Tasmar 100 mg compressa rivestita film uso orale blister (Tolcapone): sicurezza e modo d’azione
Tasmar 100 mg compressa rivestita film uso orale blister (Tolcapone) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
L’uso di Tasmar è indicato in associazione con levodopa/benserazide o levodopa/carbidopa nei pazienti con malattia di Parkinson idiopatico responsivo alla levodopa e con fluttuazioni motorie, che non abbiano risposto o che non tollerino altri inibitori delle catecolo-o-metiltransferasi (COMT) (vedere paragrafo 5.1). A causa del rischio di lesioni epatiche acute, potenzialmente fatali, Tasmar non deve essere considerato un trattamento di prima linea in aggiunta a levodopa/benserazide o a levodopa/carbidopa (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
Poiché Tasmar si deve utilizzare solo in associazione a levodopa/benserazide e levodopa/carbidopa, le informazioni relative alla prescrizione di queste preparazioni contenenti levodopa sono valide anche quando sono utilizzate insieme a Tasmar.
Tasmar 100 mg compressa rivestita film uso orale blister: come funziona?
Ma come funziona Tasmar 100 mg compressa rivestita film uso orale blister? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tasmar 100 mg compressa rivestita film uso orale blister
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antiparkinsoniani, altri agenti dopaminergici, codice ATC: NO4BX01
Meccanismo d’azione:
Tolcapone è un inibitore selettivo e reversibile della catecolo-O-metiltransferasi (COMT), attivo per via orale. Somministrato insieme a levodopa e a un inibitore della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (AADC-I), favorisce la stabilizzazione dei livelli plasmatici di levodopa, riducendone il metabolismo a 3-metossi-4-idrossi-L-fenilalanina (3-OMD).
Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson elevati livelli plasmatici di 3-OMD sono stati associati a una scarsa risposta alla levodopa. Tolcapone riduce in maniera considerevole la formazione di 3- OMD.
Effetti farmacodinamici:
Studi condotti su volontari sani hanno dimostrato che dopo somministrazione per via orale il tolcapone inibisce in modo reversibile l’attività delle COMT eritrocitarie umane. L’inibizione è strettamente correlata alla concentrazione plasmatica di tolcapone. Con 200 mg di tolcapone l’inibizione massima delle COMT eritrocitarie è, mediamente, superiore all’80%. Somministrando Tasmar alla dose di 200 mg tre volte al giorno, l’inibizione delle COMT eritrocitarie alla concentrazione di valle va dal 30% al 45%, senza sviluppo di tolleranza.
Dopo la sospensione del tolcapone è stato osservato un innalzamento transitorio dell’attività delle COMT eritrocitarie al di sopra dei livelli pretrattamento. Tuttavia uno studio su pazienti con malattia di Parkinson ha confermato che dopo la sospensione del trattamento non si sono verificate variazioni significative nella farmacocinetica della levodopa o nella risposta dei pazienti alla levodopa rispetto ai livelli pretrattamento.
Tasmar, somministrato insieme alla levodopa, aumenta di circa due volte la biodisponibilità relativa (AUC) della levodopa. Ciò è dovuto alla riduzione della clearance della L-dopa che determina un prolungamento dell’emivita di eliminazione terminale (t
1/2) della levodopa. In generale non ci sono state variazioni dei valori medi del picco di concentrazione plasmatica (Cmax
) della levodopa e del tempo in cui questo si verifica (tmax
). La comparsa dell’effetto si osserva dopo la prima somministrazione. Studi su volontari sani e su pazienti con la malattia di Parkinson hanno confermato che l’effetto massimo si realizza con 100-200 mg di tolcapone. I livelli plasmatici di 3-OMD sono stati ridotti notevolmente e in modo dose-dipendente dal tolcapone somministrato insieme alla levodopa e a un inibitore della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (benserazide o carbidopa).
L’effetto del tolcapone sulla farmacocinetica della levodopa è simile con tutte le formulazioni di levodopa/benserazide e levodopa/carbidopa; è indipendente dalla dose della levodopa, dal rapporto levodopa/inibitore della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (benserazide o carbidopa) e dall’uso di formulazioni a lento rilascio.
Efficacia e Sicurezza Clinica
Studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo hanno dimostrato una riduzione significativa del 20-30% circa delle fasi OFF e un aumento analogo delle fasi ON, oltre a una riduzione della gravità dei sintomi, nei pazienti con fluttuazioni che assumevano Tasmar. Anche la valutazione globale dell’efficacia da parte dello sperimentatore ha mostrato un miglioramento significativo.
Uno studio in doppio cieco ha messo a confronto Tasmar ed entacapone in pazienti affetti da malattia di Parkinson con almeno 3 ore al giorno di fase OFF, in trattamento con una dose ottimale di levodopa. L’esito principale era la percentuale di pazienti con allungamento di almeno 1 ora della fase ON (vedere la Tabella 1).
Tabella 1 Esiti principale e secondario dello studio in doppio cieco
| Entacapone N=75 | Tolcapone N=75 | valore di p |
IC al 95 % |
|
|---|---|---|---|---|
|
Esito principale Numero (percentuale) di risposte (aumento di |
32 (43 %) | 40 (53 %) | p=0,191 | -5,2;26,6 |
|
almeno 1 ora della fase ON) Esito secondario Numero (percentuale) con miglioramento |
19 (25 %) | 29 (39 %) | p=0,080 | -1,4;28,1 |
| moderato o notevole | ||||
| Numero (percentuale) con miglioramento di entrambi gli esiti, principale e secondario | 13 (17 %) | 24 (32 %) | ND | ND |
Tasmar 100 mg compressa rivestita film uso orale blister: come si assorbe e si elimina?Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tasmar 100 mg compressa rivestita film uso orale blister, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo. Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue. Farmacocinetica di Tasmar 100 mg compressa rivestita film uso orale blister |
Nel range terapeutico la farmacocinetica del tolcapone è lineare e indipendente dalla somministrazione concomitante di levodopa/inibitore della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (benserazide o carbidopa).
Assorbimento: il tolcapone viene assorbito rapidamente con un tmax di circa 2 ore. La biodisponibilità assoluta di una somministrazione orale è del 65% circa. La posologia di 100 o 200 mg tre volte al giorno non determina accumulo di tolcapone. A queste dosi la Cmax è rispettivamente di 3 e 6 µg/ml circa. Il cibo ritarda e riduce l’assorbimento del tolcapone, ma la biodisponibilità relativa di una dose di tolcapone assunta durante il pasto è ancora pari all’80-90%.
Distribuzione: il volume di distribuzione (Vss
) del tolcapone è piccolo (9 l). A causa del suo elevato legame con le proteine plasmatiche (>99,9%), il tolcapone non ha un’ampia distribuzione tissutale. Le ricerche condotte
in vitro
hanno dimostrato che il tolcapone si lega principalmente all’albumina sierica.
Biotrasformazione/Eliminazione: prima dell’escrezione il tolcapone viene quasi totalmente metabolizzato, con soltanto una minima quantità (0,5% della dose) che si ritrova nelle urine immodificata. La principale via metabolica del tolcapone è la coniugazione che lo trasforma nel glucuronide inattivo. Inoltre il composto viene metilato dalle COMT a formare il 3-O-metil-tolcapone e metabolizzato dai citocromi P450 3A4 e P450 2A6 ad alcol primario (idrossilazione del gruppo metilico) che viene successivamente ossidato ad acido carbossilico. La possibile riduzione ad amina, così come la successiva N-acetilazione, si verificano in minor misura. Dopo somministrazione orale il 60% delle sostanze correlate al farmaco viene escreto nelle urine e il 40% nelle feci.
Il tolcapone è un farmaco con un basso rapporto di estrazione (rapporto di estrazione = 0,15), con una clearance sistemica moderata di circa 7 l/h. Il t1/2 del tolcapone è di circa 2 ore.
Insufficienza epatica: a causa del rischio di lesioni epatiche osservato durante l’uso del prodotto in commercio, Tasmar è controindicato nei pazienti con epatopatia o con enzimi epatici elevati. Uno studio condotto su pazienti con insufficienza della funzione epatica ha mostrato che una moderata epatopatia non cirrotica non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del tolcapone. Tuttavia, nei pazienti
con epatopatia cirrotica moderata, la clearance del tolcapone libero si è ridotta quasi del 50%. Tale riduzione può aumentare di due volte la concentrazione media del farmaco libero.
Insufficienza renale: la farmacocinetica del tolcapone non è stata studiata in pazienti con insufficienza della funzione renale. Tuttavia la correlazione tra funzionalità renale e farmacocinetica del tolcapone è stata esaminata negli studi clinici utilizzando la farmacocinetica per gruppi di pazienti. Dati relativi a più di 400 pazienti hanno confermato che per un ampio intervallo di valori della clearance della creatinina (30-130 ml/min) la funzionalità renale non influisce sulla farmacocinetica del tolcapone. Ciò si può spiegare con il fatto che solo una quantità trascurabile di tolcapone immodificato viene escreta nelle urine e che il metabolita principale, il tolcapone-glucuronide, viene escreto sia nelle urine, sia nella bile (feci).
Tasmar 100 mg compressa rivestita film uso orale blister: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tasmar 100 mg compressa rivestita film uso orale blister agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tasmar 100 mg compressa rivestita film uso orale blister è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tasmar 100 mg compressa rivestita film uso orale blister: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità , potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione.
Cancerogenesi, mutagenesi: nello studio sulla cancerogenesi a 24 mesi, rispettivamente il 3% e il 5% dei ratti nei gruppi a medio e ad alto dosaggio, ha mostrato di avere tumori dell’epitelio renale (adenomi o carcinomi). Comunque nessun segno di tossicità renale è stato osservato nel gruppo a basso dosaggio. Nel gruppo a dose elevata dello studio di cancerogenesi nel ratto è stato osservato un aumento dell’incidenza degli adenocarcinomi uterini. Negli studi di cancerogenesi sul topo o sul cane non sono stati osservati risultati simili a livello renale.
Mutagenesi: il tolcapone ha dimostrato di non essere genotossico in una serie completa di studi di mutagenicità .
Tossicità della riproduzione: somministrato da solo il tolcapone ha dimostrato di non essere teratogeno né di possedere effetti rilevanti sulla fertilità .
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tasmar 100 mg compressa rivestita film uso orale blister: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tasmar 100 mg compressa rivestita film uso orale blister
Tasmar 100 mg compressa rivestita film uso orale blister: interazioni
In quanto inibitore delle COMT, si sa che Tasmar aumenta la biodisponibilità della levodopa somministrata in contemporanea. L’aumento della stimolazione dopaminergica che ne consegue può portare reazioni avverse di tipo dopaminergico che si osservano dopo il trattamento con gli inibitori delle COMT. Tra questi, i più comuni sono un aumento della discinesia, nausea, vomito, dolore addominale, sincope, disturbi relativi all’ortostatismo, stipsi, disturbi del sonno, sonnolenza, allucinazione.
La levodopa è stata correlata con la sonnolenza e con attacchi di sonno improvviso. Molto raramente sono stati segnalati improvvisi attacchi di sonno durante le attività quotidiane, a volte inconsapevoli o in assenza di segni di avvertimento. Di ciò devono essere informati i pazienti e si deve raccomandare loro cautela nella guida o nell’utilizzo di macchinari durante il trattamento con levodopa. I pazienti che hanno avuto sonnolenza e/o un attacco di sonno improvviso devono evitare di guidare o di utilizzare macchinari (vedere paragrafo 4.7). Oltre a ciò si può prendere in considerazione una riduzione della dose della levodopa o la conclusione del trattamento.
Catecolamine e altri farmaci metabolizzati dalle catecol-o-metiltransferasi (COMT): il tolcapone può influenzare la farmacocinetica dei farmaci metabolizzati dalle COMT.Non sono stati osservati effetti sulla farmacocinetica del substrato delle COMT carbidopa. E` stata osservata un’interazione con la benserazide, che può portare a un aumento dei livelli della benserazide e del suo metabolita attivo. L’entità dell’effetto dipende dalla dose della benserazide. Le concentrazioni plasmatiche di benserazide osservate dopo la somministrazione concomitante di tolcapone e benserazide-25 mg/levodopa sono risultate ancora nel range di valori che si osserva con la levodopa/benserazide da sola. D’altra parte, dopo somministrazione di tolcapone e benserazide-50 mg/levodopa le concentrazioni plasmatiche di benserazide sono state a volte al di sopra dei livelli solitamente osservati con la levodopa/benserazide da sola. Gli effetti del tolcapone sulla farmacocinetica di altri farmaci metabolizzati dalle COMT, come l’
?-metildopa, la dobutamina, l’apomorfina, l’adrenalina e l’isoprenalina non sono stati studiati. Chi prescrive il farmaco deve fare attenzione alle reazioni avverse provocate da livelli plasmatici ipoteticamente aumentati di questi farmaci, quando associati a Tasmar.
Dal momento che i dati clinici relativi all’associazione tra warfarin e tolcapone sono limitati, quando si somministrano entrambi questi farmaci contemporaneamente è necessario tenere sotto controllo i parametri della coagulazione.
Farmaci che incrementano le catecolamine: poiché il tolcapone interferisce con il metabolismo delle catecolamine, sono teoricamente possibili interazioni con altri farmaci che influenzino i livelli delle catecolamine.
Quando Tasmar è stato somministrato insieme alla levodopa/carbidopa e alla desipramina, non sono state osservate variazioni significative della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca e delle concentrazioni plasmatiche della desipramina. C’è stato un lieve aumento della frequenza complessiva
delle reazioni avverse. Si è trattato di reazioni avverse prevedibili sulla base delle reazioni avverse note nei confronti di ognuno dei tre farmaci presi singolarmente. Dunque si deve agire con cautela quando a pazienti affetti dalla malattia di Parkinson in trattamento con Tasmar e con preparazioni a base di levodopa si somministrano potenti inibitori dell’uptake della noradrenalina come la desipramina, la maprotilina o la venlafaxina.
Negli studi clinici, i pazienti che assumevano Tasmar/preparazioni a base di levodopa hanno riportato un profilo di reazioni avverse simile, indipendentemente dal fatto che allo stesso tempo fosse loro somministrata o meno la selegilina (un inibitore delle MAO-B).
Tasmar 100 mg compressa rivestita film uso orale blister: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tasmar 100 mg compressa rivestita film uso orale blister: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati eseguiti studi sugli effetti di Tasmar sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Sulla base degli studi clinici non ci sono prove che Tasmar influisca negativamente sulla capacità del paziente di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia si devono avvertire i pazienti che la loro capacità di guidare veicoli e azionare macchinari può essere compromessa a causa dei sintomi della malattia di Parkinson.
In quanto inibitore delle COMT, si sa che Tasmar aumenta la biodisponibilità della levodopa somministrata in contemporanea. L’aumento della stimolazione dopaminergica che ne consegue può indurre gli effetti indesiderati di tipo dopaminergico che si osservano dopo il trattamento con gli inibitori delle COMT. Si deve comunicare ai pazienti in trattamento con levodopa che presentano sonnolenza e/o attacchi di sonno improvviso che, fino alla risoluzione di tali attacchi ricorrenti e della sonnolenza, devono evitare di guidare o di intraprendere attività nelle quali una compromissione della vigilanza potrebbe mettere a rischio di lesioni gravi o di morte se stessi o gli altri (es. azionare macchinari) (vedere anche paragrafo 4.4).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco