raggiunto un HIV-1 RNA < 50 copie/mL, similmente alle percentuali di risposta riscontrate in studi condotti con adulti infetti da HIV-1 naïve al trattamento. L’aumento medio dal basale della conta delle cellule CD4+ alla Settimana 48 è stato di 224 cellule/mm³. Nessuna resistenza emergente a E/C/F/TAF (elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide) è stata rilevata fino alla Settimana 48.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con SYMTUZA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Symtuza: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Symtuza, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Symtuza

La biodisponibilità di tutti i componenti di SYMTUZA è risultata paragonabile a quella di darunavir 800 mg, cobicistat 150 mg ed emtricitabina/tenofovir alafenamide 200/10 mg co-somministrati come

formulazioni separate; la bioequivalenza è stata determinata in seguito alla somministrazione di dosi singole a stomaco pieno in soggetti sani (N = 96).

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37%, aumentando approssimativamente all’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. La biodisponibilità assoluta di emtricitabina da 200 mg in capsule era del 93%.

Tutti i componenti sono stati assorbiti rapidamente in seguito alla somministrazione orale di SYMTUZA in soggetti sani. Le concentrazioni plasmatiche massime di darunavir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide sono state raggiunte rispettivamente a 4,00, 4,00, 2,00 e 1,50 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità dei componenti di Symtuza non è stata influenzata quando somministrata per via orale come compressa divisa rispetto a quando la compressa viene deglutita intera.

L’esposizione a darunavir e cobicistat somministrati come SYMTUZA è stata del 30-45% inferiore e del 16-29% inferiore, rispettivamente, con la somministrazione a digiuno e a stomaco pieno. Per emtricitabina, la C_max è stata di 1,26 volte più alta a digiuno, mentre la AUC è stata paragonabile a stomaco pieno e a digiuno. Per tenofovir alafenamide, la C_max è stata di 1,82 volte più alta a digiuno, mentre la AUC è stata del 20% più bassa a digiuno rispetto che a stomaco pieno. Le compresse di SYMTUZA devono essere assunte con il cibo. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a SYMTUZA.

Distribuzione

Darunavir

Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’?₁– glicoproteina acida plasmatica.

Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 L (media ± SD), aumentato a 131 ± 49,9 L (media ± SD) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Cobicistat

Cobicistat si lega per il 97-98% alle proteine plasmatiche umane ed il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato di circa 2.

Emtricitabina

In vitro, il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è stato < 4% e indipendente dalla concentrazione nell’intervallo 0,02-200 µg/mL. Al picco di concentrazione plasmatica, il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato di circa 1,0 e il rapporto medio tra concentrazione spermatica e plasmatica del medicinale è stato di circa 4,0.

Tenofovir alafenamide

In vitro, il legame di tenofovir alle proteine plasmatiche umane è < 0,7% e indipendente dalla concentrazione nell’intervallo 0,01-25 µg/ml. Ex vivo, il legame di tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane in campioni prelevati durante gli studi clinici è stato approssimativamente dell’80%.

Biotrasformazione

Darunavir

singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg era dovuta al principio attivo originale. Sono stati identificati almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir nell’uomo; tutti hanno evidenziato un’attività di almeno 10 volte inferiore all’attività di darunavir contro l’HIV wild-type.

Cobicistat

Emtricitabina

Gli studi in vitro indicano che emtricitabina non è un inibitore degli enzimi CYP umani. Dopo somministrazione di [¹⁴C]-emtricitabina, l’intera dose di emtricitabina è stata recuperata nelle urine (circa l’86%) e nelle feci (circa il 14%). Il tredici percento della dose è stato recuperato nelle urine in forma di tre presunti metaboliti. La biotrasformazione di emtricitabina include l’ossidazione della porzione tiolica per formare 3’-solfossido diastereomeri (circa il 9% della dose) e la coniugazione con l’acido glucuronico per formare 2’-O-glucuronide (circa il 4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.

Tenofovir alafenamide

Nell’uomo, il metabolismo è la principale via di eliminazione di tenofovir alafenamide, ed è responsabile dell’eliminazione di > 80% di una dose orale. Gli studi in vitro hanno evidenziato che tenofovir alafenamide è metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) dalla catepsina A nei PBMC (inclusi i linfociti e altre cellule target dell’HIV) e nei macrofagi e dalla carbossilesterasi-1 negli epatociti. In vivo, tenofovir alafenamide è idrolizzato nelle cellule a formare tenofovir (metabolita principale), che è fosforilato al metabolita attivo tenofovir difosfato.

Eliminazione

Darunavir

Dopo una dose di 400/100 mg di [¹⁴C]-darunavir con ritonavir, è stato possibile individuare circa

il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di [¹⁴C]-darunavir rispettivamente nelle feci e nelle urine. Darunavir invariato ha inciso per circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, riscontrati rispettivamente nelle feci e nelle urine.

La clearance del solo darunavir (150 mg) dopo somministrazione per via endovenosa e in presenza di basse dosi (100 mg) di ritonavir, è stata rispettivamente di 32,8 L/h e di 5,9 L/h. La mediana dell’emivita terminale plasmatica di darunavir in seguito alla somministrazione di SYMTUZA è

di 5,5 ore.

Cobicistat

In seguito a somministrazione orale di [¹⁴C]-cobicistat, l’86% e l’8,2% della dose è stato recuperato, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. La mediana dell’emivita terminale plasmatica di cobicistat in seguito alla somministrazione di SYMTUZA è di 3,6 ore.

Emtricitabina

Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%). Il tredici percento della dose di emtricitabina viene recuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è in media

di 307 mL/min. In seguito alla somministrazione orale di SYMTUZA, la mediana dell’emivita terminale di eliminazione di emtricitabina è di circa 17,2 ore.

Tenofovir alafenamide

Tenofovir alafenamide è eliminato principalmente dopo metabolismo a tenofovir. La mediana dell’emivita terminale di eliminazione di tenofovir alafenamide somministrato come SYMTUZA è stata di 0,3 ore. Tenofovir è eliminato dall’organismo tramite i reni, sia mediante filtrazione glomerulare sia mediante secrezione tubulare attiva. Tenofovir ha un’emivita plasmatica media di circa 32 ore. L’escrezione renale di tenofovir alafenamide immodificato è una via minore, che comporta l’eliminazione di < 1% della dose nelle urine. Il metabolita farmacologicamente attivo, tenofovir difosfato, ha un’emivita di 150-180 ore nelle PBMC.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di SYMTUZA non è stata esaminata nei pazienti pediatrici. Vi sono tuttavia dati farmacocinetici per i diversi componenti di SYMTUZA, i quali indicano che dosi da 800 mg di darunavir, 150 mg di cobicistat, 200 mg di emtricitabina e 10 mg di tenofovir alafenamide determinano esposizioni analoghe negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e di peso corporeo di almeno 40 kg.

Anziani

Le informazioni di PK disponibili negli anziani (età ? 65 anni) sono limitate per SYMTUZA così come per i suoi singoli componenti.

L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è considerevolmente differente nel range di età

(da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (N = 12, età ? 65 anni) (vedere paragrafo 4.4).

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti relative all’età per cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide nel range di età ? 65 anni.

Sesso

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV-1 rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti relative al genere per cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide.

Compromissione renale

SYMTUZA non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Sono disponibili dati farmacocinetici per i (singoli) componenti di SYMTUZA.

Darunavir

I risultati derivanti da uno studio clinico sul bilancio di massa condotto con [¹⁴C]-darunavir con ritonavir hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata è escreta immodificata nelle urine.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (eGFR_CG fra 30 e 60 mL/min, N = 20) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Cobicistat

Uno studio di farmacocinetica con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1 con grave compromissione renale (eGFR_CG inferiore a 30 ml/min). Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica di cobicistat tra soggetti con grave compromissione renale e soggetti sani, il che è in linea con la bassa clearance renale di cobicistat.

Emtricitabina

L’esposizione sistemica media a emtricitabina è stata maggiore nei pazienti con compromissione renale severa (eGFR_CG < 30 mL/min) (33,7 µg•h/mL) rispetto ai soggetti con funzione renale normale (11,8 µg•h/mL).

Tenofovir alafenamide

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide o tenofovir tra soggetti sani e pazienti con compromissione renale severa

(eGFR_CG > 15 ma < 30 mL/min) negli studi di tenofovir alafenamide. Non sono disponibili dati farmacocinetici per tenofovir alafenamide in pazienti con una eGFR_CG < 15 mL/min.

Compromissione epatica

SYMTUZA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Sono disponibili dati farmacocinetici per i (singoli) componenti di SYMTUZA.

Darunavir

Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio sulla somministrazione di dosi multiple di darunavir/ritonavir (600/100 mg) due volte al giorno è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, N = 8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, N = 8) erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Tuttavia, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di questo incremento non è nota. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica severa sulla farmacocinetica di darunavir (vedere

paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Cobicistat

Cobicistat è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. Uno studio di farmacocinetica con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1 con compromissione epatica di grado moderato (Classe B di Child-Pugh). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di cobicistat tra soggetti con compromissione di grado moderato e soggetti sani. L’effetto della compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di cobicistat non è stato studiato.

Emtricitabina

La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica; tuttavia, emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici e quindi l’effetto di una compromissione epatica dovrebbe essere limitato.

Tenofovir alafenamide

Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di tenofovir nei pazienti con compromissione epatica da grado lieve a moderato. L’effetto della compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di tenofovir alafenamide non è stato studiato.

Co-infezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Le sperimentazioni cliniche non hanno fornito dati farmacocinetici sufficienti a determinare l’effetto dell’infezione da virus dell’epatite B e/o C sulla farmacocinetica di darunavir, cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Gravidanza e postpartum

Il trattamento con darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere Tabella 8). Nelle donne che hanno ricevuto darunavir/cobicistat durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori della media intra-individuale per la C_max, AUC_24h e C_min totali sono stati infieriori rispettivamente del 49%, 56% e 92%, rispetto al postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori totali di C_max, AUC_24h e C_min di darunavir sono stati inferiori rispettivamente del 37%, 50% e 89%, rispetto al postpartum. Anche la frazione libera di darunavir è risultata sostanzialmente ridotta, inclusa una riduzione dei livelli di C_min del 90% circa. La causa principale di tali basse esposizioni è una riduzione marcata nell’esposizione di cobicistat come conseguenza dell’induzione enzimatica associata alla gravidanza (vedere sotto).

Tabella 8

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum.
Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD)	Secondo trimestre di gravidanza N=7	Terzo trimestre di gravidanza N=6	Postpartum (6-12 settimane) N=6
C_max, ng/mL	4.340 ± 1.616	4.910 ± 970	7.918 ± 2.199
AUC²⁴_h, ng.h/mL	47.293 ± 19.058	47.991 ± 9,879	99.613 ± 34.862
C_min, ng/mL	168 ± 149	184 ± 99	1.538 ± 1.344

L’esposizione a cobicistat è risultata inferiore durante la gravidanza, portando potenzialmente ad un potenziamento subottimale di darunavir. Durante il secondo trimestre di gravidanza, C_max, AUC_24h e C_min di cobicistat erano inferiori rispettivamente del 50%, 63% e 83%, se comparati con il postpartum. Durante il terzo trimestre di gravidanza, C_max, AUC_24h e C_min di cobicistat erano inferiori rispettivamente del 27%, 49% e 83%, se comparati con il postpartum.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica per emtricitabina e tenofovir alafenamide durante la gravidanza.

Symtuza: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Symtuza agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Symtuza è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Symtuza: dati sulla sicurezza

Darunavir

I dati preclinici su darunavir non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno. Darunavir non ha effetti sulla fertilità o sullo sviluppo embrionale iniziale e DRV non evidenzia un potenziale teratogeno, a livelli di esposizione inferiori a quelli della dose clinica raccomandata nell’uomo.

Un aumento della mortalità è stato osservato nei giovani ratti trattati con darunavir fino ai giorni 23-26 (equivalente a meno di 2 anni di età nell’uomo), con convulsioni in alcuni animali. Questi risultati sono stati attribuiti all’immaturità degli enzimi epatici e della barriera ematoencefalica. A causa delle incertezze in merito alla velocità di sviluppo della barriera ematoencefalica e degli enzimi epatici nell’uomo, SYMTUZA non deve essere usato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni.

Cobicistat

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Non sono stati osservati effetti teratogeni negli studi di tossicità dello sviluppo condotti nel ratto e nel coniglio. Nei ratti si sono verificate variazioni dell’ossificazione della colonna vertebrale e dello sterno dei feti a una dose responsabile di tossicità materna significativa.

Gli studi ex vivo nel coniglio e gli studi in vivo nel cane suggeriscono che cobicistat ha un basso potenziale di prolungamento del QT e che può prolungare leggermente l’intervallo PR e ridurre la funzione ventricolare sinistra a concentrazioni medie almeno 10 volte superiori all’esposizione umana alla dose raccomandata di 150 mg/die.

Uno studio di cancerogenesi a lungo termine condotto con cobicistat nei ratti ha evidenziato un potenziale tumorigenico specifico per questa specie e considerato irrilevante per l’uomo. Uno studio di cancerogenesi a lungo termine condotto nel topo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno.

Emtricitabina

I dati preclinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Emtricitabina ha mostrato un basso potenziale cancerogeno nel topo e nel ratto. Tenofovir alafenamide

Gli studi preclinici condotti con tenofovir alafenamide nei ratti e nei cani hanno mostrato che le ossa e i reni sono i principali organi target di tossicità. La tossicità ossea è stata osservata come riduzione della densità minerale ossea nei ratti e nei cani a esposizioni a tenofovir di almeno quattro volte superiori rispetto a quelle attese dopo la somministrazione di SYMTUZA. Un’infiltrazione minima di istiociti era presente nell’occhio dei cani a esposizioni a tenofovir alafenamide e tenofovir di circa 15 e 40 volte superiori, rispettivamente, rispetto a quelle attese dopo la somministrazione di SYMTUZA.

Tenofovir alafenamide non è risultato mutageno o clastogenico nei test convenzionali di genotossicità.

Poiché l’esposizione a tenofovir è minore nei ratti e nel topo dopo la somministrazione di tenofovir alafenamide rispetto a tenofovir disoproxil, gli studi di cancerogenesi e uno studio peri- e postnatale nel ratto sono stati condotti solo con tenofovir disoproxil. Non sono stati evidenziati rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Gli studi di tossicità riproduttiva condotti nei ratti e nei conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, in uno studio di tossicità peri- e postnatale, tenofovir disoproxil ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi materne tossiche.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Symtuza: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Symtuza

Symtuza: interazioni

Co-somministrazione con altri medicinali.

SYMTUZA è indicato come regime terapeutico completo per il trattamento dell’infezione da HIV-1 e non deve essere somministrato con altri antiretrovirali (vedere paragrafo 4.5). SYMTUZA non deve essere co-somministrato con medicinali che richiedono il potenziamento farmacocinetico con ritonavir o cobicistat. SYMTUZA non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato), lamivudina o adefovir dipivoxil, utilizzati nel trattamento dell’infezione da HBV.

Popolazione pediatrica

SYMTUZA non deve essere usato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni (vedere paragrafì 4.2 e 5.3).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con SYMTUZA. Le interazioni che sono state identificate negli studi sui singoli componenti di SYMTUZA, ossia darunavir (in associazione con ritonavir a basso dosaggio), cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide, determinano le interazioni che possono verificarsi con SYMTUZA.

Darunavir e cobicistat

Emtricitabina

Studi in vitro e studi farmacocinetici clinici di interazione farmacologica hanno evidenziato che il rischio potenziale di interazioni mediate da CYP tra emtricitabina e altri medicinali è basso.

Emtricitabina non ha inibito la reazione di glucuronidazione di un substrato UGT non specifico in vitro. La co-somministrazione di emtricitabina con medicinali eliminati tramite secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicinale co-somministrato. I medicinali che riducono la funzione renale possono aumentare le concentrazioni di emtricitabina.

Tenofovir alafenamide

Tenofovir alafenamide è trasportato dalla glicoproteina-P (P-gp) e dalla proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP). I medicinali che alterano notevolmente l’attività della P-gp e della BCRP possono modificare l’assorbimento di tenofovir alafenamide. I medicinali che inducono l’attività della P-gp (ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) ridurrebbero l’assorbimento di tenofovir alafenamide, con conseguente riduzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, il che può determinare la perdita dell’effetto terapeutico di tenofovir alafenamide e lo sviluppo di resistenza. La co-somministrazione di tenofovir alafenamide con altri medicinali che inibiscono la P-gp (ad es. cobicistat, ritonavir, ciclosporina) aumenterebbe l’assorbimento e la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide. Non è noto se la

co-somministrazione di tenofovir alafenamide con inibitori della xantina ossidasi (ad es. febuxostat) aumenti l’esposizione sistemica a tenofovir.

Tabella delle interazioni

Le interazioni attese tra SYMTUZA e i potenziali medicinali concomitanti sono elencate alla Tabella 1 qui di seguito e sono basate sugli studi condotti sui componenti di SYMTUZA, come agenti singoli o in combinazione, o si tratta di potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi.

Studi d’interazione sui componenti di SYMTUZA sono stati effettuati solo negli adulti.

Il profilo di interazione di darunavir dipende dall’utilizzo di ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico, pertanto ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti. Per ulteriori informazioni, fare riferimento alle informazioni di prescrizione.

La seguente lista di esempi di interazioni farmaco-farmaco non è esaustiva e quindi la scheda tecnica di ciascun farmaco che viene co-somministrato con SYMTUZA deve essere consultata per le informazioni relative alla via metabolica, ai meccanismi di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la co-somministrazione.

Tabella 1: Interazioni tra i singoli componenti di SYMTUZA e altri medicinali

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN CASO DI SOMMINISTRAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali suddivisi per area terapeutica	Interazione	Raccomandazioni per la co-somministrazione
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ALFA ADRENERGICI
Alfuzosina	In base a considerazioni teoriche )	L’uso concomitante di SYMTUZA e alfusozina è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
ANESTETICI
Alfentanil	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfentanil.	L’uso concomitante con SYMTUZA può richiedere una riduzione della dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIACIDI
Idrossido di alluminio/magnesio	In base a considerazioni teoriche,	SYMTUZA e gli antiacidi
Carbonato di calcio	non sono previste interazioni	possono essere usati in
	meccanicistiche.	concomitanza senza
		aggiustamento della dose.
ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI
Disopiramide Flecainide Mexiletina Propafenone Lidocaina (sistemica)	In base a considerazioni teoriche è previsto che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (Inibizione di CYP3A)	Per questi antiaritmici, quando co-somministrati con SYMTUZA, è necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche, se possibile.
Amiodarone Dronedarone Ivabradina Chinidina Ranolazina		La co-somministrazione di amiodarone, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina con SYMTUZA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Digossina	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di digossina. (Inibizione della glicoproteina-P)	Si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina ai pazienti che assumono SYMTUZA. La dose di digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto clinico desiderato verificando al contempo lo stato clinico generale del soggetto.
ANTIBIOTICI
Claritromicina	In base a considerazioni teoriche si prevede che claritromicina aumenti le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat. Le concentrazioni di claritromicina possono essere aumentate dalla co-somministrazione con DRV/COBI. (Inibizione di CYP3A)	È necessaria cautela quando claritromicina è associata a SYMTUZA. Per la dose raccomandata in pazienti con compromissione renale consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto della claritromicina.
ANTICOAGULANTI/INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA
Apixaban Edoxaban Rivaroxaban	In base a considerazioni teoriche la co-somministrazione di DRV/COBI con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante, che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento.	L’uso di SYMTUZA con questi anticoagulanti non è raccomandato.
Dabigatran Ticagrelor	In base a considerazioni teoriche la co-somministrazione di DRV/COBI con dabigatran o ticagrelor può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante.	La co-somministrazione di SYMTUZA con dabigatran o ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3). È raccomandato l’uso di altri anticoagulanti che non siano soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel).
Warfarin	In base a considerazioni teoriche DRV/COBI può alterare le concentrazioni plasmatiche di warfarin.	Si raccomanda di monitorare il rapporto internazionale normalizzato (INR) quando warfarin è co-somministrato con SYMTUZA.
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina Oxcarbazepina	In base a considerazioni teoriche si prevede che questi anticonvulsivanti riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e/o tenofovir alafenamide.	La co-somministrazione di SYMTUZA con questi anticonvulsivanti è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di SYMTUZA con oxcarbazepina non è raccomandata. Devono essere considerati anticonvulsivanti alternativi.
Clonazepam	In base a considerazioni teoriche si prevede che SYMTUZA aumenti le concentrazioni di clonazepam (inibizione di CYP3A)	Quando SYMTUZA è co- somministrato con clonazepam si raccomanda il monitoraggio clinico.

ANTIDEPRESSIVI
Integratori erboristici Erba di San Giovanni	In base a considerazioni teoriche si prevede che l’erba di San Giovanni riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e/o tenofovir alafenamide. (Induzione di CYP3A e/o P-gp)	La co-somministrazione di erba di San Giovanni con SYMTUZA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Paroxetina Sertralina Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi. In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi. e/o CYP3A)	Se questi antidepressivi devono essere somministrati con SYMTUZA, si raccomanda il monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose degli stessi.
ANTIDIABETICI
Metformina	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina. (Inibizione di MATE¹)	Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono SYMTUZA.
ANTIEMETICI
Domperidone	Non studiata.	La co-somministrazione di domperidone con Symtuza è controindicata.
ANTIFUNGINI
Clotrimazolo Fluconazolo Itraconazolo Isavuconazolo Posaconazolo Voriconazolo	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antifungini e le concentrazioni plasmatiche di darunavir, cobicistat e/o tenofovir alafenamide possono essere aumentate dagli antifungini. Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire in caso di co-somministrazione con DRV/COBI.	È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Si raccomanda il monitoraggio terapeutico di voriconazolo, posaconazolo o itraconazolo. Se è necessaria una co-somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg. Voriconazolo non deve essere co-somministrato con SYMTUZA a meno che una valutazione del rapporto beneficio/rischio non giustifichi l’uso di voriconazolo.

ANTIGOTTA
Colchicina	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di colchicina.	Se è necessario il trattamento con SYMTUZA, si raccomanda una riduzione del dosaggio di colchicina o l’interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. La co-somministrazione di colchicina e SYMTUZA è controindicata nei pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 4.3).
ANTIMALARICI
Artemetere/lumefantrina	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di lumefantrina. (Inibizione di CYP3A)	SYMTUZA e artemetere/lumefantrina possono essere usati senza alcun aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione a lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina	In base a considerazioni teoriche si prevede che rifampicina riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e/o tenofovir alafenamide. (Induzione di CYP3A e/o P-gp)	L’associazione di rifampicina e SYMTUZA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina Rifapentina	In base a considerazioni teoriche si prevede che questi antimicobatterici riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e/o tenofovir alafenamide. (Induzione di CYP3A e/o P-gp)	La co-somministrazione di SYMTUZA con rifabutina e rifapentina non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, la dose raccomandata di rifabutina è 150 mg 3 volte alla settimana a giorni fissi (ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì). È raccomandato un monitoraggio più stretto delle reazioni avverse associate a rifabutina, che includono neutropenia e uveite, a causa dell’atteso aumento dell’esposizione a rifabutina. Un’ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina non è stata studiata. È necessario considerare che una dose da 150 mg due volte alla settimana può non fornire un’esposizione ottimale a rifabutina, con conseguente rischio di resistenza a rifamicina e fallimento della terapia. Devono essere considerate le linee guida ufficiali sul trattamento della tubercolosi appropriato nei pazienti affetti da HIV. Questa raccomandazione è differente rispetto a darunavir potenziato con ritonavir. Per ulteriori dettagli consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di darunavir.

ANTINEOPLASTICI
Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Everolimus Irinotecano	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione di CYP3A)	Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con SYMTUZA, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. L’associazione di uno di questi antineoplastici con SYMTUZA deve essere effettuata con cautela. L’uso concomitante di everolimus o irinotecano con SYMTUZA non è raccomandato.
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Perfenazina Risperidone Tioridazina Lurasidone Pimozide Quetiapina Sertindolo	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi neurolettici. e/o P-gp)	Si raccomanda il monitoraggio clinico in caso di co-somministrazione di SYMTUZA con perfenazina, risperidone o tioridazina. Si consideri una riduzione della dose del neurolettico in caso di co-somministrazione con SYMTUZA. L’associazione di lurasidone, pimozide, quetiapina o sertindolo con SYMTUZA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
BETA-BLOCCANTI
Carvedilolo Metoprololo Timololo	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti. )	Si raccomanda il monitoraggio clinico se SYMTUZA è co-somministrato con questi beta-bloccanti e deve essere considerata una riduzione della dose del beta-bloccante.
CALCIO ANTAGONISTI
Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi calcio antagonisti. (Inibizione di CYP3A)	Quando questi medicinali sono co-somministrati con SYMTUZA si raccomanda il monitoraggio clinico dell’effetto terapeutico e degli eventi avversi.

CORTICOSTEROIDI
Budesonide Fluticasone Prednisone	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi corticosteroidi. (Inibizione di CYP3A)	La co-somministrazione di SYMTUZA con budesonide o fluticasone non è raccomandata, a meno che i potenziali benefici del trattamento non superino i rischi rappresentati dagli effetti indesiderati dei corticosteroidi sistemici. L’uso concomitante di SYMTUZA può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici da corticosteroidi, quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica. Quando SYMTUZA è co-somministrato con corticosteroidi si raccomanda il monitoraggio clinico.
Desametasone (sistemico)	In base a considerazioni teoriche si prevede che desametasone (sistemico) riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat. (Induzione di CYP3A)	Desametasone sistemico deve essere usato con cautela in associazione con SYMTUZA.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ENDOTELINA
Bosentan	In base a considerazioni teoriche si prevede che bosentan riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat. Si prevede che SYMTUZA aumenti le concentrazioni plasmatiche di bosentan. (Inibizione di CYP3A)	La co-somministrazione di SYMTUZA con bosentan non è raccomandata.
DERIVATI DELL’ERGOT
ad es. Diidroergotamina Ergometrina Ergotamina Metilergonovina	In base a considerazioni teoriche DRV/COBI può aumentare l’esposizione ai derivati dell’ergot.	La co-somministrazione di SYMTUZA con i derivati dell’ergot è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS³-4A
Boceprevir	In base a considerazioni teoriche boceprevir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e influire negativamente sull’attivazione intracellulare e l’efficacia clinica antivirale di tenofovir alafenamide. SYMTUZA può ridurre le concentrazioni plasmatiche di boceprevir.	La co-somministrazione di SYMTUZA con boceprevir non è raccomandata.
Glecaprevir/pibrentasvir	Sulla base di considerazioni teoriche, DRV/COBI potenziato può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir. /3)	Non è raccomandata la co- somministrazione di SYMTUZA potenziato e glecaprevir/pibrentasvir.

Simeprevir	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di simeprevir. Simeprevir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.	La co-somministrazione di SYMTUZA con simeprevir non è raccomandata.
Daclatasvir Ledipasvir Sofosbuvir	In base a considerazioni teoriche, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti.	SYMTUZA e sofosbuvir, sofosbuvir/ledipasvir o daclatasvir possono essere utilizzati in concomitanza senza aggiustamenti della dose
Prodotti erboristici
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)	(Induzione di P-gp)	L’uso concomitante di SYMTUZA con questi medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
INIBITORI DELLA HMG CO-A REDUTTASI
Atorvastatina Fluvastatina Pitavastatina Pravastatina Rosuvastatina Lovastatina Simvastatina	Atorvastatina (10 mg una volta al giorno): atorvastatina AUC ? 290% atorvastatina C_max ? 319% atorvastatina C_min ND Rosuvastatina (10 mg una volta al giorno): rosuvastatina AUC ? 93% rosuvastatina C_max ? 277% rosuvastatina C_min ND In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche difluvastatina, pitavastatina, pravastatina, lovastatina e simvastatina. (Inibizione di CYP3A e/o trasporto)	L’uso concomitante di un inibitore dell’HMG Co-A reduttasi con SYMTUZA può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’agente ipolipemizzante, che può causare effetti avversi come la miopatia. Quando la somministrazione di inibitori dell’HMG Co-A reduttasi e SYMTUZA è necessaria, si raccomanda di iniziare con la dose più bassa e titolare poi la dose fino all’effetto clinico desiderato monitorando contemporaneamente la sicurezza. L’uso concomitante di SYMTUZA con lovastatina e simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI
Lomitapide	In base a considerazioni teoriche si prevede che SYMTUZA aumenti l’esposizione a lomitapide quando co-somministrato. (inibizione di CYP3A)	La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3)
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H₂
Cimetidina Famotidina Nizatidina Ranitidina	In base a considerazioni teoriche, non sono attese interazioni meccanicistiche.	SYMTUZA può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H₂ senza aggiustamenti della dose.

IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi immunosoppressori. Si prevede che la co-somministrazione di ciclosporina aumenti le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide. (Inibizione di P-gp)	È necessario il monitoraggio terapeutico dell’agente immunosoppressivo in caso di co-somministrazione con SYMTUZA. L’uso concomitante di everolimus con SYMTUZA non è raccomandato.
BETA-AGONISTI PER VIA INALATORIA
Salmeterolo	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. (Inibizione di CYP3A)	L’uso concomitante di salmeterolo con SYMTUZA non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, fra cui allungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Buprenorfina/naloxone	In base a considerazioni teoriche DRV/COBI può aumentare le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e/o norbuprenorfina.	Possono non essere necessari aggiustamenti della dose per la buprenorfina quando co-somministrata con SYMTUZA, ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per segni di tossicità da narcotici.
Metadone	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di metadone. Con darunavir potenziato con ritonavir, è stata osservata una lieve riduzione delle concentrazioni plasmatiche di metadone. Per ulteriori dettagli consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di darunavir.	Non è necessario un aggiustamento del dosaggio di metadone quando si inizia la co-somministrazione con SYMTUZA. È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento può necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
Fentanil Ossicodone Tramadolo	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici. e/o CYP3A)	Quando SYMTUZA è co- somministrato con questi analgesici si raccomanda il monitoraggio clinico.

CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI
Drospirenone Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno) Etinilestradiolo Noretindrone	drospirenone AUC ? 58% drospirenone C_max ? 15% drospirenone C_min ND etinilestradiolo AUC ? 30% etinilestradiolo C_max ? 14% etinilestradiolo C_min ND In base a considerazioni teoriche DRV/COBI può alterare le concentrazioni plasmatiche di noretindrone.	Si raccomandano misure contraccettive alternative o aggiuntive quando i contraccettivi a base di estrogeni sono co- somministrati con SYMTUZA. Le pazienti che usano gli estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere monitorate clinicamente per i segni di carenza di estrogeni. Quando SYMTUZA viene co- somministrato con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia.
ANTAGONISTI OPPIOIDI
Naloxegol	Non studiata.	La co-somministrazione di Symtuza e naloxegol è controindicata.
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)
Per il trattamento della disfunzione erettile Sildenafil Tadalafil Vardenafil Avanafil	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della PDE-5. (Inibizione di CYP3A)	L’uso concomitante di inibitori di PDE-5 per il trattamento della disfunzione erettile con SYMTUZA deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di SYMTUZA con sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in dose singola non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2,5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore. L’associazione di avanafil e SYMTUZA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare Sildenafil Tadalafil	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della PDE-5. (Inibizione di CYP3A)	Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare co-somministrato con SYMTUZA. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Pertanto la co-somministrazione di SYMTUZA con sildenafil quando usato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare con SYMTUZA non è raccomandata.

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Dexlansoprazolo Esomeprazolo Lansoprazolo Omeprazolo Pantoprazolo Rabeprazolo	In base a considerazioni teoriche, non sono attese interazioni meccanicistiche.	SYMTUZA può essere co-somministrato con inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterale) Zolpidem Midazolam (orale) Triazolam	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi sedativi/ipnotici. (Inibizione di CYP3A)	Si raccomanda il monitoraggio clinico se SYMTUZA è co-somministrato con questi sedativi/ipnotici e deve essere considerata una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. La co-somministrazione di SYMTUZA con midazolam per via parenterale deve avvenire con cautela. Se SYMTUZA è co-somministrato con midazolam per via parenterale, deve essere fatto in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in un ambiente analogo che garantisca un monitoraggio clinico stretto e cure mediche appropriate in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione l’aggiustamento della dose di midazolam, soprattutto se viene somministrata più di una singola dose di midazolam. La co-somministrazione di midazolam orale o triazolam con SYMTUZA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
TRATTAMENTO PER L’EIACULAZIONE PRECOCE
Dapoxetina	Non studiata.	La co-somministrazione di Symtuza con dapoxetina è controindicata.
FARMACI UROLOGICI
Fesoterodina Solifenacina	Non studiata.	Usare con cautela. Monitorare per fesoterodina o solifenacina le reazioni avverse, potrebbe essere necessaria la riduzione della dose di fesoterodina o solifenacina.

Symtuza: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Symtuza: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere informati che possono verificarsi capogiri durante il trattamento con SYMTUZA (vedere paragrafo 4.8).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco