Viracept 250 mg compresse (Nelfinavir): sicurezza e modo d’azione
Viracept 250 mg compresse (Nelfinavir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
VIRACEPT è indicato in combinazione con antiretrovirali nel trattamento di pazienti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore a 3 anni infettati dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV‑1).
In pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi, la scelta del nelfinavir deve basarsi sulla valutazione individuale della resistenza virale e sui trattamenti precedenti.
Vedere paragrafo 5.1.
Viracept 250 mg compresse: come funziona?
Ma come funziona Viracept 250 mg compresse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Viracept 250 mg compresse
Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC: J05A E04.
Meccanismo d’azione: la proteasi dell’HIV è un enzima necessario per la segmentazione proteolitica dei precursori poliproteici virali nelle singole proteine trovate nell’HIV infettivo. La segmentazione di queste poliproteine virali è essenziale per la maturazione del virus infettivo. Il nelfinavir si lega reversibilmente al sito attivo della proteasi dell’HIV e impedisce la segmentazione delle poliproteine generando particelle virali non mature e non infettive.
Attività antivirale in vitro: l’attività antivirale in vitro del nelfinavir è stata dimostrata sia nelle infezioni da HIV acute che croniche in linee cellulari linfoblastoidi, linfociti del sangue periferico e monociti/macrofagi. Il nelfinavir è risultato attivo contro una vasta gamma di ceppi di laboratorio e di isolati clinici di HIV-1 e contro il ceppo ROD di HIV-2. La CE95 (concentrazione efficace al 95 %) di nelfinavir oscillava da 7 a 111 nM (con una media di 58 nM). Il nelfinavir ha mostrato un effetto additivo all’attività sinergica contro l’HIV in combinazione con gli inibitori della transcriptasi inversa zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC) e stavudina (d4T) senza un aumento della citotossicità.
Resistenza al farmaco: isolati di HIV con una sensibilità ridotta al nelfinavir sono stati selezionati in vitro. Isolati di HIV provenienti da pazienti selezionati trattati con nelfinavir da solo o in combinazione con inibitori della trascriptasi inversa sono stati valutati in termini di cambiamenti fenotipici (n=19) e genotipici (n=195, di cui 157 valutabili) durante studi clinici per un periodo da 2 a 82 settimane. In più del 10 % dei pazienti con isolati virali valutabili sono state trovate una o più mutazioni nella proteasi virale alle posizioni aminoacidiche 30, 35, 36, 46, 71, 77 e 88. Dei 19 pazienti per i quali erano state effettuate le analisi fenotipiche e genotipiche su isolati clinici, 9 pazienti mostravano una ridotta sensibilità (da 5 a 93 volte) al nelfinavir in vitro. Gli isolati provenienti da tutti i 9 pazienti possedevano una o più mutazioni nel gene per la proteasi virale. Il sito di mutazione più frequente sembrava essere la posizione aminoacidica 30.
L’incidenza complessiva della mutazione D30N nella proteasi virale degli isolati valutabili (n=157) provenienti da pazienti in terapia con nelfinavir da solo o con nelfinavir in associazione con zidovudina e lamivudina o stavudina è stata del 54,8 %. L’incidenza complessiva delle altre mutazioni associate con resistenze primarie all’inibitore della proteasi è stata del 9,6 % per la sostituzione L90M, mentre le sostituzioni in posizione 48, 82 e 84 non sono state osservate.
Resistenza crociata: isolati di HIV provenienti da 5 pazienti in terapia con nelfinavir hanno manifestato una riduzione di sensibilità al nelfinavir in vitro da 5 a 93 volte, quando messi in confronto con isolati presi al basale, ma non hanno mostrato una riduzione di sensibilità a indinavir, ritonavir, saquinavir o amprenavir in vitro. Al contrario, dopo terapia con ritonavir, 6 su 7 isolati clinici con ridotta sensibilità al ritonavir (da 8 a 113 volte) in vitro rispetto al basale hanno mostrato anche una ridotta sensibilità al nelfinavir in vitro (da 5 a 40 volte). Un isolato di HIV ottenuto da un paziente in terapia con saquinavir ha mostrato una ridotta sensibilità al saquinavir (7 volte) ma non ha esibito una concomitante riduzione di sensibilità al nelfinavir. La resistenza crociata tra nelfinavir e gli inibitori della trascriptasi inversa è poco probabile a causa dei diversi bersagli enzimatici coinvolti. Gli isolati clinici (n=5) con ridotta sensibilità a zidovudina, lamivudina o nevirapina rimangono completamente sensibili al nelfinavir in vitro.
Dati di farmacodinamica clinica: è stato provato che il trattamento con nelfinavir da solo o in combinazione con altri agenti antiretrovirali riduce il carico virale ed aumenta la conta dei linfociti CD4 nei pazienti sieropositivi HIV-1. La riduzione dell’HIV-RNA osservata con nelfinavir in monoterapia è stata meno marcata e di una durata inferiore. Gli effetti del nelfinavir (da solo o combinato con altri agenti antiretrovirali) sui marker biologici dell’attività della malattia, conta dei linfociti CD4 e RNA virale, sono stati valutati in parecchi studi cui hanno partecipato pazienti affetti da HIV-1.
L’efficacia del regime due volte al giomo rispetto al regime tre volte al giomo è stata valutata con le compresse di VIRACEPT 250 mg in pazienti naive agli inibitori della proteasi. Uno studio in aperto, randomizzato, ha confrontato l’efficacia nel ridurre l’HIV-RNA da parte di nelfinavir 1250 mg due volte al giomo con quella ottenuta con nelfinavir 750 mg tre volte al giomo in pazienti naive al trattamento con inibitori della proteasi e trattati contemporaneamente con stavudina (30-40 mg due volte al giomo) e lamivudina (150 mg due volte al giomo).
| Percentuale di pazienti con HIV-RNA inferiore al limite di determinazione (test sensibile e ultrasensibile) alla settimana 48 | ||||
| Test | Analisi | Viracept due volte al giorno (%) | Viracept tre volte al giorno (%) | 95?% CI |
| Sensibile | Dati osservati | 135/164 (82?%) | 146/169 (86?%) | (-12, +4) |
| LOCF | 145/200 (73?%) | 161/206 (78?%) | (-14, +3) | |
| ITT (NC = F) | 135/200 (68?%) | 146/206 (71?%) | (-12, +6) | |
| Ultrasensibile | Dati osservati | 114/164 (70?%) | 125/169 (74?%) | (-14, +5) |
| LOCF | 121/200 (61?%) | 136/206 (66?%) | (-15, +4) | |
| ITT (NC = F) | 114/200 (57?%) | 125/206 (61?%) | (-13, +6) | |
LOCF = Last observation carried forward
ITT = Intention to Treat
NC = F: pazienti che non hanno completato il trattamento = fallimenti
Il trattamento due volte al giomo ha prodotto livelli massimi di concentrazione plasmatica di nelfinavir significativamente più elevati, da un punto di vista statistico, rispetto al trattamento tre volte al giomo. Sono state osservate differenze minime, statisticamente non significative, in altri parametri farmacocinetici, ma nessuna favorisce un trattamento rispetto all’altro. Sebbene lo studio 542 non abbia mostrato differenze statisticamente significative tra i due trattamenti per quanto riguarda l’efficacia in una popolazione di pazienti principalmente naive al trattamento con antiretrovirali, la valenza di questi risultati in pazienti precedentemente trattati con antiretrovirali non è nota.
In uno studio di 297 pazienti sieropositivi HIV-1 ai quali sono stati somministrati zidovudina e lamivudina più nelfinavir (2 dosaggi differenti) o zidovudina e lamivudina da sole, la conta media delle cellule CD4 al basale è stata di 288 cellule/mm³ e l’HIV-RNA plasmatico medio al basale è stato di 5,21 log10 copie/ml (160.394 copie/ml). La riduzione media dell’HIV-RNA plasmatico usando un test PCR (< 400 copie/ml) a 24 settimane è stata di 2,33 log10 nei pazienti che hanno assunto la terapia di associazione con nelfinavir 750 mg tre volte al giomo, in confronto a 1,34 log10 nei pazienti che hanno assunto zidovudina e lamivudina da sole. A 24 settimane, la percentuale dei pazienti i cui livelli plasmatici di HIV-RNA erano diminuiti al di sotto del limite di sensibilità del test (< 400 copie/ml) era 81 % per il gruppo trattato con nelfinavir 750 mg tre volte al giomo più zidovudina e lamivudina e 8 % per il gruppo trattato con zidovudina e lamivudina. La conta media delle cellule CD4 a 24 settimane era aumentata di 150 cellule/mm³ per il gruppo trattato con nelfinavir 750 mg tre volte al giomo più zidovudina e lamivudina e 95 cellule/mm³ per il gruppo trattato con zidovudina e lamivudina. A 48 settimane, circa il 75 % dei pazienti trattati con nelfinavir 750 mg tre volte al giomo più zidovudina e lamivudina si è mantenuto sotto il livello di sensibilità del test (< 400 copie/ml); l’aumento medio della conta delle cellule CD4 è stato di 198 cellule/mm³ a 48 settimane in questo gruppo.
Per quanto riguarda la sicurezza e la tollerabilità, non sono state osservate sostanziali differenze tra il gruppo trattato due volte al giomo e quello trattato tre volte al giomo: in ciascun braccio gli eventi avversi sono insorti nella stessa percentuale di pazienti, indipendentemente dalla loro intensità o dalla loro correlazione al farmaco in fase di studio.
M98-863 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto in 653 pazienti naive agli antiretrovirali con lo scopo di confrontare lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giomo n=326) con nelfinavir (750 mg tre volte al giomo n=327), ciascuno in associazione con lamivudina (150 mg due volte al giomo) e stavudina (40 mg due volte al giomo). I livelli basali mediani dell’HIV-1 RNA erano 4,98 log10 copie/ml e 5,01 log10 copie/ml nei gruppi nelfinavir e lopinavir/ritonavir rispettivamente. La conta basale mediana dei linfociti CD4+ era 232 cellule/mm³ in entrambi i gruppi. Alla settimana 48, il 63 % dei pazienti del gruppo nelfinavir e il 75 % di quelli del gruppo lopinavir/ritonavir avevano valori di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie/ml, mentre il 52 % dei pazienti del gruppo nelfinavir e il 67 % di quelli del gruppo lopinavir/ritonavir presentavano valori di HIV-1 RNA inferiori a 50 copie/ml (intent-to-treat, dato mancante = inefficacia). L’incremento medio della conta di CD4+ rispetto al valore basale alla settimana 48 era pari a 195 cellule/mm³ e 207 cellule/mm³ rispettivamente per il gruppo nelfinavir e il gruppo lopinavir/ritonavir. Nel corso di 48 settimane di terapia, da un punto di vista statistico una percentuale significativamente maggiore di pazienti nel braccio lopinavir/ritonavir presentava valori di HIV-1 RNA inferiori a 50 copie/ml rispetto al braccio nelfinavir.
APV30002 è uno studio randomizzato, in aperto, condotto in 649 pazienti naive al trattamento con antiretrovirali e con malattia da HIV in fase avanzata, con lo scopo di confrontare fosamprenavir/ritonavir (1400 mg/200 mg una volta al giomo n=322) con nelfinavir (1250 mg due volte al giomo n=327), ciascuno in associazione con lamivudina (150 mg due volte al giomo) e abacavir (300 mg due volte al giomo). Il livello basale mediano di HIV-1 RNA era 4,8 log10 copie/ml in entrambi i gruppi di trattamento. La conta basale mediana dei linfociti CD4+ era 177 e 166 x 106 cellule/l rispettivamente nel gruppo nelfinavir e nel gruppo fosamprenavir/ritonavir. Alla settimana 48, la non-inferiorità è stata dimostrata con il 68 % dei pazienti del gruppo nelfinavir e il 69 % di quelli del gruppo fosamprenavir/ritonavir che presentava concentrazioni plasmatiche di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie/ml, mentre nel 53 % dei pazienti trattati con nelfinavir e nel 55 % di quelli trattati con fosamprenavir/ritonavir tale valore era inferiore a 50 copie/ml (intent-to-treat, dato mancante = inefficacia). L’incremento mediano della conta dei CD4+ nel corso delle 48 settimane, rispetto al basale, era di 207 cellule/mm³ per il gruppo nelfinavir e 203 cellule/mm³ per quello fosamprenavir/ritonavir. Il fallimento virologico è risultato maggiore nel gruppo nelfinavir (17 %) rispetto al gruppo fosamprenavir/ritonavir (7 %). La resistenza agli NRTI, emergente dal trattamento, è risultata significativamente meno frequente con fosamprenavir/ritonavir rispetto a nelfinavir (13 % contro 57 %; p<0,001).
Viracept 250 mg compresse: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Viracept 250 mg compresse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Viracept 250 mg compresse
Le proprietà farmacocinetiche del nelfinavir sono state valutate in volontari sani ed in pazienti affetti da HIV. Non si sono osservate sostanziali differenze tra i volontari sani e i pazienti affetti da HIV.
Assorbimento: a seguito dell’assunzione di una singola dose orale o di dosi orali multiple da 500 a 750 mg (due o tre compresse da 250 mg) con il cibo, le concentrazioni plasmatiche massime del nelfinavir sono state sempre raggiunte dopo 2-4 ore.
Dopo dosaggi multipli con 750 mg ogni 8 ore per 28 giorni (equilibrio dinamico), le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) sono state in media di 3‑4 mcg/ml e le concentrazioni plasmatiche prima della somministrazione della dose successiva (minime) sono state di 1-3 µg/ml. Dopo la somministrazione di dosi singole si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nelfinavir maggiore rispetto ad un aumento proporzionale alla dose; questo fenomeno non è però stato osservato dopo la somministrazione di dosaggi multipli.
Uno studio farmacocinetico in pazienti HIV positivi ha confrontato dosi multiple pari a 1250 mg due volte al giomo con dosi multiple pari a 750 mg tre volte al giomo per 28 giorni. I pazienti trattati con VIRACEPT due volte al giomo (n=10) hanno raggiunto una Cmax di nelfinavir pari a 4,0 ± 0,8 mcg/ml e concentrazioni di valle al mattino e alla sera pari, rispettivamente, a 2,2 ± 1,3 mcg/ml e 0,7 ± 0,4 mcg/ml. I pazienti trattati con VIRACEPT tre volte al giomo (n=11) hanno raggiunto un picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di nelfinavir pari a 3,0 ± 1,6 mcg/ml e concentrazioni di valle al mattino e alla sera pari, rispettivamente, a 1,4 ± 0,6 mcg/ml e 1,0 ± 0,5 mcg/ml. La differenza tra le concentrazioni di valle al mattino e al pomeriggio o sera dei due regimi è stata inoltre osservata in volontari sani che sono stati valutati ad intervalli precisi di 8 o 12 ore.
I profili farmacocinetici del nelfinavir risultano simili quando il farmaco viene somministrato due volte al giomo e tre volte al giomo. Nei pazienti, l’AUC0-24 del nelfinavir con la somministrazione 1250 mg due volte al giomo era di 52,8 ± 15,7 mcg×h/ml (n=10) e con la somministrazione 750 mg tre volte al giomo era di 43,6 ± 17,8 mcg×h/ml (n=11). Durante tutta la durata della somministrazione per entrambi i regimi terapeutici, le concentrazioni di valle del farmaco risultano almeno venti volte maggiori del valore medio dell’IC95. Non è stata stabilita la rilevanza clinica della correlazione dei risultati in vitro con la potenza del farmaco e la risposta terapeutica.
Dopo la somministrazione di dosi singole si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nelfinavir maggiore rispetto ad un aumento proporzionale alla dose; questo fenomeno non è però stato osservato dopo la somministrazione di dosaggi multipli.
La biodisponibilità assoluta di VIRACEPT non è stata determinata.
Effetto del cibo sull’assorbimento gastrointestinale: le concentrazioni plasmatiche massime e l’area massima sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo sono state costantemente di 2-3 volte superiori con l’assunzione di cibo rispetto all’assunzione del farmaco a digiuno. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche con l’assunzione di cibo è risultato indipendente dal contenuto in grassi dei pasti consumati. Gli effetti della composizione del pasto sulle concentrazioni di nelfinavir sono stati valutati in uno studio con utilizzo della formulazione da 250 mg in compresse rivestite con film. L’AUC e la Cmax di nelfinavir allo stato stazionario sono state rispettivamente del 15 % e del 20 % più alte quando le dosi erano assunte dopo un pasto di 800 kcal/50 % di grassi rispetto a quelle viste dopo un pasto leggero (350 kcal/33 % di grassi), suggerendo che la composizione del pasto ha un minor effetto sull’esposizione al nelfinavir preso in dosaggi multipli rispetto a quanto poteva essere previsto sulla base dei risultati degli studi con dosaggio singolo.
Distribuzione: sia negli animali che nell’uomo, i volumi di distribuzione stimati (2-7 l/kg) hanno superato la quantità totale d’acqua corporea, suggerendo un’ampia penetrazione del nelfinavir nei tessuti. Sebbene non sia stato condotto alcuno studio sugli esseri umani, studi basati sulla somministrazione di una singola dose di 50 mg/kg di 14C-nelfinavir ai ratti hanno mostrato che le concentrazioni nel cervello erano inferiori rispetto alle concentrazioni in altri tessuti, ma superavano la CE95 in vitro per l’attività antivirale. Il nelfinavir nel siero ha un alto legame proteico (≥ 98 %).
Eliminazione: le stime della clearance orale dopo la somministrazione di dosi singole (24-33 l/h) e di dosi multiple (26-61 l/h) indicano che il nelfinavir mostra una biodisponibilità epatica medio-alta. L’emivita terminale nel plasma è stata mediamente da 3,5 a 5 ore. La maggior parte (87 %) di una dose orale di 750 mg contenente 14C-nelfinavir è stata recuperata nelle feci; la radioattività fecale complessiva è data dal nelfinavir (22 %) e da numerosi metaboliti ossidativi (78 %). Solo l’1-2 % della dose si ritrova nell’urina, dove il nelfinavir non metabolizzato rappresenta la componente maggiore.
Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche:
Farmacocinetica nei bambini e negli anziani: nei bambini tra i 2 ed i 13 anni di età, la clearance del nelfinavir somministrato per via orale è circa 2-3 volte più alta che negli adulti, con forte variabilità interindividuale. La somministrazione di VIRACEPT polvere orale o compresse con il cibo, ad una dose di circa 25-30 mg/kg tre volte al giomo, porta a concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario simili a quelle dei pazienti adulti sottoposti a trattamento con 750 mg tre volte al giomo.
In uno studio prospettico aperto è stata studiata la farmacocinetica dei due regimi di trattamento con VIRACEPT (due volte al giomo e tre volte al giomo) in 18 bambini, con età compresa tra 2 e 14 anni, infettati dall’HIV. I bambini con peso inferiore a 25 kg hanno ricevuto 30-37 mg/kg di nelfinavir tre volte al giomo o 45-55 mg/kg di nelfinavir due volte al giomo. I bambini al di sopra dei 25 kg hanno ricevuto 750 mg tre volte al giomo o 1250 mg due volte al giomo.
La Cmin, la Cmax e l’AUC0-24 sono risultate significativamente più alte con la somministrazione due volte al giomo rispetto a quella tre volte al giomo. In aggiunta, nella somministrazione due volte al giomo, 14 pazienti su 18 (78 %) e 11 su 18 (61 %) hanno raggiunto valori di Cmin pari a 1-3 mcg/ml e valori di Cmax pari a 3-4 mcg/ml, mentre nella somministrazione tre volte al giomo solo 4 pazienti su 18 (22 %) e 7 su 18 (39 %) hanno raggiunto questi valori.
Non si hanno dati disponibili sugli anziani.
Farmacocinetica in pazienti con alterata funzionalità epatica: la farmacocinetica di nelfinavir dopo somministrazione di una singola dose di 750 mg è stata studiata in pazienti con alterata funzionalità epatica e in volontari sani. Nei pazienti con alterata funzionalità epatica (da classe A a classe C secondo Child-Turcotte) è stato osservato un aumento del 49%-69% dell’AUC di nelfinavir rispetto a quanto osservato nel gruppo dei volontari sani. Sulla base dei risultati di questo studio non è possibile dare delle raccomandazioni specifiche riguardanti le dosi di nelfinavir da utilizzare.
Viracept 250 mg compresse: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Viracept 250 mg compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Viracept 250 mg compresse è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Viracept 250 mg compresse: dati sulla sicurezza
Nel corso di studi in vitro, canali di potassio (hERG) derivati da cloni di cellule cardiache umane sono stati inibiti da alte concentrazioni di nelfinavir e del suo metabolita attivo M8. I canali di potassio hERG sono stati inibiti al 20% in presenza di concentrazioni di nelfinavir e di M8 che sono, rispettivamente, circa quattro-cinque volte e settanta volte superiori rispetto ai valori medi dei livelli terapeutici di farmaco libero nell’uomo. All’opposto, con dosaggi simili non è stato osservato nessun effetto che suggerisca prolungamento dell’intervallo Q-T dell’ECG nei cani o negli isolati di tessuto cardiaco. La rilevanza clinica di questi dati in vitro rimane sconosciuta. Comunque, basandosi su dati di altri prodotti noti per provocare un prolungamento dell’intervallo Q-T, un blocco dell’attività dei canali di potassio hERG superiore al 20% potrebbe essere clinicamente rilevante. Perciò, il potenziale effetto di prolungamento del Q-T deve essere tenuto in considerazione in caso di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9).
Tossicità acuta e cronica: studi sulla tossicità orale acuta e cronica sono stati condotti sul topo (500 mg/kg/die), sul ratto (fino a 1.000 mg/kg/die) e sulla scimmia (fino a 800 mg/kg/die). Nei ratti si sono riscontrati un aumentato peso del fegato e ipertrofia dose-dipendente del follicolocita tiroideo. Nelle scimmie si sono osservati dimagrimento e declino fisico generale, unitamente a segni di tossicità gastrointestinale generale.
Mutagenicità: studi in vitro e in vivo con e senza attivazione metabolica hanno dimostrato che il nelfinavir non ha alcuna attività mutagena o genotossica.
Carcinogenesi: nei topi e nei ratti sono stati condotti studi di carcinogenesi orale della durata di due anni con nelfinavir mesilato. Nei topi, dopo somministrazione di dosi fino a 1000 mg/kg/die non si è avuta alcuna evidenza di effetto oncogenico. Nei ratti, dopo somministrazione di 1000 mg/kg/die si è avuta una maggiore incidenza, rispetto ai controlli, di adenomi e carcinomi del follicolocita tiroideo. L’esposizione sistemica è risultata 3-4 volte maggiore di quella ottenuta con le dosi terapeutiche raccomandate per l’uomo. Dopo somministrazione di 300 mg/kg/die si è avuta una maggiore incidenza di adenomi del follicolocita tiroideo. Il trattamento cronico con nelfinavir ha dimostrato nei ratti di produrre effetti compatibili con una induzione enzimatica, responsabile dello sviluppo della neoplasia tiroidea nei ratti ma non nell’uomo. La rilevanza di questi dati indica come sia improbabile che nelfinavir possa essere carcinogenetico nell’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Viracept 250 mg compresse: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Viracept 250 mg compresse
Viracept 250 mg compresse: interazioni
Altri agenti antiretrovirali:
Analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTIs):
Non si sono osservate interazioni clinicamente significative tra il nelfinavir e gli analoghi dei nucleosidi (specificamente zidovudina più lamivudina, stavudina, e stavudina più didanosina). Al momento non vi è evidenza di inadeguata efficacia della zidovudina nel SNC che possa essere associata alla modesta riduzione dei livelli plasmatici della zidovudina, se somministrata insieme a nelfinavir. Poiché si consiglia di assumere la didanosina a stomaco vuoto, VIRACEPT va somministrato (con cibo) un’ora dopo o più di 2 ore prima della didanosina.
Altri inibitori della proteasi (PIs):
Ritonavir: la somministrazione di una singola dose di 750 mg di nelfinavir dopo la somministrazione di 3 dosi di ritonavir da 500 mg due volte al giomo ha dato luogo ad un aumento del 152 % dell’AUC e ad un aumento del 156 % dell’emivita di eliminazione di nelfinavir. La somministrazione di una dose singola da 500 mg di ritonavir dopo sei dosi di nelfinavir 750 mg tre volte al giomo ha dato luogo a un aumento minimo (8 %) dell’AUC plasmatica di ritonavir.
L’aggiunta di basse dosi di ritonavir (100 mg oppure 200 mg due volte al giomo) a nelfinavir 1250 mg due volte al giomo ha prodotto un aumento del 20 % dell’AUC plasmatica di nelfinavir dopo la somministrazione mattutina e un aumento del 39 % dopo la dose serale, allo stato stazionario. L’AUC del metabolita M8 di nelfinavir è aumentata del 74 % e dell’86 % dopo la dose mattutina e serale rispettivamente (vedere paragrafo 5.2 relativamente alla formazione e al successivo metabolismo di M8). Non vi sono state significative differenze tra le basse dosi di ritonavir (100 o 200 mg due volte al giomo) in termini di effetti sulle AUC di nelfinavir e M8. La rilevanza clinica di questi risultati non è stata stabilita.
Indinavir: la somministrazione di una singola dose di 750 mg di nelfinavir dopo la somministrazione di indinavir 800 mg ogni 8 ore per 7 giorni ha dato luogo ad un aumento dell’83 % dell’AUC plasmatica del nelfinavir e ad un aumento del 22 % dell’emivita di eliminazione del nelfinavir. La somministrazione di una singola dose di 800 mg di indinavir dopo la somministrazione di nelfinavir 750 mg tre volte al giomo per 7 giorni ha dato luogo ad un aumento del 51 % delle concentrazioni AUC plasmatiche di indinavir, con un aumento di cinque volte delle concentrazioni minime misurate ad 8 ore, ma nessun incremento delle concentrazioni massime. La sicurezza di questa combinazione non è stata stabilita.
Saquinavir capsule di gelatina molle: la somministrazione di una singola dose di 750 mg di nelfinavir dopo la somministrazione di saquinavir capsule di gelatina molle 1200 mg tre volte al giomo per 4 giorni ha dato luogo ad un aumento del 30 % dell’AUC plasmatica del nelfinavir. La somministrazione di una singola dose di 1200 mg di saquinavir capsule di gelatina molle dopo la somministrazione di nelfinavir 750 mg tre volte al giomo per 4 giorni ha dato luogo ad un aumento del 392 % dell’AUC plasmatica del saquinavir.
Amprenavir: la contemporanea somministrazione di amprenavir 800 mg tre volte al giomo e nelfinavir 750 mg tre volte al giomo ha portato ad un lieve aumento delle AUC plasmatiche di nelfinavir e amprenavir ed un aumento del 189 % della Cmin di amprenavir. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambe i medicinali quando nelfinavir e amprenavir vengono somministrati insieme.
Analoghi non nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NNRTIs):
Efavirenz: la contemporanea somministrazione di efavirenz 600 mg una volta al giomo e nelfinavir 750 mg tre volte al giomo ha determinato un aumento dell’AUC di nelfinavir del 20 % senza variazione dell’AUC di efavirenz. Non è necessario un aggiustamento della dose quando efavirenz è somministrato con VIRACEPT.
Delavirdina: la contemporanea somministrazione di nelfinavir 750 mg tre volte al giomo e delavirdina 400 mg tre volte al giomo ha portato ad un aumento del 107 % dell’AUC di nelfinavir e ad una diminuzione del 31 % dell’AUC di delavirdina. Questa combinazione non è consigliata dato che non è stata stabilita la sua sicurezza.
Nevirapina: l’attuale evidenza indica che è improbabile che si verifichi un’interazione clinicamente significativa quando nelfinavir 750 mg tre volte al giomo e nevirapina 200 mg due volte al giomo sono somministrati contemporaneamente. Non è necessario un aggiustamento della dose quando nevirapina è somministrata con VIRACEPT.
Rifabutina: la somministrazione concomitante di nelfinavir 750 mg tre volte al giomo e rifabutina 300 mg una volta al giomo provoca una riduzione del 32 % dell’AUC plasmatica del nelfinavir ed un aumento del 207 % dell’AUC plasmatica della rifabutina (vedere anche paragrafo 4.4). La somministrazione contemporanea di nelfinavir 750 mg tre volte al giomo con metà della dose standard di rifabutina, 150 mg una volta al giomo, determina una riduzione del 23 % dell’AUC plasmatica di nelfinavir ed un aumento dell’83 % dell’AUC plasmatica di rifabutina. Al contrario, la somministrazione contemporanea di VIRACEPT 1250 mg due volte al giomo con metà della dose standard di rifabutina, 150 mg una volta al giomo, non comporta alcuna modifica dell’AUC plasmatica di nelfinavir. Quando nelfinavir 750 mg tre volte al giomo o 1250 mg due volte al giomo e rifabutina vengono somministrati insieme, è necessario ridurre la dose di rifabutina a 150 mg una volta al giomo.
Fenitoina: la co-somministrazione di nelfinavir 1250 mg due volte al giomo e fenitoina 300 mg una volta al giomo non ha determinato modificazioni della concentrazione di nelfinavir. Tuttavia, la contemporanea somministrazione di nelfinavir determina una riduzione dei valori dell’AUC della fenitoina e della fenitoina libera rispettivamente del 29 % e del 28 %. Non è richiesto alcun aggiustamento di dose per nelfinavir. Le concentrazioni di fenitoina devono esere monitorate durante la co-somministrazione con nelfinavir.
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum): i livelli plasmatici di nelfinavir possono ridursi per l’uso concomitante di preparazioni a base di erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Questo è dovuto all’induzione da parte dell’erba di S. Giovanni degli enzimi che metabolizzano i farmaci e/o delle proteine di trasporto. Preparazioni a base di erbe contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere utilizzate contemporaneamente all’impiego di VIRACEPT. Se il paziente assume già l’erba di S. Giovanni deve interromperne l’assunzione, controllare la viremia e possibilmente i livelli plasmatici di nelfinavir. I livelli di nelfinavir possono aumentare con la cessata assunzione dell’erba di S. Giovanni e possono rendersi necessari aggiustamenti della dose di VIRACEPT. L’effetto di induzione dell’erba di S. Giovanni può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione dell’assunzione (vedere paragrafo 4.3).
Omeprazolo: la somministrazione concomitante di omeprazolo (20 mg due volte al giomo) e VIRACEPT (1250 mg due volte al giomo) a 19 volontari sani per 4 giorni ha determinato una riduzione dell’AUC media di nelfinavir del 36%, della Cmax media del 37% e della Cmin media del 39%. E’ stata osservata una riduzione dell’AUC media di M8 del 92%, della Cmax media dell’89% e della Cmin media del 75%. Quindi omeprazolo non deve essere somministrato in concomitanza a VIRACEPT (vedere paragrafo 4.4).
L’assorbimento di nelfinavir può essere ridotto in situazioni dove il pH gastrico è aumentato, pertanto non è raccomandato l’uso concomitante di VIRACEPT con inibitori di pompa protonica (vedere paragrafo 4.4); nel caso specifico dell’omeprazolo l’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Metadone: la contemporanea somministrazione di nelfinavir 1250 mg due volte al giomo e metadone 80 ± 21 mg una volta al giomo in soggetti HIV negativi in terapia di mantenimento con metadone ha ridotto l’AUC del metadone del 47 %. In questo studio nessun soggetto ha manifestato sintomi di astinenza; tuttavia, a causa di modificazioni farmacocinetiche, è possibile che alcuni pazienti trattati con questa combinazione possano manifestare sintomi di astinenza e richiedere un aggiustamento della dose di metadone verso l’alto.
Contraccettivi orali: la somministrazione di nelfinavir 750 mg tre volte al giomo e di una combinazione di contraccettivi orali che comprendeva 0,4 mg di noretindrone e 35 mcg di 17 alfa-etinil estradiolo per 7 giorni ha dato luogo ad una riduzione del 47 % dell’AUC plasmatica dell’etinilestradiolo e ad una riduzione del 18 % dell’AUC plasmatica del noretindrone. È necessario prendere in considerazione l’impiego di metodi contraccettivi alternativi.
Viracept 250 mg compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Viracept 250 mg compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
VIRACEPT non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco