Vizimpro (Dacomitinib): sicurezza e modo d’azione
Vizimpro (Dacomitinib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Vizimpro, in monoterapia, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti il recettore del fattore di crescita dell’epidermide (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR).
Vizimpro: come funziona?
Ma come funziona Vizimpro? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Vizimpro
Categoria farmacoterapeutica: Agenti anti-neoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01XE47
Meccanismo d’azione
Dacomitinib è un inibitore del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (HER) pan-umano (EGFR/HER1, HER2 e HER4), con attività contro l’EGFR mutato con delezioni nell’esone 19 o la sostituzione L858R nell’esone 21. Dacomitinib si lega selettivamente e in modo irreversibile ai suoi bersagli della famiglia HER fornendo in tal modo un’inibizione prolungata.
Efficacia clinica
Vizimpro nel trattamento di prima linea di pazienti affetti da NSCLC con mutazioni attivanti l’EGFR (ARCHER 1050)
L’efficacia e la sicurezza di Vizimpro sono state studiate in uno studio di fase 3 (ARCHER 1050) condotto in pazienti con NSCLC localmente avanzato, non idonei per intervento chirurgico o radioterapia curativi, o NSCLC metastatico presentante mutazioni attivanti dell’EGFR, per dimostrare la superiorità di dacomitinib rispetto a gefitinib. Un totale di 452 pazienti è stato randomizzato 1:1 a dacomitinib o gefitinib in uno studio multicentrico, multinazionale, randomizzato, in aperto di fase 3.
Il trattamento è stato somministrato per via orale su base giornaliera continua fino alla progressione della malattia, all’istituzione di una nuova terapia antitumorale, alla tossicità intollerabile, al ritiro del
consenso, al decesso o alla decisione dello sperimentatore dettata dalla conformità al protocollo, a seconda di quale si sia verificato per primo. I fattori di stratificazione alla randomizzazione sono stati l’etnia (giapponese rispetto a cinese continentale rispetto ad altre dell’Asia orientale e non dell’Asia orientale, come affermato dal paziente), e lo stato di mutazione dell’EGFR (delezione dell’esone 19 rispetto alla mutazione L858R nell’esone 21). Lo stato di mutazione dell’EGFR è stato determinato mediante un kit di analisi standardizzato e disponibile in commercio.
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) come determinato dalla revisione in cieco da parte dell’Independent Radiology Central (IRC). Gli endpoint secondari chiave includevano il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DoR), e la sopravvivenza globale (OS).
Le caratteristiche demografiche della popolazione complessiva dello studio erano per il 60% donne; l’età media al momento dell’arruolamento era 62 anni con il 10,8% ? 75 anni. Il 30% era caratterizzato dal performance status (PS) secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 e il 70% da ECOG PS 1; il 59% presentava una delezione dell’esone 19 e il 41% una mutazione L858R nell’esone 21. La razza era per il 23% bianca, per il 77% asiatica e per < 1% nera. I pazienti con metastasi cerebrali o malattia leptomeningea o ECOG PS ? 2 sono stati esclusi dallo studio.
Un miglioramento statisticamente significativo della PFS come determinato dall’IRC è stato dimostrato per i pazienti randomizzati a dacomitinib rispetto a quelli randomizzati a gefitinib, vedere Tabella 5 e Figura 1. Le analisi dei sottogruppi della PFS per revisione da parte dell’IRC basata sulle caratteristiche al basale erano coerenti con quelle dell’analisi primaria di PFS. In particolare, gli hazard ratio (HR) per PFS per revisione da parte dell’IRC in pazienti asiatici e non asiatici erano 0,509 (IC al 95%: 0,391, 0,662) e 0,889 (IC al 95%: 0,568, 1,391), rispettivamente. Nei pazienti asiatici, la PFS mediana era di 16,5 mesi per il braccio di dacomitinib e di 9,3 mesi per il braccio di gefitinib. Nei pazienti non asiatici, la PFS mediana era di 9,3 mesi per il braccio di dacomitinib e di 9,2 mesi per il braccio di gefitinib.
I risultati di OS dall’analisi finale (data di interruzione dei dati del 17-feb-2017) quando si è verificato il 48,7% degli eventi hanno indicato un HR di 0,760 (IC al 95%: 0,582, 0,993) e un incremento di 7,3 mesi di OS mediana (OS mediana: 34,1 mesi [IC al 95%: 29,5, 37,7] e 26,8 mesi [IC al 95%: 23,7, 32,1] nel braccio di dacomitinib e gefitinib, rispettivamente). Tuttavia, secondo l’approccio di test gerarchico, l’analisi è stata interrotta con il test dell’ORR, poiché la significatività statistica non era stata raggiunta. Pertanto, la significatività statistica del miglioramento della OS non poteva essere valutata formalmente.
Tabella 5. Risultati di efficacia di ARCHER 1050 in pazienti con NSCLC con mutazioni attivanti l’EGFR precedentemente non trattato – Popolazione ITT?
| Dacomitinib N=227 | Gefitinib N=225 | |
|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressione (per IRC) | ||
| Numero di pazienti con evento, n (%) | 136 (59,9%) | 179 (79,6%) |
| PFS mediana in mesi (IC al 95%) | 14,7 (11,1, 16,6) | 9,2 (9,1, 11,0) |
| HR (IC al 95%)a | 0,589 (0,469, 0,739) | |
| Valore p a 2 codeb | < 0,0001 | |
| Tasso di risposta obiettiva (per IRC) | ||
| % di tasso di risposta obiettiva (IC al 95%) | 74,9% (68,7, 80,4) | 71,6% (65,2, 77,4) |
| Valore p a 2 codec | 0,3883 | |
| Durata della risposta nei pazienti responder (per IRC) | ||
| Numero di pazienti responder per revisione dell’IRC, n (%) | 170 (74,9) | 161 (71,6) |
| DoR mediana in mesi (IC al 95%) | 14,8 (12,0, 17,4) | 8,3 (7,4, 9,2) |
| HR (IC al 95%)a | 0,403 (0,307, 0,529) | |
| Valore p a 2 codeb | < 0,0001 | |
?Dati basati sulla data di interruzione dei dati del 29 luglio 2016.
Abbreviazioni: IC=intervallo di confidenza; EGFR=recettore del fattore di crescita dell’epidermide; HR=hazard ratio; IRC=Independent Radiologic Central; ITT=Intent-to-treat; IWRS=sistema di risposta Web interattiva; N/n=numero totale; NSCLC=carcinoma polmonare non a piccole cellule; PFS=sopravvivenza libera da progressione; DoR=durata della risposta.
Dalla regressione stratificata di Cox. I fattori di stratificazione sono stati l’etnia (giapponese rispetto a cinese continentale e altre etnie dell’Asia orientale rispetto a non dell’Asia orientale) e lo stato di mutazione dell’EGFR (delezione dell’esone 19 rispetto alla mutazione L858R nell’esone 21) alla randomizzazione per IWRS.
Basato sul test dei ranghi logaritmici stratificato. I fattori di stratificazione sono stati l’etnia (giapponese rispetto a cinese continentale e altre etnie dell’Asia orientale rispetto a non dell’Asia orientale) e lo stato di mutazione dell’EGFR (delezione dell’esone 19 rispetto alla mutazione L858R nell’esone 21) alla randomizzazione per IWRS.
Basato sul test stratificato di Cochran-Mantel-Haenszel. I fattori di stratificazione sono stati l’etnia (giapponese rispetto a cinese continentale e altre etnie dell’Asia orientale rispetto a non dell’Asia orientale) e lo stato di mutazione dell’EGFR (delezione dell’esone 19 rispetto alla mutazione L858R nell’esone 21) alla randomizzazione per IWRS.
Figura 1. ARCHER 1050 – Curva di Kaplan-Meier di PFS per revisione dell’IRC – Popolazione ITT
| Dacomitinib | 227 | 154 | 106 | 73 | 20 | 6 | 0 | 0 | 0 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Gefitinib | 225 | 155 | 69 | 34 | 7 | 1 | 0 | 0 | 0 |
Abbreviazioni: IC=intervallo di confidenza; HR=hazard ratio; IRC=independent radiologic central; ITT=Intent-To-Treat; N=numero totale; PFS=sopravvivenza libera da progressione.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con dacomitinib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’indicazione di NSCLC (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Vizimpro: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Vizimpro, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Vizimpro
Assorbimento
Dopo la somministrazione di una singola dose da 45 mg di compresse di dacomitinib, la biodisponibilità orale media di dacomitinib è dell’80% (intervallo: 65% a 100%) rispetto alla somministrazione endovenosa, con Cmax che si verifica da 5 a 6 ore dopo la somministrazione orale. A seguito della somministrazione giornaliera di dacomitinib 45 mg, è stato raggiunto lo stato stazionario
entro 14 giorni. Il cibo non altera la biodisponibilità in misura clinicamente significativa. Dacomitinib è un substrato per le proteine di trasporto di membrana P- gp e BCRP. Tuttavia, sulla base della biodisponibilità orale dell’80%, è improbabile che queste proteine di trasporto di membrana abbiano un impatto sull’assorbimento di dacomitinib.
Distribuzione
Dacomitinib è ampiamente distribuito in tutto il corpo con un volume di distribuzione medio allo stato stazionario di 27 L/kg (paziente di 70 kg) [coefficiente di variazione (CV): 18% ] dopo la somministrazione endovenosa. Nel plasma, il dacomitinib si lega all’albumina e alla glicoproteina ?
1– acida e la frazione non legata è di circa il 2% in vitro ed ex vivo in volontari sani.
Biotrasformazione
Altre informazioni sulle interazioni farmaco-farmaco
Effetto di dacomitinib e O-desmetil dacomitinib sugli enzimi CYP
Effetto di dacomitinib sui trasportatori di farmaci
Effetto di dacomitinib sugli enzimi UGT
In vitro, dacomitinib ha un basso potenziale di inibizione dell’uridina-difosfato glucuronosiltrasferasi (UGT)1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 e UGT2B15.
Eliminazione
L’emivita plasmatica di dacomitinib varia da 54 a 80 ore. Dacomitinib ha mostrato una clearance di 20,0 L/ora con una variabilità interindividuale del 32% (CV). In 6 soggetti maschi sani ai quali è stata somministrata una singola dose orale di [14C] dacomitinib radiomarcato, una mediana dell’82% della radioattività totale somministrata è stata recuperata in 552 ore; le feci (79% della dose) sono state la principale via di escrezione, con il 3% della dose recuperata nelle urine, di cui < 1% della dose somministrata era dacomitinib invariato.
Popolazioni particolari
Età, etnia, sesso, peso corporeo
Sulla base di analisi farmacocinetiche condotte sulla popolazione, l’età, l’etnia (asiatica e non asiatica), il sesso e il peso corporeo del paziente non hanno un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione predetta allo stato stazionario di dacomitinib.
Circa il 90% dei pazienti incluso in questa analisi era asiatico o bianco.
Compromissione epatica
In uno studio di compromissione epatica dedicato, dopo una singola dose orale di 30 mg di Vizimpro, l’esposizione a dacomitinib (AUCinf e Cmax) era invariata nell’insufficienza epatica lieve (Child-Pugh A; N=8) e ridotta del 15% e del 20%, rispettivamente, nell’insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B; N=9) rispetto ai soggetti con funzione epatica normale (N=8). La farmacocinetica di dacomitinib non è stata studiata in soggetti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh classe C). Inoltre, sulla base di un’analisi farmacocinetica condotta sulla popolazione che utilizzava dati di 1381 pazienti, inclusi 158 pazienti con insufficienza epatica lieve definiti secondo i criteri del National Cancer Institute (NCI) [bilirubina totale ? limite superiore della norma (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST) > ULN, o bilirubina totale da > 1,0 a 1,5 × ULN e qualsiasi AST; N=158], l’insufficienza epatica lieve non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dacomitinib. Dal piccolo numero di pazienti nel gruppo moderato [bilirubina totale da > 1,5 a 3 × ULN e qualsiasi AST; N=5], non vi sono prove
di un cambiamento nella farmacocinetica di dacomitinib.
Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con funzionalità renale compromessa. Sulla base delle analisi di farmacocinetica condotte sulla popolazione, la compromissione renale lieve (60 mL/min ? CrCl < 90 mL/min; N=590) e moderata (30 mL/min ? CrCl < 60 mL/min; N=218), non ha alterato la farmacocinetica di dacomitinib, relativa ai soggetti con funzionalità renale normale (CrCl ? 90 mL/min; N=567). Sono disponibili dati di farmacocinetica limitati in pazienti con insufficienza renale grave (CrCl < 30 mL/min) (N=4). La farmacocinetica nei pazienti che richiedono emodialisi non è stata studiata.
Relazioni di risposta all’esposizione
Non è stato possibile identificare una chiara relazione tra l’esposizione a dacomitinib e l’efficacia rispetto all’intervallo di esposizione studiato. Una significativa relazione di sicurezza-esposizione è stata definita per eruzione cutanea/dermatite acneiforme di grado ? 3, altre tossicità cutanee, diarrea e stomatite di grado ? 1.
Vizimpro: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Vizimpro agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Vizimpro è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Vizimpro: dati sulla sicurezza
Tossicità a dosi ripetute
In studi di tossicità orale a dosi ripetute per un massimo di 6 mesi nei ratti e 9 mesi nei cani, le tossicità primarie sono state identificate in pelle/capelli (cambiamenti cutanei nei ratti e nei cani, atrofia/displasia dei follicoli piliferi nei ratti), rene (necrosi papillare spesso accompagnata da degenerazione tubulare, rigenerazione, dilatazione e/o atrofia e cambiamenti nei marcatori urinari indicativi di danno renale nei ratti, erosione o ulcerazione dell’epitelio pelvico con infiammazione associata senza alterazioni indicative di disfunzione renale nei cani), occhio (atrofia epiteliale della cornea in ratti e cani, ulcere/erosioni della cornea con congiuntiva rossa/gonfia, congiuntivite, terza palpebra sollevata, occhi socchiusi, lacrimazione e/o secrezioni oculari nei cani) e sistema digestivo (enteropatia in ratti e cani, erosioni/ulcere della bocca con mucose arrossate nei cani) e atrofia delle
cellule epiteliali di altri organi nei ratti. Inoltre, necrosi epatocellulare con aumenti delle transaminasi e vacuolizzazione epatocellulare sono state osservate solo nei ratti. Questi effetti erano reversibili ad eccezione delle alterazioni a carico dei follicoli piliferi e dei reni. Tutti gli effetti si sono verificati a un’esposizione sistemica al di sotto di quella negli esseri umani alla dose raccomandata di 45 mg al giorno.
Genotossicità
Dacomitinib è stato testato utilizzando una serie di saggi di tossicologia genetica. Dacomitinib non era mutageno in un test di reversione della mutazione batterica (Ames) e non era clastogenico o aneugenico nel test in vivo del micronucleo del midollo osseo in ratti maschi e femmine. Dacomitinib era clastogenico nel test in vitro di aberrazione cromosomica dei linfociti umani a concentrazioni citotossiche. Dacomitinib non è direttamente reattivo verso il DNA come evidenziato dalla risposta negativa nel test di reversione della mutazione batterica e non ha indotto danno cromosomico in un test del micronucleo del midollo osseo a concentrazioni fino a circa 60-70 volte l’AUC non legata o la Cmax alla dose raccomandata nell’uomo. Pertanto, non ci si aspetta che dacomitinib sia genotossico a concentrazioni di esposizione clinicamente rilevanti.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità con dacomitinib. Compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi sulla fertilità con dacomitinib. Negli studi di tossicità a dosi ripetute con dacomitinib, sono stati osservati effetti su organi riproduttivi in ratti femmine con circa 0,3 volte l’AUC non legata alla dose raccomandata nell’uomo (per 6 mesi) e limitati all’atrofia epiteliale reversibile nella cervice e nella vagina. Non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi nei ratti maschi a cui sono stati somministrati ? 2 mg/kg/die per 6 mesi (circa 1,1 volta l’AUC non legata alla dose raccomandata nell’uomo) o nei cani a cui sono stati somministrati ? 1 mg/kg/giorno per 9 mesi (circa 0,3 volte l’AUC non legata alla dose raccomandata nell’uomo).
Tossicità dello sviluppo
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti e nei conigli, gli animali in gravidanza hanno ricevuto dosi per via orale fino a circa 2,4 volte e 0,3 volte, rispettivamente, l’AUC non legata alla dose raccomandata nell’uomo durante il periodo di organogenesi. L’aumento del peso corporeo materno e il consumo di cibo erano più bassi nei ratti e nei conigli gravidi. La dose tossica per la madre era fetotossica nei ratti, con conseguente riduzione del peso corporeo fetale e maggiore incidenza di metatarsi non ossificati.
Fototossicità
Uno studio di fototossicità con dacomitinib in ratti pigmentati non ha mostrato potenziale di fototossicità.
Valutazione del rischio ambientale
Studi di valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che dacomitinib ha il potenziale per essere molto persistente, bioaccumulativo e tossico per l’ambiente (vedere paragrafo 6.6).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Vizimpro: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Vizimpro
Vizimpro: interazioni
Somministrazione concomitante di dacomitinib con agenti che aumentano il pH gastrico
La solubilità acquosa di dacomitinib dipende dal pH, con una maggiore solubilità in un pH basso (acido). I dati di uno studio condotto su 24 soggetti sani hanno indicato che la somministrazione concomitante di una singola dose di dacomitinib da 45 mg con 40 mg di rabeprazolo IPP una volta al giorno per 7 giorni ha diminuito Cmax e AUC0-96 h di dacomitinib (area sotto la curva concentrazione- tempo dal tempo 0 a 96 ore), e AUCinf (AUC dal tempo 0 al tempo infinito) (n=14) del 51%, del 39% e del 29% circa, rispettivamente, rispetto ad una singola dose da 45 mg di dacomitinib somministrata da sola. Gli IPP devono essere evitati durante il trattamento con dacomitinib (vedere paragrafo 4.4).
Sulla base dei dati osservati in 8 pazienti nello studio A7471001, non vi è stato alcun effetto evidente della somministrazione locale di antiacido su Cmax e AUCinf di dacomitinib. Sulla base di dati aggregati nei pazienti, non vi è stato alcun effetto apparente degli antagonisti del recettore dell’istamina 2 (H2) sulla concentrazione minima allo stato stazionario di dacomitinib (rapporto medio geometrico dell’86% (IC al 90%: 73; 101). Se necessario, possono essere usati antiacidi e antagonisti del recettore H2 locali. Dacomitinib deve essere somministrato 2 ore prima o almeno 10 ore dopo l’assunzione di antagonisti del recettore H2.
Effetto di dacomitinib sui trasportatori di farmaci
Sulla base di dati in vitro, dacomitinib può potenzialmente inibire l’attività di P-glicoproteina (P-gp) (nel tratto gastrointestinale [GI]), proteina di resistenza del tumore della mammella (BCRP) (a livello sistemico e tratto GI) e trasportatore di cationi organici (OCT)1 a concentrazioni clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.2).
Vizimpro: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Vizimpro: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Vizimpro altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che manifestano stanchezza o reazioni avverse oculari durante l’assunzione di dacomitinib devono prestare attenzione durante la guida o l’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco