Ventavis: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Ventavis 10 mcg/ml soluzione per nebulizzatore (Iloprost Sale Di Trometamolo): sicurezza e modo d’azione

Ventavis 10 mcg/ml soluzione per nebulizzatore (Iloprost Sale Di Trometamolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Trattamento di pazienti adulti con ipertensione polmonare primaria classificata come III classe funzionale NYHA, per il miglioramento della capacità fisica e dei sintomi.

Ventavis 10 mcg/ml soluzione per nebulizzatore: come funziona?

Ma come funziona Ventavis 10 mcg/ml soluzione per nebulizzatore? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Ventavis 10 mcg/ml soluzione per nebulizzatore

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, antiaggreganti piastrinici esclusa l’eparina, codice ATC: B01AC11

L’iloprost, il principio attivo di Ventavis, è un analogo sintetico della prostaciclina. In vitro sono stati osservati i seguenti effetti farmacologici:

Inibizione dell’aggregazione piastrinica, dell’adesione piastrinica e della reazione di rilascio

Dilatazione delle arteriole e delle venule

Aumento della densità dei capillari e riduzione dell’aumento della permeabilità vascolare provocata da mediatori quali la serotonina o l’istamina nel microcircolo

Stimolazione del potenziale fibrinolitico endogeno

Gli effetti farmacologici dopo inalazione di Ventavis comprendono:

Vasodilatazione diretta del letto arterioso con un conseguente miglioramento significativo della pressione arteriosa nel polmone, delle resistenze vascolari polmonari e dell’output cardiaco oltre ad una saturazione venosa mista di ossigeno.

In un piccolo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo di 12 settimane (studio STEP), 34 pazienti in trattamento con bosentan 125 mg due volte al giorno da almeno 16 settimane e in condizioni emodinamiche stabili, hanno tollerato l’aggiunta di iloprost per inalazione alla concentrazione di 10 microgrammi/ml (fino a 5 microgrammi da 6 a 9 volte al giorno durante le ore diurne). La dose media giornaliera inalata era pari a 27 microgrammi e il numero medio di inalazioni per giorno era pari a 5.6. Le reazioni avverse acute nei pazienti trattati contemporaneamente con bosentan e iloprost erano simili a quelle osservate nei più ampi studi clinici di fase III condotti in pazienti trattati solo con iloprost. Sull’efficacia dell’associazione non può essere tratta nessuna conclusione poiché il numero dei pazienti era limitato e lo studio era di breve durata.

Non sono disponibili dati sulle sperimentazioni cliniche che confrontino attraverso osservazioni fra i pazienti la risposta emodinamica acuta dopo somministrazione endovenosa di iloprost rispetto alla somministrazione del prodotto per via inalatoria. L’emodinamica osservata suggerisce una risposta

acuta con un effetto preferenziale del prodotto somministrato per via inalatoria sui vasi polmonari. L’effetto vasodilatatorio a livello polmonare di ciascuna inalazione singola si stabilizza entro un’ora o due.

Tuttavia, il valore predittivo di questi dati emodinamici acuti sono considerati di valore limitato in quanto la risposta acuta non si associa in tutti i casi con un beneficio a lungo termine del trattamento con iloprost inalato.

Efficacia negli adulti con ipertensione polmonare

Uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato verso placebo (studio RRA02997) è stato condotto in 203 pazienti (iloprost inalato alla concentrazione di

10 microgrammi/ml: N=101; placebo n=102) con ipertensione polmonare stabile. E’ stato aggiunto iloprost (o placebo) ai pazienti già in terapia, che poteva comprendere un’associazione di anticoagulanti, vasodilatatori (per esempio inibitori dei canali del calcio), diuretici, ossigeno, e digitale, ma non PG12 (prostaciclina o suoi analoghi). Dei pazienti inclusi, 108 avevano una diagnosi di ipertensione polmonare primaria, 95 una diagnosi di ipertensione polmonare secondaria di cui 56 erano associati con malattia tromboembolica cronica, 34 con malattia del connettivo (includendo CREST e scleroderma) e 4 sono stati considerati correlati a medicinali inibenti l’appetito. I valori del test basale di cammino per 6 minuti riflettono una moderata riduzione dell’esercizio: nel gruppo con iloprost la media è stata di 332 metri (valore mediano: 340 metri) e nel gruppo con placebo la media è stata di 315 metri (valore mediano: 321 metri). Nel gruppo con iloprost, la dose giornaliera inalata mediana è stata di 30 microgrammi (intervallo 12,5-45 microgrammi/die). L’obiettivo primario di efficacia definito per questo studio è stato un criterio di risposta combinata che consisteva nel miglioramento della capacità di esercizio (test del cammino di 6 minuti) a 12 settimane di almeno il 10% rispetto al basale, e nel miglioramento di almeno una classe NYHA a 12 settimane rispetto il basale, e nessun peggioramento dell’ipertensione polmonare ne’ morte in qualsiasi momento prima delle 12 settimane. La percentuale di coloro che hanno risposto all’iloprost è stata del 16,8% (17/101) e la percentuale di coloro che hanno risposto nel gruppo del placebo è stata di 4,9% (5/102) (p=0,007).

Nel gruppo con iloprost, la modifica rispetto al basale dopo 12 settimane di trattamento nel test del cammino di 6 minuti è stata un aumento di 22 metri (-3,3 metri nel gruppo con placebo, nessun dato da imputare a morte o perdita di valori).

Nel gruppo con iloprost la classe NYHA è migliorata nel 26% dei pazienti (placebo: 15%) (p=0,032), invariata nel 67,7% dei pazienti (placebo: 76%) e peggiorata nel 6,3% dei pazienti (placebo: 9%). I parametri invasivi emodinamici sono stati stabiliti al basale e dopo 12 settimane di trattamento.

Un’analisi per sottogruppi ha mostrato che non è stato osservato alcun effetto del trattamento rispetto al placebo nel test di cammino per 6 minuti nel sottogruppo di pazienti con ipertensione polmonare secondaria. E’ stato osservato un aumento medio nel test di cammino per 6 minuti di 44,7 metri da un valore medio basale di 329 metri nel sottogruppo dei 49 pazienti con ipertensione polmonare primaria che hanno ricevuto il trattamento di iloprost inalato per 12 settimane (46 pazienti nel gruppo del placebo) rispetto ad un cambio di -7,4 metri da un valore medio basale di 324 metri nel gruppo con placebo (nessun dato da imputare a morte o perdita di valori).

Popolazione pediatrica

Nessuno studio è stato condotto con Ventavis in bambini con ipertensione polmonare.


Ventavis 10 mcg/ml soluzione per nebulizzatore: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ventavis 10 mcg/ml soluzione per nebulizzatore, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Ventavis 10 mcg/ml soluzione per nebulizzatore

Assorbimento

Dopo somministrazione per inalazione di iloprost alla concentrazione di 10 microgrammi/ml a pazienti con ipertensione polmonare o a volontari sani (dose di iloprost al boccaglio: 5 microgrammi: tempo d’inalazione compreso tra 4,6-10,6 min), sono state osservate nel siero concentrazioni massime medie

comprese fra circa 100 e 200 picogrammi/ml al termine della seduta inalatoria. Tali concentrazioni diminuiscono con una vita media compresa approssimativamente tra 5 e 25 minuti. Entro un tempo compreso tra 30 minuti e 2 ore dalla fine dell’inalazione, iloprost non è rilevabile nel comparto centrale (limite di determinazione pari a 25 picogrammi/ml).

Distribuzione

Non sono stati eseguiti studi dopo inalazione.

Dopo infusione endovenosa, il volume apparente di distribuzione allo steady-state era compreso fra 0,6 e 0,8 l/kg in soggetti sani. Il legame totale di iloprost con le proteine del plasma è indipendente dalla concentrazione con valori compresi tra 30 e 3.000 picogrammi/ml ed ammonta a circa il 60%, il 75% del quale è dovuto al legame con l’albumina.

Biotrasformazione

Non sono stati eseguiti studi per esaminare il metabolismo di iloprost dopo inalazione di Ventavis.

Dopo somministrazione endovenosa, iloprost viene ampiamente metabolizzato mediante ß-ossidazione della catena laterale carbossilica. Non viene eliminata sostanza immodificata. Il metabolita principale è tetranor-iloprost, che si ritrova nelle urine in forma libera e in forma coniugata. Esperimenti condotti negli animali mostrano che il tetranor-iloprost non possiede attività farmacologica. I risultati di studi in vitro hanno rivelato che il metabolismo dipendente dal CYP 450 svolge soltanto un ruolo minore nella biotrasformazione di iloprost. Ulteriori studi in vitro suggeriscono che il metabolismo di iloprost a livello polmonare è simile sia dopo somministrazione endovenosa che dopo inalazione.

Eliminazione

Non sono stati eseguiti studi dopo inalazione.

In soggetti con funzione renale ed epatica normale, iloprost dopo infusione endovenosa è caratterizzato nella maggioranza dei casi da un profilo farmacocinetico a due fasi con un’emivita di 3-5 minuti e 15-30 minuti rispettivamente. La clearance totale di iloprost è di circa 20 ml/Kg/min, e indica un contributo extraepatico al metabolismo di iloprost.

E’ stato condotto in soggetti sani uno studio di bilancio di massa con 3H-iloprost: dopo infusione endovenosa, il recupero di radioattività totale è pari al 81%, ed i recuperi nelle urine e nelle feci sono del 68% e del 12% rispettivamente. I metaboliti vengono eliminati dal plasma e nelle urine in due fasi, con un’emivita di circa 2 e 5 ore (plasma) e di 2 e 18 ore (urine).

Proprietà farmacocinetiche dopo inalazione con nebulizzatori differenti

Nebulizzatore Breelib:

Le proprietà farmacocinetiche di iloprost sono state analizzate in uno studio randomizzato, di crossover, condotto su 27 pazienti stabili con Ventavis 10 microgrammi/ml inalato con I-Neb, dopo inalazione di dosi singole di 2,5 o 5 microgrammi di iloprost usando il nebulizzatore Breelib o

I-Neb AAD. Dopo inalazione di queste dosi con Breelib, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) e le esposizioni sistemiche (AUC (0–tlast)) sono aumentate in misura proporzionale alla dose. Cmax e AUC (0–tlast) dopo inalazione di 5 microgrammi di iloprost, somministrati come Ventavis 20 microgrammi/ml utilizzando Breelib, sono state maggiori, rispettivamente, del 77% e 42% in confronto all’inalazione della stessa dose utilizzando Ventavis 10 microgrammi/ml e il sistema

I-Neb AAD. Tuttavia, dopo inalazione con Breelib, Cmax e AUC (0–tlast) di iloprost erano ancora comprese nell’intervallo di valori osservati con Ventavis 10 microgrammi/ml e altri inalatori in diversi studi.

Nebulizzatore I-Neb AAD:

In uno studio randomizzato, di crossover, le proprietà farmacocinetiche nelle condizioni sperimentali specifiche di tempo di inalazione prolungato, sono state analizzate in 19 uomini adulti sani dopo inalazione di dosi singole di Ventavis 10 microgrammi/ml e di Ventavis 20 microgrammi/ml (dose di 5 microgrammi di iloprost al boccaglio) con I-Neb. Dopo inalazione di Ventavis 20 microgrammi/ml sono state osservate esposizioni sistemiche paragonabili (AUC (0–tlast)) e concentrazioni sieriche massime (Cmax) più elevate approssimativamente del 30% circa in confronto a Ventavis 10 microgrammi/ml, il che era in linea con il tempo di inalazione più breve osservato con Ventavis 20 microgrammi/ml.

Altre popolazioni speciali:

Compromissione renale

In uno studio con infusione endovenosa di iloprost, pazienti con insufficienza renale all’ultimo stadio, sottoposti a trattamento intermittente con dialisi, hanno manifestato una clearance significativamente inferiore (CL media = 5 ± 2 ml/minuto/kg) a quella osservata in pazienti con insufficienza renale non sottoposti a trattamento intermittente con dialisi (CL media = 18 ± 2 ml/minuto/kg).

Compromissione epatica

Poiché iloprost è ampiamente metabolizzato dal fegato, i livelli plasmatici del principio attivo sono influenzati dalle alterazioni della funzionalità epatica. In uno studio con somministrazione endovenosa, i risultati sono stati ricavati dall’osservazione di 8 pazienti affetti da cirrosi epatica. La clearance media di iloprost è stimata in 10 ml/minuto/kg.

Sesso

Il sesso non ha alcuna rilevanza clinica sulla farmacocinetica di iloprost.

Anziani

Le proprietà farmacocinetiche nei pazienti anziani non sono state studiate.


Ventavis 10 mcg/ml soluzione per nebulizzatore: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Ventavis 10 mcg/ml soluzione per nebulizzatore agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ventavis 10 mcg/ml soluzione per nebulizzatore è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Ventavis 10 mcg/ml soluzione per nebulizzatore: dati sulla sicurezza

Tossicità sistemica

In studi di tossicità acuta, dosi singole di iloprost somministrate per via endovenosa e orale circa due volte superiori alla dose terapeutica endovenosa hanno causato sintomi gravi di intossicazione o morte (via endovenosa). Considerata l’elevata potenza farmacologica di iloprost e le dosi assolute necessarie a scopo terapeutico, i risultati ottenuti dagli studi di tossicità acuta non indicano un rischio di effetti avversi acuti nell’uomo. Come era da attendersi con una prostaciclina, l’iloprost ha prodotto effetti emodinamici (vasodilatazione, arrossamento cutaneo, ipotensione, inibizione della funzione piastrinica, difficoltà respiratoria) e segni generali di intossicazione come apatia, disturbi deambulatori, e alterazioni della postura.

L’infusione continua endovenosa/sottocutanea di iloprost fino a 26 settimane in roditori e non roditori di dosi che superavano da 14 a 47 volte (sulla base dei livelli plasmatici) l’esposizione terapeutica sistemica per l’uomo non ha provocato tossicità sugli organi. Sono stati osservati soltanto effetti farmacologici attesi come ipotensione, arrossamento cutaneo, dispnea, e aumento della motilità intestinale.

In uno studio sull’inalazione cronica, condotto nei ratti per 26 settimane, la dose massima ottenibile corrispondente a 48,7 microgrammi/kg/die veniva identificata come il “livello di nessun effetto avverso osservabile” (no observed adverse effect level – NOAEL). Dopo l’inalazione, l’esposizione sistemica superava di oltre 10 volte (Cmax, AUC cumulativa) l’esposizione terapeutica in soggetti umani.

Potenziale genotossico, tumorigenicità

Studi in-vitro (batteri, cellule di mammiferi, umane e linfociti) e studi in-vivo (test del micronucleo) per gli effetti genotossici, non hanno prodotto nessuna evidenza di potenziale mutagenico.

Nessun potenziale tumorigenico di iloprost è stato osservato negli studi sulle tumorigenicità condotti sui ratti e sui topi.

Tossicità riproduttiva

In studi di embrio-fetotossicità nei ratti la somministrazione endovenosa continua di iloprost ha provocato anomalie in singole falangi degli arti anteriori in alcuni dei feti/neonati, in modo non dose- dipendente.

Tali alterazioni non sono considerate come effetti teratogeni, ma più probabilmente sono legate ad un ritardo della crescita indotto da iloprost nelle ultime fasi di organogenesi dovuto ad alterazioni emodinamiche nell’unità fetoplacentare. Nella prole allevata non sono stati osservati disturbi dello sviluppo postnatale e della funzione riproduttiva: il ritardo dell’accrescimento osservato nel ratto è stato quindi compensato durante lo sviluppo postnatale. In studi analoghi di embriotossicità condotti in conigli e in scimmie, non sono state osservate le suddette anomalie delle falangi o altre grosse anomalie nei feti/neonati, nemmeno a dosi considerevolmente maggiori e di molte volte superiori alla dose umana.

Nei ratti è stato osservato un passaggio di dosi basse di iloprost e/o dei metaboliti nel latte materno (meno dell’1% della dose di iloprost somministrata per via endovenosa). Negli animali esposti al medicinale durante l’allattamento non sono stati osservati disturbi dello sviluppo postnatale e della funzione riproduttiva.

Tollerabilità locale, sensibilizzazione cutanea e potenziale di antigenicità

In studi condotti in ratti con applicazione per via inalatoria, la somministrazione di una formulazione di iloprost alla concentrazione di 20 microgrammi/ml fino a 26 settimane non ha provocato alcuna irritazione locale delle vie respiratorie inferiori e superiori.

Uno studio sulla sensibilizzazione cutanea (test di massimizzazione) e di antigenicità in cavie non hanno evidenziato alcun potenziale di sensibilizzazione.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Ventavis 10 mcg/ml soluzione per nebulizzatore: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ventavis 10 mcg/ml soluzione per nebulizzatore

Ventavis 10 mcg/ml soluzione per nebulizzatore: interazioni

L’iloprost può potenziare l’azione degli agenti vasodilatatori ed anti-ipertensivi e aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda cautela in caso di somministrazione congiunta di Ventavis con altri agenti anti-ipertensivi o vasodilatatori, perché potrebbe essere necessario adattare la dose.

Poiché iloprost inibisce la funzione piastrinica, il suo uso associato alle seguenti sostanze può potenziare l’inibizione piastrinica mediata da iloprost, aumentando quindi il rischio di sanguinamento:

anticoagulanti, come

eparina,

anticoagulanti orali (cumarinici o diretti),

o ad altri inibitori dell’aggregazione piastrinica, come

acido acetilsalicilico,

medicinali antinfiammatori non steroidei,

inibitori non selettivi della fosfodiesterasi, come la pentossifillina,inibitori selettivi della fosfodiesterasi 3 (PDE3), come il cilostazolo o l’anagrelide,ticlopidina,

clopidogrel,

antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa, come

abciximab,

eptifibatide,

tirofiban

defibrotide

Si raccomanda un attento controllo dei pazienti che assumono anticoagulanti o altri inibitori dell’aggregazione piastrinica secondo la pratica medica consueta.

Le infusioni di iloprost per via endovenosa non interferiscono né con la farmacocinetica di dosi orali multiple di digoxina, né sulla somministrazione concomitante dell’attivatore del plasminogeno tissutale (t-PA) ai pazienti. Sebbene non siano stati condotti studi clinici, gli studi in vitro sul

potenziale inibitorio da parte di iloprost sull’attività degli enzimi del citocromo P-450 hanno rivelato che non è prevedibile alcuna attività inibitoria rilevante sul metabolismo del medicinale attraverso questi enzimi da parte di iloprost.


Ventavis 10 mcg/ml soluzione per nebulizzatore: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Ventavis 10 mcg/ml soluzione per nebulizzatore: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Ventavis compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari nei pazienti che presentano sintomi d‘ipotensione, per esempio vertigini.

E’ necessario prestare particolare attenzione all’inizio della terapia fino a quando non siano stati definiti eventuali effetti individuali.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco