Tarceva 100 mg compresse rivestite con film (Erlotinib Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Tarceva 100 mg compresse rivestite con film (Erlotinib Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC):
Tarceva รจ indicato nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti dellโEGFR.
Tarceva รจ indicato anche come trattamento di mantenimento (switch maintenance) in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti dellโEGFR e malattia stabile dopo una prima linea di chemioterapia.
Tarceva รจ indicato anche nel trattamento di pazienti affetti NSCLC localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di almeno un precedente regime chemioterapico.
Nel prescrivere Tarceva, devono essere tenuti in considerazione i fattori associati ad un aumento della sopravvivenza.
Il trattamento non ha dimostrato vantaggi in termini di sopravvivenza o altri effetti clinicamente rilevanti in pazienti con tumori Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-IHC negativi (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma pancreatico:
Tarceva in associazione con la gemcitabina รจ indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma pancreatico metastatico.
Nel prescrivere Tarceva, devono essere tenuti in considerazione i fattori associati ad un aumento della sopravvivenza (vedere paragrafรฌ 4.2 e 5.1).
Non รจ stato dimostrato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza per i pazienti con malattia localmente avanzata.
Tarceva 100 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Tarceva 100 mg compresse rivestite con film? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tarceva 100 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: farmaco antineoplastico inibitore della protein chinasi, codice ATC: L01XE03
Meccanismo dโazione
Erlotinib รจ un inibitore della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico / recettore del fattore di crescita epidermico umano di tipo I (EGFR, noto anche come HER1). Erlotinib รจ un potente inibitore della fosforilazione intracellulare di EGFR. LโEGFR viene espresso sulla superficie cellulare delle cellule normali e tumorali. Nei modelli non clinici, lโinibizione della fosfotirosina di EGFR provoca la stasi e/o la morte cellulare.
Le mutazioni di EGFR possono determinare unโattivazione costitutiva delle vie di trasduzione del segnale anti-apoptotico e proliferativo. La potente efficacia di erlotinib nel bloccare la trasduzione del segnale EGFR mediato in questi tumori positivi per la mutazione di EGFR รจ attribuita allo stretto legame di erlotinib al sito di legame dellโATP nel dominio chinasico mutato dellโEGFR. A causa del blocco del segnale di trasduzione a valle, la proliferazione delle cellule รจ arrestata e la morte cellulare รจ indotta attraverso la via apoptotica intrinseca. Una regressione tumorale รจ osservata nei modelli murini con espressione marcata di queste mutazioni attivanti dellโEGFR.
Efficacia clinica
– Terapia di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in pazienti con mutazioni attivanti dellโEGFR (Tarceva somministrato in monoterapia):
Lโefficacia di Tarceva in pazienti di prima linea con mutazioni attivanti dellโEGFR nel NSCLC รจ stata dimostrata in uno studio di fase III randomizzato, in aperto (ML20650, EURTAC). Questo studio รจ stato condotto in pazienti caucasici con NSCLC metastatico o localmente avanzato (stadio IIIB e IV) che non avevano ricevuto precedentemente chemioterapia o qualsiasi terapia antineoplastica sistemica per la loro malattia e che presentavano mutazioni nel dominio tirosinchinasico dellโEGFR (delezione dellโesone 19 o mutazione dellโesone 21). I pazienti sono stati randomizzati 1:1 per ricevere Tarceva 150 mg al giorno o fino a 4 cicli di una doppietta chemioterapica a base di platino.
Lโendpoint primario era costituito dalla PFS valutata dallo sperimentatore. I risultati di efficacia sono riassunti in Tabella 5.
Figura 1: curva di Kaplan-Meier per la valutazione PFS nello studio ML20650 (EURTAC) (cut-off Aprile 2012)
Tabella 5: Risultati di efficacia di Tarceva contro chemioterapia nello studio ML20650 (EURTAC)
Tarceva | Chemio-terapia | Hazard Ratio(95% CI) | Valore-p | ||
---|---|---|---|---|---|
Analisi ad interim pre-pianificata (35% OS maturity) (n=153) Data di cut-off: Agosto 2010 | n=77 | n=76 | |||
Endpoint primario: Sopravvivenza libera da progressione (PFS, mediana in mesi)* | |||||
Valutazione sperimentatore ** | 9,4 | 5,2 | 0,42 [0,27-0,64] | p<0,0001 | |
Revisione indipendente ** | 10,4 | 5,4 | 0,47 [0,27-0,78] | p=0,003 | |
Best Overall Response Rate (RC/RP) | 54,5% | 10,5% | p<0,0001 | ||
Overall Survival (OS) (mesi) | 22,9 | 18,8 | 0,80 [0,47-1,37] | p=0,4170 | |
Analisi esploratorie (40% OS maturity) (n=173) Data di cut-off: Gennaio 2011 | n=86 | n=87 | |||
PFS (mediana in mesi), Valutazione sperimentatore | 9,7 | 5,2 | 0,37 [0,27-0,54] | p<0,0001 | |
Best Overall Response Rate (CR/PR) | 58,1% | 14,9% | p<0,0001 | ||
OS (mesi) | 19,3 | 19,5 | 1,04 [0,65-1,68] | p=0,8702 | |
Aggiornamento analisi (62% OS maturity) (n=173) Data di cut-off: Aprile 2012 | n=86 | n=87 | |||
PFS (mediana in mesi) | 10,4 | 5,1 | 0,34 [0,23-0,49] | p<0,0001 | |
OS*** (mesi) | 22,9 | 20,8 | 0,93 [0,64-1,36] | p=0,7149 |
RC=risposta completa; RP=risposta parziale.
* Eโ stata osservata una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte pari al 58%.
** La percentuale di concordanza globale fra la valutazione della PFS effettuata dallo sperimentatore e quella effettuata dallโIRC รจ stata del 70%.
*** E’ stata osservata un’elevata percentuale di cross-over con l’82% dei pazienti nel braccio chemioterapia che hanno ricevuto una successiva terapia con un inibitore delle tirosino-chinasi associate a EGFR e tutti,eccetto 2 pazienti, sono stati trattati con Tarceva.
– Terapia di mantenimento del NSCLC dopo una prima linea chemioterapica (Tarceva somministrato in monoterapia):
Lโefficacia e la sicurezza di Tarceva come terapia di mantenimento dopo una prima linea chemioterapica per il NSCLC sono state investigate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (BO18192, SATURN). Questo studio รจ stato effettuato su 889 pazienti con NSCLC localmente avanzato non andati in progressione dopo 4 cicli di chemioterapia con due agenti, a base di platino. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 al trattamento con 150 mg di Tarceva o con placebo per os una volta al giorno fino a progressione. Lโendpoint principale dello studio comprendeva la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in tutti i pazienti. Le caratteristiche demografiche e della malattia allโingresso erano ben bilanciate tra i due bracci di trattamento. I pazienti con ECOG PS>1, comorbiditร significative epatiche o renali non sono stati inclusi nello studio.
In questo studio, lโintera popolazione ha mostrato un beneficio per l’end-point primario PFS (HR = 0,71 p <0,0001) e per lโend-point secondario OS (sopravvivenza globale) (HR = 0,81 p = 0,0088). Tuttavia รจ stato osservato il maggior beneficio in un’analisi esplorativa predefinita nei pazienti con mutazione attivante dellโEGFR (n = 49) dimostrando un considerevole beneficio in PFS (HR = 0,10, 95% CI, 0,04-0,25; p <0,0001) e una sopravvivenza globale HR di 0,83 (95% CI, 0,34-2,02).
Il 67% dei pazienti trattati con placebo nel sottogruppo mutazione dell’EGFR positiva ha ricevuto inibitori EGFR-TKI in seconda linea o linee successive di trattamento.
Lo studio BO25460 (IUNO) รจ stato condotto in 643 pazienti con NSCLC avanzato senza mutazioni attivanti dellโEGFR (delezione esone 19 o mutazione esone 21 L858R) e che non avevano evidenziato una progressione della malattia dopo quattro cicli di chemioterapia a base di platino.
L’obiettivo dello studio รจ stato quello di confrontare la sopravvivenza globale della terapia con erlotinib somministrato come prima linea di mantenimento verso erlotinib somministrato al momento della progressione della malattia. Lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario. OS di Tarceva in mantenimento non รจ stata superiore a quella di Tarceva somministrato come trattamento di seconda linea nei pazienti in cui il tumore non presentava una mutazione attivante dellโEGFR (HR = 1,02, 95% CI, 0,85-1,22, p = 0,82). L’endpoint secondario di sopravvivenza libera da progressione (PFS) non ha mostrato differenze tra il Tarceva e placebo in trattamento di mantenimento (HR = 0,94, 95% CI, 0,80-1,11; p = 0,48).
In base ai dati dello studio BO25460 (IUNO), lโuso di Tarceva non รจ raccomandato come il trattamento di mantenimento di prima linea in pazienti senza una mutazione attivante dellโEGFR.
– Trattamento del NSCLC dopo fallimento di almeno una precedente linea chemioterapica (Tarceva somministrato in monoterapia):
Lโefficacia e la sicurezza di Tarceva come terapia di seconda/ terza linea sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (BR.21), effettuato su 731 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di almeno un regime chemioterapico. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 al trattamento con 150 mg di Tarceva o con placebo per os una volta al giorno. Gli endpoint dello studio comprendevano la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta, la durata della risposta, il tempo al peggioramento della sintomatologia correlata al carcinoma polmonare (tosse, dispnea e dolore) e la sicurezza.
Lโendpoint principale era la sopravvivenza.
Le caratteristiche demografiche erano ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento. Circa due terzi dei pazienti erano maschi, un terzo circa aveva un performance status (PS) ECOG allโingresso di 2 e il
9 % un PS ECOG allโingresso di 3. Il 93 % e il 92 % di tutti i pazienti, rispettivamente del gruppo Tarceva e del gruppo placebo, erano stati trattati in precedenza con un regime a base di platino e il 36 % e il 37 % di tutti i pazienti, rispettivamente, erano stati trattati in precedenza con taxani.
Il rapporto di hazard ratio (HR) corretto per i decessi nel gruppo Tarceva rispetto al gruppo placebo รจ risultato pari a 0,73 (IC al 95 %: 0,60-0,87) (p = 0,001). Il 31,2 % e il 21,5 % dei pazienti, rispettivamente nel gruppo Tarceva e nel gruppo placebo, erano vivi a 12 mesi. La sopravvivenza mediana globale รจ stata di 6,7 mesi nel gruppo Tarceva (IC al 95 %: 5,5-7,8 mesi) rispetto ai 4,7 mesi nel gruppo placebo (IC al 95 %: 4,1-6,3 mesi).
Lโeffetto sulla sopravvivenza globale รจ stato indagato in differenti sottogruppi di pazienti. Lโeffetto di Tarceva sulla sopravvivenza globale รจ risultato simile in pazienti con un performance status basale (ECOG) di 2-3 (HR = 0,77, IC al 95% 0,6-1,0) o 0-1 (HR = 0,73, IC al 95% 0,6-0,9), in pazienti di
sesso maschile (HR = 0,76, IC al 95% 0,6-0,9) o di sesso femminile (HR = 0,80, IC al 95% 0,6-1,1), in pazienti di etร inferiore a 65 anni (HR = 0,75, IC al 95% 0,6-0,9) o in pazienti piรน anziani (HR = 0,79, IC al 95% 0,6-1,0), in pazienti trattati con un precedente regime (HR = 0,76, IC al 95% 0,6-1,0) o con piรน di un precedente regime (HR = 0,75, IC al 95% 0,6-1,0), in pazienti caucasici (HR = 0,79, IC al 95% 0,6-1,0) o asiatici (HR = 0,61, IC al 95% 0,4-1,0), in pazienti con adenocarcinoma (HR = 0,71, IC al 95% 0,6-0,9) o carcinoma squamocellulare (HR = 0,67, IC al 95% 0,5-0,9), ma non in pazienti con altri istotipi (HR 1,04, IC al 95% 0,7-1,5), in pazienti con malattia allo stadio IV alla diagnosi
(HR = 0,92, IC al 95% 0,7-1,2) o stadio < IV alla diagnosi (HR = 0,65, IC al 95% 0,5-0,8). Pazienti
che non avevano mai fumato hanno avuto un beneficio molto maggiore da erlotinib (HR relativo alla sopravvivenza = 0,42, IC al 95% 0,28-0,64) se confrontati ai fumatori o agli ex-fumatori (HR = 0,87, IC al 95% 0,71-1,05).
Nel 45 % dei pazienti di cui era noto lo stato di espressione di EGFR, lโhazard ratio รจ risultato pari a 0,68 (IC al 95% 0,49-0,94) per i pazienti con tumori EGFR-positivi e a 0,93 (IC al 95% 0,63-1,36) per i pazienti con tumori EGFR-negativi (definiti dallโIHC, utilizzando il kit EGFR pharmDx, come EGFR negativi quelli con meno del 10 % di marcatura delle cellule tumorali). Nel rimanente 55 % dei pazienti con stato di espressione di EGFR non noto, lโhazard ratio รจ risultato pari a 0,77 (IC al 95% 0,61-0,98).
La PFS mediana รจ stata di 9,7 settimane nel gruppo Tarceva (IC 95 %, 8,4-12,4 settimane) rispetto a 8,0 settimane nel gruppo placebo (IC al 95 %, 7,9-8,1 settimane).
Nel gruppo Tarceva il tasso delle risposte obiettive secondo il RECIST รจ stato dellโ8,9 % (IC al 95 %, 6,4-12,0). I primi 330 pazienti sono stati valutati a livello centrale (tasso delle risposte 6,2 %); 401 pazienti sono stati valutati dallo sperimentatore (tasso delle risposte 11,2 %).
La durata mediana della risposta รจ stata di 34,3 settimane, con un minimo di 9,7 e un massimo di 57,6+ settimane. Il 44,0 % dei pazienti ha ottenuto una risposta completa, parziale o una stabilizzazione della malattia nel gruppo Tarceva, rispetto al 27,5 % dei pazienti nel gruppo placebo (p = 0,004).
Un vantaggio in termini di sopravvivenza con Tarceva รจ stato osservato anche nei pazienti che non hanno ottenuto una risposta tumorale obiettiva (criteri RECIST). Ciรฒ รจ stato messo in evidenza da un hazard ratio per il decesso di 0,82 (IC al 95 %, 0,68-0,99) tra i pazienti che avevano ottenuto come miglior risposta una stabilizzazione o una progressione della malattia.
Tarceva ha indotto benefici sintomatici prolungando significativamente, rispetto al placebo, il tempo al peggioramento della tosse, della dispnea e del dolore.
– Carcinoma pancreatico (Tarceva somministrato in concomitanza con la gemcitabina nello studio PA.3):
L’efficacia e la sicurezza di Tarceva in associazione con la gemcitabina come trattamento di prima linea sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato, non resecabile o metastatico. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Tarceva o placebo una volta al giorno in modo continuativo e gemcitabina e.v. (1000 mg/m2, ciclo 1 – giorni 1, 8, 15, 22, 29, 36 e 43 di un ciclo di
8 settimane; ciclo 2 e cicli successivi – giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 4 settimane [dosaggio e schema approvati per il carcinoma pancreatico, vedere lโRCP della gemcitabina]). Tarceva o il placebo sono stati assunti per via orale una volta al giorno fino alla progressione della malattia o ad una tossicitร inaccettabile. Lโendpoint principale era la sopravvivenza globale.
Le caratteristiche demografiche e della malattia dei pazienti allโingresso erano simili per i 2 gruppi di trattamento, Tarceva 100 mg piรน gemcitabina o placebo piรน gemcitabina, fatta eccezione per una percentuale leggermente superiore di donne nel braccio erlotinib/gemcitabina rispetto al braccio placebo/gemcitabina:
Basale | Tarceva | Placebo |
---|---|---|
Donne | 51% | 44% |
Performance Status (PS) ECOG = 0 al basale | 31% | 32% |
Performance Status (PS) ECOG = 1 al basale | 51% | 51% |
Performance Status (PS) ECOG = 2 al basale | 17% | 17% |
Malattia metastatica al basale | 77% | 76% |
Probabilitร di sopravvivenza
La sopravvivenza รจ stata valutata nella popolazione intent-to-treat sulla base dei dati di sopravvivenza di follow-up. I risultati sono descritti nella tabella seguente (i risultati per i gruppi di pazienti con malattia metastatica e localmente avanzata derivano da unโanalisi esploratoria per sottogruppi).
Risultato | Tarceva(mesi) | Placebo(mesi) | D(mesi) | IC di D | HR | IC di HR | Valoredi P |
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Popolazione globale | |||||||
Sopravvivenza globale mediana | 6,4 | 6,0 | 0,41 | -0,54-1,64 | 0,82 | 0,69-0,98 | 0,028 |
Sopravvivenza globale media | 8,8 | 7,6 | 1,16 | -0,05-2,34 | |||
Popolazione con malattia metastatica | |||||||
Sopravvivenza globale mediana | 5,9 | 5,1 | 0,87 | -0,26-1,56 | 0,80 | 0,66-0,98 | 0,029 |
Sopravvivenza globale media | 8,1 | 6,7 | 1,43 | 0,17-2,66 | |||
Popolazione con malattia localmente avanzata | |||||||
Sopravvivenza globale mediana | 8,5 | 8,2 | 0,36 | -2,43-2,96 | 0,93 | 0,65-1,35 | 0,713 |
Sopravvivenza globale media | 10,7 | 10,5 | 0,19 | -2,43-2,69 |
Probabilitร di sopravvivenza
Pazienti con uno stato clinico favorevole al basale (bassa intensitร del dolore, buona QdV e buon PS) potrebbero trarre maggiori benefici da Tarceva, come รจ risultato da unโanalisi post-hoc. Il beneficio รจ derivato soprattutto dalla presenza di un basso livello di intensitร del dolore.
In unโanalisi post-hoc i pazienti in trattamento con Tarceva che hanno sviluppato un rash cutaneo hanno avuto una sopravvivenza globale piรน lunga, se confrontati ai pazienti che non hanno sviluppato un rash (OS mediana 7,2 mesi rispetto a 5 mesi, HR: 0,61).
Il 90% dei pazienti in trattamento con Tarceva ha sviluppato un rash entro i primi 44 giorni. Il tempo mediano alla comparsa del rash รจ stato di 10 giorni.
Popolazione pediatrica
LโAgenzia Europea dei Medicinali ha previsto lโesonero dallโobbligo di presentare i risultati degli studi con Tarceva in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per le indicazioni nel Carcinoma polmonare non a piccole cellule e nel Carcinoma pancreatico (vedere paragrafo 4.2 per รฌnformazรฌonรฌ sullโuso pedรฌatrรฌco).
Tarceva 100 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Tarceva 100 mg compresse rivestite con film, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tarceva 100 mg compresse rivestite con film
Assorbimento: con la somministrazione per via orale i livelli di picco della concentrazione plasmatica di erlotinib si ottengono circa 4 ore dopo lโassunzione per os. Uno studio su volontari sani normali ha fornito un valore stimato della biodisponibilitร assoluta pari al 59 %. Il cibo puรฒ aumentare lโesposizione dopo una dose orale.
Distribuzione: erlotinib ha un volume di distribuzione apparente medio di 232 l e si distribuisce nel tessuto tumorale umano. In uno studio effettuato su 4 pazienti (3 con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e 1 con carcinoma laringeo), trattati con 150 mg al giorno di Tarceva per os, i campioni ottenuti per escissione chirurgica del tumore al 9ยฐ giorno di trattamento hanno mostrato concentrazioni di erlotinib allโinterno del tumore mediamente di 1,185 ng/g di tessuto, corrispondenti nel complesso a una media del 63 % (intervallo: 5-161 %) del picco di concentrazione plasmatica osservato allo stato stazionario. I principali metaboliti attivi erano presenti nel tumore a concentrazioni mediamente di 160 ng/g di tessuto, corrispondenti nel complesso a una media del 113 % (intervallo: 88-130 %) del picco di concentrazione plasmatica osservato allo stato stazionario. Il legame con le proteine plasmatiche รจ allโincirca del 95 %. Erlotinib si lega allโalbumina e allโalfa-1 glicoproteina acida (AAG) del siero.
Sono state identificate tre vie metaboliche principali: 1) la O-demetilazione di una o di entrambe le catene laterali, seguita dallโossidazione ad acidi carbossilici; 2) lโossidazione della frazione acetilenica seguita dallโidrolisi ad acido arilcarbossilico; e 3) lโidrossilazione aromatica della frazione fenilacetilenica. I metaboliti principali di erlotinib OSI-420 e OSI-413, prodotti per O-demetilazione di una delle catene laterali, hanno mostrato una potenza simile a erlotinib nelle analisi non-cliniche in vitro e nei modelli tumorali in vivo. Sono presenti nel plasma a livelli inferiori al 10 % di quelli di erlotinib e mostrano una farmacocinetica simile a erlotinib.
Eliminazione: erlotinib viene escreto principalmente metabolizzato attraverso le feci (>90 %) mentre lโeliminazione renale riguarda solo una piccola parte (circa il 9 %) della quantitร somministrata per os. Meno del 2 % della dose somministrata per os viene escreta immodificata. Una analisi farmacocinetica condotta su una popolazione di 591 pazienti trattati con Tarceva in monoterapia mostra una clearance media apparente di 4,47 l/h con una emivita mediana di 36,2 ore. Dunque, si puรฒ prevedere che lo stato stazionario della concentrazione plasmatica venga raggiunto in circa 7 o 8 giorni.
Farmacocinetica in speciali popolazioni:
Sulla base dellโanalisi farmacocinetica di popolazione non sono state osservate correlazioni clinicamente significative tra la clearance apparente prevista e lโetร , il peso corporeo, il sesso o lโappartenenza etnica del paziente. I fattori relativi al paziente che hanno mostrato una correlazione con la farmacocinetica di erlotinib sono stati la bilirubinemia totale, lโAAG e lโessere fumatore.
Allโaumento delle concentrazioni sieriche di bilirubina totale e delle concentrazioni di AAG si รจ associata una ridotta clearance di erlotinib. La rilevanza clinica di queste differenze non รจ chiara. Tuttavia, nei fumatori la velocitร della clearance di erlotinib รจ risultata aumentata.
Questo รจ stato confermato da uno studio di farmacocinetica in soggetti sani non fumatori e fumatori di sigarette, che hanno ricevuto una sola dose orale di erlotinb da 150 mg. La media geometrica di Cmax รจ stata di 1056 ng/ml nei non fumatori e di 689 ng/ml nei fumatori con un rapporto medio fra fumatori e non fumatori del 65,2 % (IC al 95%: 44,3 โ 95,9; p = 0,031). La media geometrica di AUC0-inf รจ stata di 18726 ngโขh/ml nei non fumatori e di 6718 ngโขh/ml nei fumatori con un rapporto medio del 35,9 % (IC al 95 %: 23,7 โ 54,3; p < 0,0001). La media geometrica di C24h รจ stata di 288 ng/ml nei non fumatori e di 34,8 ng/ml nei fumatori con un rapporto medio del 12,1 % (IC al 95 %: 4,82 โ 30,2;
p = 0,0001).
Nello studio pivotal di fase III nel NSCLC, i fumatori hanno raggiunto una concentrazione plasmatica di erlotinib allo stato stazionario di 0,65 ยตg/ml (n = 16), inferiore di circa 2 volte rispetto agli ex fumatori o ai pazienti che non avevano mai fumato (1,28 ยตg/ml, n = 108). A questo effetto si รจ accompagnato un incremento del 24 % della clearance plasmatica apparente di erlotinib. In uno studio di fase I di aumento della dose in pazienti con NSCLC fumatori, le analisi della farmacocinetica allo stato stazionario hanno indicato un incremento dellโesposizione a erlotinib proporzionale alla dose, aumentando la dose di Tarceva da 150 mg alla dose massima tollerata di 300 mg. In questo studio la concentrazione plasmatica allo stato stazionario alla dose di 300 mg nei fumatori รจ stata di 1,22 ยตg/ml (n = 17).
Sulla base dei risultati degli studi di farmacocinetica, ai fumatori attuali si deve raccomandare di smettere di fumare mentre assumono Tarceva, perchรฉ altrimenti le concentrazioni plasmatiche potrebbero essere ridotte.
Sulla base dellโanalisi di farmacocinetica sulla popolazione, la presenza di un oppiaceo sembra aumentare lโesposizione di circa lโ11 %.
ร stata condotta una seconda analisi farmacocinetica sulla popolazione, comprensiva dei dati sull’erlotinib relativi a 204 pazienti affetti da carcinoma pancreatico e trattati con erlotinib e gemcitabina. Quest’analisi ha dimostrato che le covarianti che incidono sulla clearance dell’erlotinib nei pazienti dello studio sul carcinoma pancreatico sono state molto simili a quelle osservate nell’analisi farmacocinetica precedente relativa alla monoterapia. Non รจ stato identificato alcun nuovo effetto covariato. La co-somministrazione della gemcitabina non ha avuto alcun effetto sulla clearance plasmatica dell’erlotinib.
Popolazione pediatrica: non sono stati condotti studi specifici su pazienti in etร pediatrica. Pazienti anziani: Non sono stati condotti studi specifici su pazienti anziani.
Insufficienza epatica:
la clearance di erlotinib รจ prevalentemente epatica. In pazienti con tumori solidi e con moderata compromissione della funzione epatica (punteggio di Child-Pugh di 7-9) la media geometrica dellโAUC0-t e la Cmax di erlotinib sono state rispettivamente di 27000 ngโขh/ml e
805 ng/ml, mentre sono state di 29300 ngโขh/ml e 1090 ng/ml in pazienti con funzione epatica adeguata, compresi quelli con carcinoma epatico primario o metastasi epatiche. Anche se la Cmax รจ risultata essere inferiore in modo statisticamente significativo in pazienti con insufficienza epatica di grado moderato, questa differenza non รจ considerata clinicamente rilevante. Non si dispone di dati relativi allโeffetto di una disfunzione epatica grave sulla farmacocinetica di erlotinib. Nellโanalisi farmacocinetica di popolazione, a un aumento delle concentrazioni sieriche della bilirubina totale si associa un rallentamento della clearance di erlotinib.
lโescrezione renale di erlotinib e dei suoi metaboliti non รจ significativa, dal momento che nelle urine viene escreto meno del 9 % di una singola dose. Nellโanalisi farmacocinetica di popolazione non sono state osservate correlazioni clinicamente significative tra la clearance di erlotinib e la clearance della creatinina, ma non vi sono dati disponibili per pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min.
Tarceva 100 mg compresse rivestite con film: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tarceva 100 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tarceva 100 mg compresse rivestite con film รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tarceva 100 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Tra gli effetti osservati dopo somministrazione cronica in almeno una specie animale o uno studio, ci sono quelli sulla cornea (atrofia, ulcerazione), sulla cute (degenerazione follicolare e infiammazione, arrossamento e alopecia), sullโovaio (atrofia), sul fegato (necrosi epatica), sul rene (necrosi papillare renale e dilatazione tubulare) e sul tratto gastrointestinale (ritardato svuotamento gastrico e diarrea). Si sono verificati una riduzione dei parametri relativi ai globuli rossi e un aumento dei globuli bianchi, soprattutto dei neutrofili. Al trattamento si รจ associato un aumento di ALT, AST e bilirubina. Questi dati sono emersi per esposizioni ben al di sotto di quelle clinicamente rilevanti.
Sulla base del meccanismo dโazione, erlotinib รจ potenzialmente teratogeno. I dati degli studi di tossicitร riproduttiva nel ratto e nel coniglio a dosi vicine alla dose massima tollerata e/o alle dosi tossiche per la madre hanno indicato una tossicitร riproduttiva (embriotossicitร nel ratto, riassorbimento embrionale e fetotossicitร nel coniglio) e dello sviluppo (riduzione dellโaccrescimento e della sopravvivenza dei cuccioli nel ratto), ma non hanno evidenziato teratogenicitร nรฉ compromissione della fertilitร . Questi risultati sono stati osservati per esposizioni clinicamente rilevanti.
Gli studi convenzionali di genotossicitร su erlotinib hanno dato esito negativo. Studi di cancerogenesi della durata di 2 anni condotti in ratti e topi con erlotinib fino a concentrazioni eccedenti quelle terapeutiche usate nellโuomo (fino a 2 volte e 10 volte superiori, rispettivamente, sulla base della Cmax e/o AUC ) sono risultati negativi.
Nei ratti, dopo irradiazione UV รจ stata osservata una lieve reazione cutanea fototossica.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tarceva 100 mg compresse rivestite con film: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tarceva 100 mg compresse rivestite con film
Tarceva 100 mg compresse rivestite con film: interazioni
Altre forme dโinterazione
Erlotinib รจ caratterizzato da una diminuzione di solubilitร a valori di pH superiori a 5. Medicinali che alterano il pH del tratto gastro-intestinale (GI) superiore, come gli inibitori della pompa protonica, gli antagonisti H2 e gli antiacidi, possono alterare la solubilitร di erlotinib e quindi la sua biodisponibilitร . Aumentare la dose di Tarceva, quando somministrato in concomitanza con questi medicinali, potrebbe non compensare la riduzione di esposizione. Lโassociazione di erlotinib con inibitori della pompa protonica deve essere evitata. Gli effetti della somministrazione concomitante di erlotinib con antagonisti H2 ed antiacidi non sono noti, tuttavia, รจ probabile che vi sia una ridotta biodisponibilitร . Pertanto deve essere evitata la somministrazione concomitante di queste associazioni (vedere paragrafo 4.5). Se si considera necessario lโuso di antiacidi in corso di terapia con Tarceva, questi devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione giornaliera della dose di Tarceva.
Le compresse contengono lattosio e non devono essere somministrate ai pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Erlotinib ed altri substrati del CYP
Lโinibizione della glucuronazione puรฒ provocare interazioni con i medicinali che sono substrati dellโUGT1A1 e la cui clearance avviene esclusivamente attraverso questa via. I pazienti con ridotti livelli di espressione dellโUGT1A1 o con alterazioni genetiche della glucuronazione (ad esempio la malattia di Gilbert) possono presentare un aumento delle concentrazioni sieriche di bilirubina e devono essere trattati con cautela.
Erlotinib ed anticoagulanti derivati cumarinici
In pazienti che hanno ricevuto Tarceva sono stati riportati casi di interazione con anticoagulanti derivati cumarinici, incluso il warfarin, che hanno determinato un incremento dellโINR (Rapporto Normalizzato Internazionale) e di eventi emorragici , che in alcuni casi sono stati fatali. I pazienti che assumono anticoagulanti derivati cumarinici devono essere monitorati regolarmente in termini di qualsiasi modificazione del tempo di protrombina o dellโINR.
Erlotinib e statine
La combinazione di Tarceva e di una statina puรฒ aumentare il rischio di una miopatia indotta da statina, inclusa la rabdomiolisi, che รจ stata osservata raramente.
Erlotinib e fumatori
I risultati di uno studio di interazione farmacocinetica hanno evidenziato, dopo somministrazione di Tarceva, una riduzione significativa di 2,8; 1,5 e 9 volte rispettivamente dellโAUCinf, della Cmax e della concentrazione plasmatica a 24 ore nei fumatori, rispetto ai non fumatori (vedere paragrafo 5.2).
Pertanto, i pazienti che ancora fumano devono essere incoraggiati a smettere di fumare il prima possibile, prima dellโinizio della terapia con Tarceva, altrimenti le concentrazioni plasmatiche di erlotinib vengono ridotte. Lโeffetto clinico della ridotta esposizione non รจ stato definitivamente accertato, ma puรฒ essere clinicamente significativo.
Erlotinib ed inibitori della glicoproteina P
Erlotinib รจ un substrato della glicoproteina P, trasportatore del principio attivo. La co- somministrazione di inibitori della glicoproteina P, ad esempio ciclosporina e verapamil, potrebbe portare a una alterata distribuzione e/o alterata eliminazione di erlotinib. Le conseguenze di tale interazione, ad esempio,la tossicitร a carico del SNC, non sono state accertate. Si deve procedere con cautela in tali situazioni.
Erlotinib ed i medicinali che alterano il pH
Erlotinib รจ caratterizzato da una diminuzione di solubilitร a valori di pH superiori a 5. I medicinali che alterano il pH del tratto gastro-intestinale (GI) superiore possono alterare la solubilitร di erlotinib e di conseguenza la sua biodisponibilitร . La co-somministrazione di erlotinib con omeprazolo, un inibitore di pompa protonica (PPI), ha diminuito lโesposizione a erlotinib [AUC] e la concentrazione massima [Cmax] rispettivamente del 46 % e del 61 %. Non รจ stato rilevato alcun cambiamento del Tmax o dellโemivita. La somministrazione concomitante di Tarceva con 300 mg di ranitidina, un antagonista del recettore H2, ha ridotto lโesposizione a erlotinib [AUC] e le concentrazioni massime [Cmax] rispettivamente del 33 % e del 54 %. Aumentare la dose di Tarceva, quando somministrato in concomitanza con questi farmaci, potrebbe non compensare la riduzione di esposizione. Tuttavia, somministrando Tarceva in modo sfalsato, 2 ore prima o 10 ore dopo 150 mg di ranitidina b.i.d, lโesposizione a erlotinib [AUC] e le concentrazioni massime [Cmax] si sono ridotte solo del 15 % e del 17 %, rispettivamente. Lโeffetto degli antiacidi sullโassorbimento di erlotinib non รจ stato indagato ma lโassorbimento potrebbe essere alterato, determinando livelli plasmatici inferiori. Riassumendo, lโassociazione di erlotinib con inibitori della pompa protonica deve essere evitata. Se si considera necessario lโuso di antiacidi in corso di terapia con Tarceva, questi devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione giornaliera della dose di Tarceva. Se si prende in considerazione lโimpiego della ranitidina, si devono somministrare i due farmaci in modo sfalsato: Tarceva deve essere assunto almeno 2 ore prima o 10 ore dopo la somministrazione di ranitidina.
Erlotinib e Gemcitabina
In uno studio di fase Ib, non sono stati osservati effetti significativi della gemcitabina sulla farmacocinetica di erlotinib, nรฉ effetti significativi di erlotinib sulla farmacocinetica della gemcitabina.
Erlotinib e Carboplatino/Paclitaxel
Erlotinib aumenta le concentrazioni del platino. In uno studio clinico lโuso concomitante di erlotinib con carboplatino e paclitaxel ha determinato un aumento dellโAUC0-48 del platino totale del 10,6 %. Anche se questo incremento รจ statisticamente significativo, lโentitร di questa differenza non รจ considerata clinicamente rilevante. Nella pratica clinica potrebbero esserci altri co-fattori che
determinano un aumento dellโesposizione al carboplatino, come lโinsufficienza renale. Non sono stati osservati effetti significativi di carboplatino o paclitaxel sulla farmacocinetica di erlotinib.
Erlotinib e Capecitabina
La capecitabina puรฒ aumentare le concentrazioni di erlotinib. Quando erlotinib รจ stato somministrato in associazione a capecitabina รจ stato rilevato un aumento statisticamente significativo dellโAUC di erlotinib ed un aumento poco rilevante della Cmax se confrontati con i valori osservati in un altro studio nel quale erlotinib era stato somministrato da solo. Non vi sono stati effetti significativi di erlotinib sulla farmacocinetica di capecitabina.
Erlotinib e gli inibitori del proteasoma
In relazione al meccanismo dโazione, gli inibitori del proteasoma incluso bortezomib potrebbero influenzare lโattivitร di inibitori di EGFR incluso erlotinib. Questโinfluenza รจ supportata da una limitata disponibilitร di dati clinici e preclinici che evidenziano la degradazione di EGFR attraverso il proteasoma.
Tarceva 100 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tarceva 100 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacitร di guidare veicoli e sullโuso di macchinari; tuttavia erlotinib non รจ associato a una compromissione delle capacitร mentali.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco