Vibativ (Telavancina Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Vibativ (Telavancina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
VIBATIV è indicato per il trattamento di pazienti adulti con polmonite nosocomiale (NP) compresa la polmonite associata a ventilazione meccanica, quando sia nota o sospetta la causa da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA).
VIBATIV deve essere utilizzato solo in situazioni in cui sia noto o sospetto che non vi siano altre alternative valide (vedere paragrafì 4.3, 4.4, 4.8 e 5.1).
Devono essere prese in considerazione le linee-guida ufficiali sull’uso appropriato di medicinali antibatterici.
Vibativ: come funziona?
Ma come funziona Vibativ? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Vibativ
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, antibatterici glicopeptidici, codice ATC: J01XA03
Meccanismo d’azione
Telavancina esercita un’azione battericida concentrazione-dipendente, contro batteri Gram-positivi sensibili. Telavancina inibisce la biosintesi della parete cellulare mediante il legame ai precursori di stadio avanzato del peptidoglicano, compreso il lipide II, prevenendo la polimerizzazione dei precursori del peptidoglicano e la successiva formazione di legami crociati. Telavancina si lega inoltre alle membrane batteriche causando la depolarizzazione del potenziale di membrana e l’aumento della permeabilità della membrana, che provoca l’inibizione della sintesi delle proteine, dell’RNA e dei lipidi.
Meccanismo di resistenza
S. aureus, che manifesta elevati livelli di resistenza ai medicinali antibatterici glicopeptidici (glycopeptide antibacterial agents, GRSA), non è sensibile a telavancina. Non vi sono resistenze crociate tra telavancina e altre classi di antibiotici non glicopeptidici.
Limite di sensibilità (Breakpoint)
I limiti di concentrazione minima inibente (minimum inhibitory concentration, MIC ) sono i seguenti:
| Patogeno | MIC (?g/ml) |
|---|---|
|
S. aureus (compresi i ceppi meticillino-resistenti) |
?0,12 |
Sensibilità microbiologica
Per specie selezionate, la prevalenza della resistenza acquisita può variare per aree geografiche e nel tempo, per cui è auspicabile disporre di dati locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si deve ricorrere alla consulenza di esperti quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere discutibile l’utilità del medicinale, almeno in alcuni tipi di infezione.
Efficacia e sicurezza clinica
Telavancina si è dimostrata efficace verso MSSA e MRSA in due studi controllati e randomizzati, su 751 pazienti con polmonite nosocomiale, compresa polmonite associata a ventilazione meccanica, trattati con telavancina. Nonostante la sensibilità in-vitro, i dati clinici per valutare il potenziale di efficacia di telavancina nei confronti di infezioni causate da hGISA/GISA non sono sufficienti.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha differito l’obbligo di presentazione dei risultati degli studi con telavancina in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nella polmonite nosocomiale. Per le informazioni sull’uso pediatrico vedere paragrafo 4.2.
Vibativ: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Vibativ, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Vibativ
Telavancina ha presentato una farmacocinetica lineare a dosi fino a 15 mg/kg somministrata una volta al giorno tramite infusione endovenosa di 60 minuti, per 7 giorni in volontari sani. La concentrazione massima (Cmax) media (DS, Deviazione Standard) di telavancina è stata pari a 108 (26) ?g/ml allo stato stazionario alla dose unica giornaliera di 10 mg/kg infusa nel periodo di 1 ora (tmax) e quindi è scesa a valori di 8,55 (2,84) ?g/ml (C24h). L’AUC0-24 media (DS), corrispondeva a 780 (125) ?g·h/ml.
Telavancina ha un ridotto volume di distribuzione. Alla dose di 10 mg/kg, il Vss medio corrisponde a 133 (DS 24) ml/kg dopo somministrazioni multiple, corrispondenti ad un valore di circa 10 l per una persona di 75 kg. Questo indica che telavancina non è distribuita estensivamente. Telavancina è un principio attivo con bassa clearance, con una CL media (DS) di 13,1 (2,0) ml/hr/kg in soggetti con funzionalità renale normale, corrispondente ad una CL totale di circa 1 l/h in un soggetto di 75 kg.
Questo dato, in combinazione con un ridotto Vss, risulta in un t1/2 pari a circa 8 h. Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente di telavancina allo stato stazionario in soggetti adulti sani era approssimativamente pari a 133 ml/kg.
Il legame alle proteine plasmatiche umane è approssimativamente del 90%, principalmente con l’albumina sierica.
In volontari sani sottoposti a lavaggio broncoalveolare, trattati per 3 giorni consecutivi con una dose pari a 10 mg/kg, il rapporto tra le concentrazioni nel fluido bronchiolo-alveolare (ephitelial lining fluid) rispetto al plasma variava da 0,050 a 0,121 in un periodo dalle 4 alle 24 ore dopo l’inizio dell’infusione. Concentrazioni superiori sono state osservate in macrofagi alveolari con rapporti che variavano da 0,360 (a 4 ore) a 6,67 (a 24 ore). Studi in vitro hanno dimostrato che telavancina conserva una completa attività in presenza di surfattante polmonare.
Biotrasformazione
In uno studio sulla valutazione del bilancio di massa, effettuato in soggetti di sesso maschile con telavancina radio-marcata, sono stati identificati 3 metaboliti idrossilati con un metabolita predominante (THRX-651540) responsabile di <10% della radioattività nelle urine e <2% della radioattività nel plasma.
In giovani adulti sani, in seguito ad infusione con telavancina sono stati identificati tre metaboliti idrossilati.
L’AUC del metabolita principale era responsabile del 2-3% circa dell’AUC di telavancina. Eliminazione
La principale via di eliminazione di telavancina nell’uomo è l’escrezione renale.
In giovani adulti sani, in seguito ad infusione di telavancina radio-marcata, circa il 76% della dose somministrata è stato raccolto nelle urine e meno dell’1% della dose è stato ritrovato nelle feci (raccolte fino a 9 giorni), in rapporto alla radioattività totale. Telavancina è escreta principalmente immodificata, per circa l’82% della quantità raccolta complessivamente nelle urine nelle 48 ore. L’emivita di eliminazione in soggetti con funzione renale normale è approssimativamente 8 ore.
Poiché l’escrezione renale è la principale via di eliminazione, è necessario un aggiustamento del dosaggio in pazienti con una clearance della creatinina di 30-50 ml/min (vedere paragrafo 4.2).
Popolazioni speciali
Anziani
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di telavancina tra soggetti sani anziani e soggetti sani giovani. L’analisi dei dati farmacocinetici nella popolazione dei pazienti non ha mostrato un effetto significativo dell’età sulla farmacocinetica. Non sono quindi necessari aggiustamenti della dose in pazienti anziani, ad eccezione di quelli con clearance della creatinina di 30-50 ml/min (vedere paragrafo 4.2 e 4.3).
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di telavancina in pazienti di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).
Sesso
Non sono state osservate differenze significative della farmacocinetica di telavancina correlate al sesso.
Non sono quindi necessari aggiustamenti della dose in base al sesso.
Insufficienza renale
I parametri di farmacocinetica (media (DS)) in seguito a somministrazione di una dose singola di
7,5 mg/kg di telavancina in volontari con diversi livelli di compromissione renale sono illustrati nella seguente tabella.
Grado di compromissione renale
| Normale | Lieve | Moderato | Grave | ESRDa | |
|---|---|---|---|---|---|
| CrCL (ml/min)b | 93,8 | 64,1 | 40,3 | 21,0 | NA |
| (10,8) | (9,7) | (7,0) | (6,3) | ||
| Cmax (?g/ml) | 70,6 | 65,9 | 65,8 | 71,8 | 52,1 |
| (11,2) | (2,7) | (12,1) | (7,1) | (10,1) | |
| AUCinf (?g?h/ml) | 560 | 633 | 721 | 1220 | 1010 |
| (93) | (101) | (200) | (120) | (341) | |
| t1/2 (h) | 6,90 | 9,6 | 10,6 | 14,5 | 11,8 |
| (0,60) | (2,9) | (2,4) | (1,3) | (2,8) | |
| CL (ml/h/kg) | 13,7 | 12,1 | 11,1 | 6,18 | 8,18 |
| (2,1) | (1,9) | (3,3) | (0,63) | (2,65) |
a ESRD= stadio finale della malattia renale, mantenuta con emodialisi
b clearance della creatinina media al basale calcolata mediante l’equazione di Cockcroft-Gault
L’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di telavancina è stato valutato in due studi clinici farmacologici in soggetti sani con funzionalità renale normale e in soggetti con compromissione renale da lieve a grave. Entrambi gli studi hanno dimostrato costantemente che l’area
sotto la curva (AUC) di telavancina, ma non la concentrazione plasmatica massima (Cmax), aumentava con il decrescere della funzionalità renale. Modificazioni dell’AUC diventavano clinicamente rilevanti soltanto in pazienti con compromissione renale moderata o grave.
Quindi, la stessa dose di 10 mg/kg/24 hr può essere usata in pazienti con funzionalità renale normale o con compromissione renale lieve. Per assicurare un’esposizione comparabile in pazienti con compromissione renale moderata, la dose dovrà essere ridotta a 7,5 mg/kg/24 hr.
Le raccomandazioni per l’aggiustamento della dose sono riportate al paragrafo 4.2.
Compromissione epatica
In seguito alla somministrazione di una singola dose di telavancina da 10 mg/kg, la farmacocinetica di telavancina in soggetti con moderata compromissione epatica (classe B Child-Pugh) si sono rivelate simili a quelle osservate in soggetti con funzionalità epatica normale. Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica di telavancina non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica grave (classe C Child-Pugh).
Pazienti obesi
Nelle analisi farmacocinetiche effettuate sulla popolazione si è riscontrato che l’indice di massa corporea (BMI) al basale influenza la farmacocinetica della televancina sui soggetti sani adulti (senza infezioni). L’esposizione alla televancina aumenta con l’aumento della BMI; per ogni incremento di 10 unità nella BMI, si stima che l’esposizione plasmatica aumenti fino al 25%. Nei pazienti obesi con BMI > 30 kg/ m2 deve essere fatto l’aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
Vibativ: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Vibativ agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Vibativ è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Vibativ: dati sulla sicurezza
Il medicinale telavancina, contenente l’eccipiente idrossipropilbetadex (HP-?-CD) ha indotto effetti avversi in studi sugli animali, a concentrazioni plasmatiche che erano nello stesso intervallo dei livelli di esposizione clinica e con possibile rilevanza nella pratica clinica.
Il fegato, i reni, i macrofagi e i testicoli sono stati identificati come organi-bersaglio per la tossicità negli animali. Nel ratto e nel cane, a livello del fegato, un periodo di trattamento pari o superiore a 13 settimane, ha provocato la necrosi/degenerazione reversibile degli epatociti, accompagnata da aumenti di AST e ALT sieriche.
Effetti a livello renale si sono verificati dopo un minimo di 4 settimane di trattamento, come combinazione di danni ai tubuli renali e vacuolizzazione dell’epitelio tubulare. Il danno tubulare era caratterizzato dalla degenerazione e dalla necrosi delle cellule tubulari prossimali, ed era associato ad un incremento dell’azoto ureico nel sangue (BUN) e della creatinina che ha raggiunto al massimo un livello doppio rispetto ai valori di controllo alle dosi più elevate. Il danno tubulare era reversibile, ma non tutti gli animali hanno raggiunto il completo recupero dopo 4 settimane dalla fine del trattamento.
In animali trattati con il medicinale telavancina e con l’eccipiente (HP-ß-CD) è stata comunemente osservata vacuolizzazione dell’epitelio tubulare. A dosi superiori o dopo periodi di trattamento prolungati si è anche verificata vacuolizzazione dell’urotelio della vescica. La vacuolizzazione non era associata alla compromissione della funzionalità renale, ma non è stata reversibile dopo 4 settimane di recupero. La vacuolizzazione è considerata come un evento citoprotettivo e si ipotizza che sia reversibile con un’emivita pari al tempo di ricambio delle cellule tubulari prossimali. La presenza di idrossipropilbetadex nella formulazione, nella proporzione di 1:10, riduce l’incidenza e la gravità delle modificazioni causate da telavancina e attenua la tossicità di telavancina, tipica dei glicopeptidi.
Nel ratto e nel cane si sono manifestate iperplasia e ipertrofia sistemica dei macrofagi, all’interno di molti sistemi d’organo che comunemente contengono macrofagi. E’ stato dimostrato che tali macrofagi contengono telavancina e HP-ß-CD.
La genotossicità è stata testata con una serie di test standard in vitro e in vivo. Gli studi non hanno fornito alcuna evidenza di potenziale genotossicità di telavancina.
Dopo 13 settimane di trattamento, è stata osservata degenerazione reversibile dei tubuli seminiferi nei testicoli dei ratti. In studi sulla fertilità maschile nel ratto, dopo 10 settimane di somministrazione endovenosa di telavancina, sono state dimostrate riduzione della motilità spermatica e della conta spermatica epididimale così come un aumento della frequenza di anomalie spermatiche. La fertilità maschile è rimasta inalterata. In un secondo studio, un trattamento di 6 settimane è stato associato alla presenza di cellule germinali testicolari mutate, nell’epididimo, indicativa di danno testicolare, e sono stati osservati effetti sulla quantità e sulla qualità degli spermatozoi. Entrambi gli effetti si sono rivelati reversibili dopo un periodo di recupero di 8 settimane. Il rischio potenziale per gli uomini non è noto (vedere paragrafo 4.6).
E’stata anche osservata vacuolizzazione delle cellule dell’epitelio epididimale tubolare nei ratti e nei cani e tali anomalie non si sono dimostrate reversibili dopo un periodo di recupero di 4 settimane. La vacuolizzazione è considerata essere un evento citoprotettivo, non associato a compromissione funzionale.
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale sono state osservate malformazioni delle dita e degli arti nei ratti, nei conigli e nelle cavie. In uno studio di sviluppo embrio-fetale nel ratto, nel gruppo ricevente la dose maggiore è stata osservata una dilatazione dei ventricoli laterali del cervello. In questi studi sullo sviluppo pre e post-natale è stato osservato un aumento del numero di cuccioli nati morti (vedere paragrafo 4.3).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Vibativ: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Vibativ
Vibativ: interazioni
Negli studi in soggetti sani, la farmacocinetica di telavancina non era significativamente alterata dalla contemporanea somministrazione di aztreonam o piperacillina-tazobactam. Allo stesso modo, le farmacocinetiche di aztreonam e di piperacillina-tazobactam non erano alterate da telavancina.
In base alle loro proprietà farmacocinetiche, non si prevedono interazioni con altri beta-lattamici, clindamicina, metronidazolo, o fluorochinoloni.
Nonostante telavancina non interferisca con la coagulazione, essa ha interferito con alcuni test utilizzati per monitorare la coagulazione (vedì sotto) quando i test sono stati condotti utilizzando campioni prelevati tra 0 e 18 ore dopo somministrazione di telavancina in pazienti trattati una volta ogni 24 ore. I campioni di sangue per i test di coagulazione devono essere raccolti subito prima della successiva somministrazione di telavancina ai pazienti oppure dovrebbe essere preso in considerazione l’utilizzo di un test che non viene alterato da telavancina.
Test di coagulazione alterati da telavancina Test di coagulazione non alterati da telavancina
Rapporto normalizzato internazionale Tempo di coagulazione su sangue intero (Lee-White)
Tempo di tromboplastina parziale attivata Aggregazione piastrinica ex-vivo
Tempo di coagulazione attivato Saggio cromogenico basato sul fattore Xa Test di coagulazione basati sul fattore Xa Saggio funzionale (cromogenico) del fattore X
Tempo di sanguinamento D-dimero
Prodotti di degradazione della fibrina
Non sono state osservate evidenze di rischio di aumentato sanguinamento nel corso di studi clinici con telavancina. Telavancina non ha effetto sull’aggregazione piastrinica. Inoltre, non è stata riscontrata evidenza di ipercoagulabilità, poichè i soggetti sani a cui è stata somministrata telavancina presentavano livelli normali di D-dimero e di prodotti di degradazione della fibrina.
Telavancina interferisce con l’analisi qualitativa delle proteine urinarie effettuata con i dispositivi dipstik, così come con i metodi quantitativi colorimetrici (ad esempio pirogallolo rosso molibdato). Non c’è invece interferenza con i saggi immunologici per la microalbuminuria che utilizzano la nefelometria (torbidità), che possono quindi essere utilizzati per monitorare l’escrezione delle proteine urinarie nel corso del trattamento con telavancina. Per il monitoraggio di routine della funzione renale, si raccomanda di utilizzare la concentrazione sierica della creatinina o la clearance stimata della creatinina.
Vibativ: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Vibativ: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Possono verificarsi capogiri, sonnolenza, confusione e visione sfocata, e VIBATIV può influire sulla capacità di guidare e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco