Votubia: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Votubia cp dispersibili (Everolimus): sicurezza e modo d’azione

Votubia cp dispersibili (Everolimus) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Crisi epilettiche refrattarie associate a complesso sclerosi tuberosa (TSC)

Votubia è indicato come trattamento aggiuntivo per pazienti dai 2 anni di età in su con crisi epilettiche focali refrattarie, con o senza generalizzazione secondaria, associate aTSC.

Astrocitoma subependimale a cellule giganti (SEGA) associato a TSC

Votubia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con SEGA associato a TSC che richiedono un intervento terapeutico ma non sono trattabili con intervento chirurgico.

L’evidenza è basata sull’analisi della variazione di volume del SEGA. Ulteriore beneficio clinico, come il miglioramento dei sintomi correlati alla malattia, non è stato dimostrato.

Votubia cp dispersibili: come funziona?

Ma come funziona Votubia cp dispersibili? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Votubia cp dispersibili

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01XE10

Meccanismo d’azione

Everolimus è un inibitore selettivo del mTOR (mammalian target of rapamycin, target della rapamicina nei mammiferi). mTOR è una serin-treonin chinasi chiave la cui attività è nota per essere sovraregolata in un numero di tumori nell’uomo. Everolimus si lega alla proteina intracellulare FKBP- 12, formando un complesso che inibisce l’attività di mTOR complex-1 (mTORC1). L’inibizione della via del segnale di mTORC1 interferisce con la traduzione e la sintesi di proteine riducendo l’attività della protein chinasi S6 ribosomiale (S6K1) e la proteina eucariotica di legame del fattore 4E di allungamento della traduzione (4EBP-1) che regolano le proteine coinvolte nel ciclo cellulare, nell’angiogenesi e nella glicolisi. Everolimus può ridurre i livelli del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). In pazienti con TSC, il trattamento con everolimus determina l’aumento dei livelli di VEGF-A e una diminuzione dei livelli di VEGF-D. Everolimus è un potente inibitore della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce associate ai vasi sanguigni e ha mostrato di ridurre la glicolisi nei tumori solidi in vitro e in vivo.

Due regolatori primari del segnale di mTORC1 sono i geni oncosoppressori tuberin-sclerosi complessi 1 & 2 (TSC1, TSC2). La perdita di TSC1 o di TSC2 determina livelli elevati di rheb-GTP, una famiglia di ras GTPasi, che interagisce con il complesso mTORC1 causandone l’attivazione.

L’attivazione di mTORC1 determina a valle una cascata di segnale chinasico, inclusa l’attivazione delle chinasi S6. Nella sindrome della TSC, le mutazioni che inattivano il gene TSC1 o il gene TSC2 portano alla formazione di amartomi in tutti gli organi. Oltre a cambiamenti patologici nel tessuto cerebrale (come tuberi corticali) che possono causare crisi epilettiche, la via di mTOR è anche implicata nella patogenesi dell’epilessia nella TSC. mTOR regola la sintesi proteica e molteplici funzioni cellulari a valle che possono influenzare l’eccitabilità neuronale e l’epilettogenesi.

L’iperattivazione di mTOR determina displasia neuronale, assonogenesi e formazione di dendriti aberrante, aumento delle correnti sinaptiche eccitatorie, ridotta mielinizzazione e alterazione della struttura laminare corticale causando anomalie nello sviluppo e nella funzione neuronale. Gli studi preclinici in modelli con disregolazione di mTOR nel cervello hanno dimostrato che il trattamento con un inibitore di mTOR come everolimus può prolungare la sopravvivenza, sopprimere le crisi epilettiche, prevenire lo sviluppo di crisi epilettiche di nuova insorgenza e prevenire la morte prematura. In sintesi, everolimus è molto attivo in questo modello neuronale di TSC, con un beneficio apparentemente attribuibile agli effetti sulla inibizione mTORC1. Tuttavia, l’esatto meccanismo di azione nella riduzione delle crisi associate a TSC non è pienamente chiarito.

Efficacia e sicurezza clinica

Studio di fase III in pazienti con TSC e crisi epilettiche refrattarie

EXIST-3 (Studio CRAD001M2304), uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di fase III a tre bracci, a gruppi paralleli con Votubia verso placebo come terapia aggiuntiva è stato condotto in pazienti con TSC con crisi epilettiche refrattarie focali. Nello studio, crisi epilettiche focali sono state definite come tutte le crisi epilettiche sensoriali o motorie confermate dall’elettroencefalogramma (EEG) in cui un esordio generalizzato non era stato dimostrato in un precedente EEG. I pazienti sono stati trattati con dosi concomitanti e stabili di 1 sino a 3 medicinali antiepilettici prima dell’ingresso nello studio. Lo studio consisteva di tre fasi: una fase di osservazione basale di 8 settimane; una fase principale di trattamento (composta di periodi di titolazione e mantenimento) di 18 settimane in doppio cieco controllato con placebo, una fase di estensione ?48 settimane in cui tutti i pazienti hanno ricevuto Votubia e una post fase di estensione ?48 settimane in cui tutti i pazienti hanno ricevuto Votubia.

Lo studio ha valutato in modo indipendente due endpoint primari: 1) tasso di risposta definita come una riduzione di almeno il 50% rispetto al basale nella frequenza delle crisi epilettiche focali durante il periodo della fase principale di mantenimento; e 2) riduzione percentuale rispetto al basale della frequenza delle crisi epilettiche focali durante il periodo della fase principale di mantenimento.

Gli endpoint secondari comprendevano la libertà da crisi, la proporzione di pazienti con riduzione della frequenza delle crisi >25% rispetto al basale, la distribuzione della riduzione dal basale della frequenza delle crisi (?25%, ?25% da <25%;?25% a <50%; ?50% a <75%; ?75% al <100%; 100%), la valutazione a lungo termine della frequenza delle crisi e la qualità complessiva della vita.

Un totale di 366 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1,09:1 con Votubia (n=117) in un range minimo (LT) (da 3 a 7 ng/ml), Votubia (n=130) in un range massimo (HT) (da 9 a 15 ng/ml) o placebo (n=119). L’età media per la popolazione totale era di 10,1 anni (range: 2,2 – 56,3; 28,4% <6 anni, il 30,9% da 6 a <12 anni, il 22,4% da 12 a <18 anni e il 18,3%> 18 anni). La durata mediana del trattamento è stata di 18 settimane nella fase principale per tutti e tre i bracci e 90 settimane (21 mesi) quando si considerava sia la fase principale sia quella di estensione.

Al basale, il 19,4% dei pazienti aveva avuto crisi epilettiche focali con mantenimento della coscienza (sensoriali precedentemente confermate su EEG o motorie), il 45,1% ha avuto crisi epilettiche focali con alterazione della coscienza (prevalentemente non-motorie), il 69,1% ha avuto crisi epilettiche focali motorie (ad esempio, crisi epilettiche focali motorie con alterazione della coscienza e/o crisi epilettiche secondariamente generalizzate) e il 1,6 % aveva crisi epilettiche generalizzate (precedentemente confermate da EEG). La frequenza mediana delle crisi al basale tra i bracci di trattamento è stata rispettivamente di 35, 38, e 42 crisi per 28 giorni per Votubia LT, Votubia HT e gruppo placebo. La maggior parte dei pazienti (67%) non aveva risposto a 5 o più medicinali antiepilettici prima dello studio e il 41,0% e il 47,8% dei pazienti assumeva da 2 a ?3 medicinali antiepilettici durante lo studio. I dati al basale indicavano un ritardo mentale da lieve a moderato nei pazienti da 6 a 18 anni di età (punteggi di 60-70 per i domini del Comportamento Adattivo e Comunicazione, Abilità quotidiane e Socializzazione).

I risultati di efficacia per l’endpoint primario sono riassunti nella Tabella 5.

Tabella 5 EXIST-3 – Tasso di risposta nella frequenza delle crisi (endpoint primario)

Statistica Votubia
LT target di HT target di 3-7 ng/ml 9-15 ng/ml
N=117 N=130
Placebo
N=119
Responders – n (%) 33 (28,2) 52 (40,0) 18 (15,1)
Tasso di risposta 95% IC a 20,3 – 37,3 31,5 – 49,0 9,2 – 22,8
Odds ratio (versus placebo) b 2,21 3,93
95% CI 1,16 – 4,20 2,10 – 7,32
Valore di p (versus placebo) c 0,008 <0,001
Significatività statistica secondo la procedura di Bonferroni-Holm d Si Si
Non-responders – n (%) 84 (71,8) 78 (60,0) 101 (84,9)

a IC esatto 95% ottenuto usando il metodo di Clopper-Pearson

b Odds ratio e il suo 95% IC ottenuti utilizzando la regressione logistica per sottogruppi stratificati per età. Odds ratio >1 a favore del braccio con everolimus.

c valori di p calcolati con il test di Cochran-Mantel-Haenszel nel sottogruppo stratificato per età

d Family-wise error rate del 2,5% a una coda

Risultati simili sono stati ottenuti dall’analisi supportiva della riduzione percentuale mediana dal basale della frequenza delle crisi epilettiche (altro endpoint primario): 29,3% (95% IC: 18,8 – 41,9) nel braccio Votubia LT, 39,6% (95% IC: 35,0 – 48,7) nel braccio Votubia HT e del 14,9% (95% IC:

0,1 – 21,7) nel braccio placebo. I valori di p per la superiorità rispetto al placebo sono stati 0,003 (LT) e <0,001 (HT).

Il tasso di libertà da crisi (la percentuale di pazienti liberi da crisi epilettiche durante il periodo di mantenimento della fase principale) è stato rispettivamente del 5,1% (95% IC: 1,9 – 10,8) e del 3,8% (95% IC: 1,3 – 8,7) nel braccio Votubia LT e nel braccio HT, contro il 0,8% (95% IC: 0,0 – 4,6) dei pazienti nel braccio placebo.

Le percentuali maggiori di responder erano evidenti per tutte le categorie di risposta nel Votubia LT e nel braccio HT rispetto al placebo (Figura 1). Inoltre, almeno il doppio dei pazienti nel braccio placebo ha manifestato un’esacerbazione delle crisi rispetto ai bracci Votubia LT e HT.

Votubia 3-7 ng/ml

Votubia 9-15 ng/ml Placebo

41,2

35,0

30,0

23,9

22,7

20,2

20,8

18,5

17,1

12,8

15,4

11,5

9,2

6,0

5,0 5,1

3,8

0,8

0,8

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Figura 1 EXIST-3 – Distribuzione di riduzione della frequenza delle crisi epilettiche dal basale

50 <.. image removed ..>

Percentuale di pazienti (%)

40

30

20

10

0

Esacerbazione

?-25

No cambio Da >-25 a

25% resp.

da 25 a <50

50% resp..

da 50 a <75

75% resp.

da 75 a <100

libero da convulsioni

Mancante

<25

Riduzione della frequenza delle crisi rispetto al basale(%)

100

Un effetto omogeneo e consistente per everolimus è stato osservato in tutti i sottogruppi valutati per gli endpoint primari di efficacia per: categorie di età (Tabella 6), sesso, razza ed etnia, tipi di crisi, frequenza delle crisi al basale, numero e denominazione dei medicinali antiepilettici concomitanti,caratteristiche della TSC (stato relativo ad angiomiolipoma, SEGA, tubero corticale). L’effetto di everolimus sugli spasmi infantili/epilettici o sulle crisi associate alla sindrome di Lennox- Gastaut non è stato studiato e non è stato stabilito per l’insorgenza di crisi generalizzate e soggetti senza tuberi corticali.

Tabella 6 EXIST-3 – Tasso di risposta nella frequenza delle crisi per età

Età Votubia
LT target di HT target di
3-7 ng/ml 9-15 ng/ml
N=117 N=130
Placebo
N=119
<6 anni n=33 n=37 n=34
Tasso di risposta (95% IC) a 30,3 (15,6 – 48,7) 59,5 (42,1 – 75,2) 17,6 (6,8 – 34,5)
da 6 a <12 anni n=37 n=39 n=37
Tasso di risposta (95% IC) a 29,7 (15,9 – 47,0) 28,2 (15,0 – 44,9) 10,8 (3,0 – 25,4)
da 12 a <18 anni n=26 n=31 n=25
Tasso di risposta (95% IC) a 23,1 (9,0 – 43,6) 32,3 (16,7 – 51,4) 16,0 (4,5 – 36,1)
?18 annib n=21 n=23 n=23
Tasso di risposta (95% IC) a 28,6 (11,3 – 52,2) 39,1 (19,7 – 61,5) 17,4 (5,0 – 38,8)

a IC esatto 95% ottenuto usando il metodo di Clopper-Pearson

b Non ci sono dati di efficacia disponibili nei pazienti anziani

Alla fine della fase principale, la qualità complessiva della vita nei pazienti di età da 2 a <11 anni (come misurato dalla variazione media rispetto al basale del punteggio [punteggio totale] del Questionario sulla Qualità Della Vita nei Bambini con Epilessia (Childhood Epilepsy Questionnaire) [QOLCE] è stata mantenuta in ciascun braccio di trattamento Votubia così come nel braccio placebo.

La riduzione della frequenza delle crisi è stata sostenuta durante un periodo di valutazione di circa 2 anni. Sulla base di un’analisi di sensibilità che considerava i pazienti che abbandonavano prematuramente everolimus come non-responders, sono stati osservati tassi di risposta del 38,4%

(95% IC: 33,4 – 43,7) e del 44,4% (95% IC:38,2 – 50,7) rispettivamente dopo 1 e 2 anni di esposizione a everolimus.

Studio di fase III in pazienti con SEGA

EXIST-1 (Studio CRAD001M2301), uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico di fase III con Votubia versus placebo, è stato condotto in pazienti con SEGA, indipendentemente dall’età. I pazienti sono stati randomizzati nel rapporto di 2:1 per ricevere o Votubia o corrispondente placebo. Per l’arruolamento era richiesta la presenza di almeno un SEGA con diametro maggiore di ?1,0 cm alla RM (basata sulla valutazione radiologica locale). Inoltre, era richiesta evidenza radiologica di crescita seriale del SEGA, presenza di un nuovo SEGA con diametro maggiore di ?1 cm, o insorgenza o peggioramento di idrocefalo.

L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta del SEGA basato su una valutazione radiologica centralizzata indipendente. L’analisi è stata stratificata in base all’uso di antiepilettici induttori enzimatici al momento della randomizzazione (si/no).

Gli endpoints secondari chiave in ordine di importanza includevano la variazione assoluta della frequenza di eventi convulsivi totali per 24-ore EEG dal basale alla settimana 24, tempo alla progressione del SEGA e tasso di riposta della lesione cutanea.

Sono stati randomizzati in totale 117 pazienti, 78 per Votubia e 39 per placebo. I due bracci di trattamento erano generalmente ben bilanciati per caratteristiche demografiche, della patologia al basale e per la storia di precedenti terapie anti-SEGA. Nella popolazione totale, il 57,3% dei pazienti erano maschi e il 93,2% Caucasici. L’età mediana per la popolazione totale era di 9,5 anni (range per il braccio Votubia: da 1,0 a 23,9; range per il braccio placebo: da 0,8 a 26,6), il 69,2% erano da 3 a

<18 anni e il 17,1% erano <3 anni all’arruolamento.

Dei pazienti arruolati, il 79,5% aveva dei SEGA bilaterali, il 42,7% aveva ?2 SEGA come lesioni target, il 25,6% aveva una crescita inferiore, il 9,4% aveva evidenza di un’invasione profonda parenchimale, il 6,8% aveva un’evidenza radiografica di idrocefalo e il 6,8% aveva subito un intervento chirurgico SEGA-correlato. Il 94,0% aveva lesioni cutanee al basale e il 37,6% aveva angiomiolipomi renali come lesioni target (almeno un angiomiolipoma con diametro maggiore

?1 cm).

La durata mediana dello studio in cieco era stata di 9,6 mesi (range: da 5,5 a 18,1) per i pazienti che ricevevano Votubia e 8,3 mesi (range: da 3,2 a 18,3) per quelli che ricevevano placebo.

I risultati hanno dimostrato che Votubia era superiore al placebo per l’endpoint primario correlato alla migliore risposta complessiva del SEGA (p<0,0001). I tassi di risposta erano 34,6% (95% IC: 24,2, 46,2) per il braccio Votubia rispetto allo 0% (95% IC: 0,0, 9,0) per il braccio placebo (Tabella 7).

Inoltre, tutti gli 8 pazienti nel braccio Votubia che avevano evidenza radiografica di idrocefalo al basale mostravano una diminuzione del volume ventricolare.

Ai pazienti inizialmente trattati con placebo è stato permesso di passare al trattamento con everolimus al momento della progressione del SEGA e dopo aver rilevato che il trattamento con everolimus era superiore al trattamento con placebo. Tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di everolimus sono stati seguiti fino alla sospensione del prodotto medicinale o al completamento dello studio. Al momento dell’ultima analisi, la durata mediana di esposizione tra tutti questi pazienti era 204,9 settimane (range: 8,1 253,7). Il miglior tasso di risposta globale del SEGA era aumentato al 57,7% (95% IC: 47,9, 67,0) all’ultima analisi.

Durante l’intero corso dello studio nessun paziente aveva richiesto un intervento chirurgico per il SEGA.

Tabella 7 EXIST-1 – risposta SEGA

Analisi primaria3 Analisi finale4
Votubia
N=78
Placebo
N=39
Valore di p Votubia
N=111
Tasso di risposta del SEGA1,2 – (%) 34,6 0 <0,0001 57,7
95% IC 24,2, 46,2 0,0, 9,0 47,9, 67,0
Migliore risposta complessiva del SEGA – (%)
Risposta 34,6 0 57,7
Patologia stabile 62,8 92,3 39,6
Progressione 0 7,7 0
Non valutabile 2,6 0 2,7

1 in accordo ad una revisione radiologica indipendente centralizzata

2 le risposte del SEGA erano confermate da scansioni ripetute. La risposta era definita come: una riduzione ?50% della somma dei volumi del SEGA rispetto al basale, più l’assenza di un inequivocabile peggioramento del SEGA come lesioni non target, più assenza di un nuovo SEGA di diametro maggiore ?1 cm, più nessuna nuova insorgenza o peggioramento di idrocefalo

3 analisi primaria per il periodo in doppio cieco

4 analisi finale che include i pazienti trasferiti dal gruppo placebo; durata mediana dell’esposizione a everolimus di 204,9 settimane

Gli effetti consistenti del trattamento erano osservati tra tutti i sottogruppi valutati (per esempio uso di antiepilettici induttori enzimatici vs il non uso, sesso ed età) all’analisi primaria.

Durante il periodo in doppio cieco, la riduzione del volume del SEGA era evidente entro le

12 settimane iniziali del trattamento con Votubia: il 29,7% (22/74) dei pazienti aveva avuto riduzioni del volume ?50% e il 73,0% (54/74) presentava riduzioni del volume ?30%. Riduzioni sostenute erano evidenti alla settimana 24, il 41,9% (31/74) dei pazienti aveva avuto riduzioni ?50% e il 78,4% (58/74) dei pazienti presentava riduzioni del volume del SEGA ?30%.

Nella popolazione in studio trattata con everolimus (N=111), compresi i pazienti che erano stati trasferiti dal gruppo placebo, la risposta del tumore, iniziata già dopo 12 settimane di everolimus, era rimasta sostenuta anche nei tempi in momenti successivi. La percentuale di pazienti che aveva raggiunto almeno il 50% di riduzione del volume del SEGA era del 45,9% (45/98) e del 62,1% (41/66) alle settimane 96 e 192 dopo l’inizio del trattamento con everolimus. Ugualmente, la percentuale di pazienti che aveva raggiunto almeno il 30% di riduzione del volume del SEGA era del 71,4% (70/98) e del 77,3% (51/66) alle settimane 96 e 192 dopo l’inizio del trattamento con everolimus.

L’analisi del primo endpoint secondario chiave, la variazione nella frequenza delle crisi, è stato inconcludente; quindi nonostante sono stati osservati risultati positivi per i due successivi endpoints secondari (tempo alla progressione del SEGA e tasso di risposta della lesione cutanea) questi non potevano essere considerati formalmente statisticamente significativi.

Il tempo mediano alla progressione del SEGA basato su una valutazione radiologica centralizzata indipendente non è stato raggiunto in nessun braccio di trattamento. Le progressioni sono state osservate solo nel braccio placebo (15,4%; p=0,0002). I tassi stimati di pazienti liberi da progressione a 6 mesi erano del 100% per il braccio Votubia e dell’85,7% per il braccio placebo. Il follow-up a lungo termine dei pazienti randomizzati a ricevere everolimus e dei pazienti randomizzati a ricevere placebo ma poi trasferiti al trattamento con everolimus ha dimostrato risposte durature.

All’analisi primaria, Votubia ha dimostrato miglioramenti clinicamente significativi nella risposta delle lesioni cutanee (p=0,0004), con tassi di risposta di 41,7% (95% IC: 30,2, 53,9) per il braccio Votubia e 10,5% (95% IC: 2,9, 24,8) per il braccio placebo. All’analisi finale, il tasso di risposta delle lesioni cutanee era aumentato al 58,1% (95% IC: 48,1 67,7).

Studio di fase II in pazienti con SEGA

E’ stato condotto uno studio di fase II (Studio CRAD001C2485) prospettico, in aperto, a braccio singolo, per valutare la sicurezza e l’efficacia di Votubia in pazienti con SEGA. Evidenza radiologica di crescita seriale del SEGA era necessaria per l’arruolamento.

L’endpoint primario di efficacia era la variazione del volume del SEGA, valutata attraverso un esame radiologico indipendente centralizzato, durante i 6 mesi di trattamento della fase principale. Dopo la fase principale di trattamento, i pazienti potevano essere arruolati nella fase di estensione durante la quale il volume del SEGA era valutato ogni 6 mesi.

In totale, 28 pazienti sono stati trattati con Votubia; l’età mediana era 11 anni (intervallo 3-34), 61% maschi, 86% di razza caucasica. Tredici pazienti (46%) avevano un SEGA secondario più piccolo, di cui 12 nel ventricolo controlaterale.

A 6 mesi il volume del SEGA primario si era ridotto rispetto al basale (p<0,001 [vedere Tabella 8]). Nessun paziente ha sviluppato nuove lesioni, peggioramento dell’idrocefalo o aumento della pressione intracranica, e nessuno ha avuto bisogno di resezione chirurgica o di altre terapie per il SEGA.

Tabella 8 Variazione del volume del SEGA primario nel tempo

Volume SEGA (cm3)

Valutazione centralizzata indipendente

Basale n=28

Mese 6 n=27

Mese 12 n=26

Mese 24 n=24

Mese 36 n=23

Mese 48 n=24

Mese 60 n=23

Volume tumore primario
Media 2,45
1,33 1,26 1,19 1,26 1,16 1,24
(deviazione (2,813) (1,497) (1,526) (1,042) (1,298) (0,961) (0,959
Mediana 1,74 0,93 0,84 0,94 1,12 1,02 1,17
Range 0,49 -14, 0,31 -7,98 0,29 -8,18 0,20 -4,63 0,22 -6,52 0,18 -4,19 0,21 -4,39
23
Riduzione dal basale
Media 1,19 1,07 1,25 1,41 1,43 1,44
(deviazione (1,433) (1,276) (1,994) (1,814) (2,267) (2,230)
standard) Mediana 0,83 0,85 0,71 0,71 0,83 0,50
Range 0,06 -6,25 0,02 -6,05 -0,55 -9,60 0,15 -7,71 0,00 -10,9 -0,74-9,84
6
Percentuale di riduzione dal basale, n (%)
?50% 9 (33,3) 9 (34,6) 12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2)
?30% 21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9)
>0% 27 26 23 23 23 21
(100,0) (100,0) (95,8) (100,0) (95,8) (91,3)
No 0 0 0 0 1 (4,2) 0
cambio Aumento 0 0 1 (4,2) 0 0 2 (8,7)

standard)

La robustezza e la coerenza dell’analisi primaria sono state sostenute dalla:

variazione del volume del SEGA primario secondo la valutazione dei ricercatori locali (p<0,001), con il 75,0% e il 39,3% dei pazienti che ha riportato rispettivamente riduzioni ?30% e ?50%,

variazione del volume totale del SEGA secondo la valutazione indipendente centrale (p<0,001) o la valutazione dei ricercatori locali (p<0,001).

Un paziente aveva soddisfatto i criteri pre-specificati per il successo del trattamento (>75% di riduzione del volume del SEGA) ed aveva temporaneamente interrotto la terapia; tuttavia, alla successiva valutazione a 4,5 mesi è stata rilevata la ricrescita del SEGA e il trattamento è stato ripreso nuovamente.

Un follow-up a lungo termine della durata di 67,8 mesi (range: da 4,7 a 83,2) ha dimostrato un’efficacia sostenuta.

Altri studi

La stomatite è la reazione avversa più comunemente riportata nei pazienti trattati con Votubia (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). In uno studio post-marketing a singolo braccio in donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio avanzato (N=92), è stato somministrato un trattamento topico con desametasone 0,5 mg/5 ml di soluzione orale senza alcol come collutorio (4 volte al giorno per le prime 8 settimane di trattamento) alle pazienti al momento dell’inizio del trattamento con Afinitor (everolimus 10 mg/die) più examestane (25 mg/die) per ridurre l’incidenza e la gravità della stomatite. L’incidenza della stomatite di grado ?2 a 8 settimane era del 2,4% (n=2/85 pazienti valutabili) che era inferiore a quanto riportato in passato. L’incidenza della stomatite di grado 1 è stata del 18,8% (n=16/85) e non sono stati riportati casi di stomatite di grado 3 o 4. Il profilo di sicurezza complessivo in questo studio è stato coerente con quello stabilito per everolimus in oncologia e nella sclerosi tuberosa (TSC), ad eccezione di un lieve aumento della frequenza di candidosi orale che è stata riportata nel 2,2% (n=2/92) delle pazienti.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Votubia in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per angiomiolipoma (vedere

paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha completato i Piani di Indagine Pediatrica per Votubia per le crisi epilettiche refrattarie associate a TSC. Questo riassunto delle caratteristiche del prodotto è stato aggiornato per includere i risultati degli studi con Votubia nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 5.2).


Votubia cp dispersibili: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Votubia cp dispersibili, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Votubia cp dispersibili

Assorbimento

Nei pazienti con tumori solidi in fase avanzata, la concentrazione di picco (Cmax) di everolimus si raggiunge in media 1 ora dopo la somministrazione di 5 e 10 mg/die di everolimus a digiuno o con uno spuntino leggero senza grassi. La Cmax è proporzionale alla dose tra 5 e 10 mg. Everolimus è un substrato e un moderato inibitore della PgP.

Effetto del cibo

In soggetti sani, pasti ad alto contenuto di grassi riducevano l’esposizione sistemica di Votubia 10 mg compresse (misurata come AUC) del 22% e i picchi di concentrazione nel sangue della Cmax del 54%. Pasti a basso contenuto di grassi riducevano l’AUC del 32% e la Cmax del 42%.

In soggetti sani che assumono una singola dose di 9 mg (3 x 3 mg) di Votubia compresse dispersibili in sospensione, pasti ad alto contenuto di grassi riducevano l’AUC dell’11,7% e il picco di concentrazione nel sangue Cmax del 59,8%. Pasti grassi leggeri riducevano l’AUC del 29,5% e la Cmax del 50,2%.

Il cibo, tuttavia, non ha avuto un evidente effetto sul profilo concentrazione-tempo della fase post-assorbimento 24 ore dopo la dose di entrambi le formulazioni e i dosaggi.

Biodisponibilità relativa/bioequivalenza

In uno studio di biodisponibilità relativa, l’AUC0-inf delle compresse di everolimus 5 x 1 mg quando somministrate come sospensione in acqua era equivalente a quella delle compresse di everolimus

5 x 1 mg somministrate come compresse integre e la Cmax delle compresse di everolimus 5 x 1 mg in sospensione era del 72% di quella delle compresse di everolimus integre 5 x 1 mg.

In uno studio di bioequivalenza, l’AUC0-inf della compressa dispersibile 5 mg quando somministrata come sospensione in acqua era equivalente a quella delle compresse di everolimus integre 5 x 1 mg e la Cmax della compressa dispersibile 5 mg in sospensione era del 64% di quella delle compresse integre di everolimus 5 x 1 mg.

Distribuzione

Il rapporto sangue-plasma di everolimus, che è dipendente dalla concentrazione nel range da 5 a

5.000 ng/ml, varia da 17% a 73%. Nei pazienti oncologici trattati con Votubia 10 mg/die approssimativamente il 20% della concentrazione di everolimus nel sangue intero è confinata nel plasma. Il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 74% nei soggetti sani e nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Nei pazienti con tumori solidi in fase avanzata, il Vd era 191 l nel compartimento centrale apparente e 517 l nel compartimento periferico apparente.

Studi non clinici in ratti indicano:

Un rapido uptake di everolimus nel cervello seguito da un efflusso lento.

Il metabolita radioattivo di [3H]everolimus non attraversa significativamente la barriera emato encefalica.

Una penetrazione nel cervello di everolimus dose-dipendente, che è consistente con l’ipotesi di saturazione di una pompa ad efflusso presente nelle cellule endoteliali dei capillari del cervello.

La co-somministrazione dell’inibitore PgP, ciclosporina, aumenta l’esposizione di everolimus nella corteccia cerebrale, che è coerente con l’inibizione del PgP nella barriera ematoencefalica.

Non ci sono dati clinici sulla distribuzione di everolimus nel cervello umano. Gli studi sui ratti non hanno dimostrato la distribuzione nel cervello a seguito di somministrazioni sia per via orale sia endovenosa.

Biotrasformazione

Eliminazione

La CL/F media di everolimus dopo una dose di 10 mg/die in pazienti con tumori solidi in fase avanzata era 24,5 l/h. L’emivita media di eliminazione di everolimus è approssimativamente 30 ore.

Non sono stati condotti studi specifici di escrezione in pazienti oncologici; tuttavia, sono disponibili dati da studi in pazienti sottoposti a trapianto. In seguito alla somministrazione di una singola dose di everolimus radioattivo in combinazione con ciclosporina, l’80% della radioattività è stata ritrovata nelle feci, mentre il 5% è stata escreta nelle urine. Il prodotto d’origine non è stato rilevato nelle urine e nelle feci.

Farmacocinetica allo steady-state

Dopo somministrazione di everolimus in pazienti con tumori solidi in fase avanzata, l’AUC0-? allo steady-state è risultata proporzionale alla dose nell’intervallo di dose da 5 a 10 mg/die. Lo steady-state viene raggiunto entro 2 settimane. La Cmax è proporzionale alla dose tra 5 e 10 mg. Il tmax si raggiunge 1-2 ore dopo l’assunzione della dose. Allo steady-state l’AUC0-? è significativamente correlata ai livelli ematici pre-dose.

Categorie particolari di pazienti

Compromissione epatica

La sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di Votubia sono state valutate in due studi con singola dose orale di Votubia compresse in 8 e 34 soggetti adulti con funzione epatica compromessa rispetto a soggetti con una funzione epatica normale.

Nel primo studio, l’AUC media di everolimus in 8 soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) è stata doppia rispetto a quella trovata in 8 soggetti con funzione epatica normale.

Nel secondo studio condotto su 34 soggetti con compromissione epatica di vario grado, rispetto ai soggetti con funzione epatica normale, si è verificato un aumento nell’esposizione di 1,6-volte, 3,3-volte e 3,6-volte (AUC0-inf) rispettivamente per i soggetti con lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) compromissione epatica.

Simulazioni di farmacocinetica per dosi multiple supportano le raccomandazioni sulla dose nei soggetti con compromissione epatica, in base al loro stato Child-Pugh.

Sulla base dei risultati dei due studi, è raccomandato un aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione renale

In un’analisi della farmacocinetica di popolazione in 170 pazienti con tumori solidi in fase avanzata, non è stata notata alcuna significativa influenza della clearance della creatinina (25-178 ml/min) sulla CL/F di everolimus. La compromissione renale insorta dopo trapianto (range di clearance della creatinina: 11-107 ml/min) non ha influito sulla farmacocinetica di everolimus in pazienti trapiantati.

Popolazione pediatrica

Nei pazienti con SEGA, la Cmin di everolimus era approssimativamente proporzionale alla dose entro il range da 1,35 mg/m2 a 14,4 mg/m2.

Nei pazienti con SEGA, la media geometrica dei valori di Cmin normalizzati a dose mg/m2 nei pazienti con età <10 anni e 10-18 anni era più bassa rispettivamente del 54% e 40%, rispetto a quella osservata negli adulti (>18 anni di età), suggerendo che la clearance di everolimus era più alta nei pazienti più giovani. Dati limitati in pazienti di età <3 anni (n=13) indicano che la clearance normalizzata per la BSA è di circa due volte superiore nei pazienti con BSA bassa (BSA di 0,556 m2) rispetto agli adulti. Pertanto si presume che lo steady-state può essere raggiunto prima nei pazienti con età <3 anni (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazìonì sul dosaggìo).

Un’analisi di farmacocinetica di popolazione su 111 pazienti con SEGA con un’età compresa tra 1,0 e 27,4 anni (di cui 18 pazienti di età compresa tra 1 e 3 anni con BSA da 0,42 m2 a 0,74 m2), ha dimostrato che la clearance normalizzata per la BSA è generalmente più alta nei pazienti più giovani. Simulazioni su un modello farmacocinetico di popolazione hanno dimostrato che una dose iniziale di 7 mg/m2 sarebbe necessaria per raggiungere la Cmin nel range da 5 a 15 ng/ml nei pazienti di età inferiore a 3 anni di età. Una dose iniziale più alta di 7 mg/m2 è quindi raccomandata per i pazienti di età compresa tra 1 e 3 anni con SEGA (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con TSC e crisi epilettiche refrattarie in trattamento con Votubia compresse dispersibili, è stata osservata una tendenza verso una Cmin più bassa normalizzata per dose (mg/m2) nei pazienti più giovani. La Cmin mediana normalizzata per dose in mg/m2 è stata inferiore per i gruppi più giovani, indicando che la clearance di everolimus (rapportata alla superficie corporea) è stata maggiore nei pazienti più giovani.

Nei pazienti con TSC e crisi epilettiche refrattarie le concentrazioni di Votubia sono state studiate in 9 pazienti di età compresa tra 1 e <2 anni. Sono state somministrate dosi di 6 mg/m2 (dosi assolute nell’intervallo 1-5 mg) e hanno determinato concentrazioni minime tra 2 e 10 ng/ml (mediana di

5 ng/ml; totale di >50 misurazioni). Non sono disponibili dati in pazienti con crisi epilettiche associate a TSC di età inferiore a 1 anno.

Anziani

Da una valutazione della farmacocinetica di popolazione in pazienti oncologici, non è stata notata alcuna significativa influenza dell’età (27-85 anni) sulla clearance orale di everolimus.

Etnicità

In pazienti oncologici giapponesi e caucasici, con analoga funzionalità epatica, la clearance orale (CL/F) è simile. Da un’analisi della farmacocinetica di popolazione, la clearance orale (CL/F) è, in media, del 20% superiore nei pazienti di razza nera sottoposti a trapianto.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Nei pazienti con TSC e crisi epilettiche refrattarie, un’analisi di regressione logistica condizionale basata sulla fase principale dello studio CRAD001M2304 per stimare la probabilità di risposta delle crisi epilettiche verso la Time Normalized (TN) -Cmin in un sottogruppo stratificato per età ha indicato che un aumento di 2 volte della TN-Cmin è stata associata a un aumento di 2,172-volte (95% IC: 1,339, 3,524) della probabilità di una risposta delle crisi epilettiche oltre gli intervalli TN-Cmin osservati di 0,97 ng/ml – 16,40 ng/ml. La frequenza al basale delle crisi epilettiche è stato un fattore significativo per la risposta (con un odds ratio di 0,978 [95% IC: 0,959, 0,998]). Questo risultato era considerato coerente con i risultati di un modello di regressione lineare per prevedere il registro della frequenza assoluta delle crisi durante il periodo di mantenimento della fase principale, che ha indicato che per un aumento di 2 volte della TN-Cmin si è osservata una riduzione statisticamente significativa del 28% (95% IC: 12 %, 42%) della frequenza assoluta delle crisi. La frequenza delle crisi al basale e la

TN-Cmin erano entrambi fattori significativi (alfa = 0,05) nel predire la frequenza assoluta delle crisi nel modello di regressione lineare.


Votubia cp dispersibili: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Votubia cp dispersibili agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Votubia cp dispersibili è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Votubia cp dispersibili: dati sulla sicurezza

Il profilo non-clinico di sicurezza di everolimus è stato valutato nel topo, nel ratto, nel maialino, nella scimmia e nel coniglio. I principali organi bersaglio identificati in diverse specie animali sono stati gli organi riproduttivi maschili e femminili (degenerazione tubulare testicolare, contenuto spermatico ridotto nell’epididimo ed atrofia dell’utero); i polmoni (aumento dei macrofagi alveolari) nel ratto e nel topo; il pancreas (degranulazione e vacuolizzazione delle cellule esocrine rispettivamente nella scimmia e nel maialino, e degenerazione delle cellule delle isole nella scimmia), e gli occhi (opacità della linea di sutura lenticolare anteriore) solo nel ratto. Variazioni renali di minore entità sono state osservate nel ratto (esacerbazione della lipofuscina correlata con l’età nell’epitelio tubulare, aumenti in idronefrosi) e nel topo (esacerbazione delle lesioni di fondo). Non vi è stata indicazione di tossicità renale nella scimmia o nel maialino.

Malattie di fondo verificatesi spontaneamente (miocardite cronica nel ratto, infezione plasmatica e cardiaca da Coxsackie virus nella scimmia, infestazione coccidiale del tratto gastrointestinale nel maialino, lesioni cutanee nel topo e nella scimmia) sembrano esacerbate dal trattamento con everolimus. Tali evidenze sono state di solito osservate in presenza di livelli di esposizione sistemica nell’intervallo terapeutico o al di sopra, ad eccezione del ratto, dove, a causa di una elevata distribuzione tissutale, tali evidenze insorgono al di sotto dell’esposizione terapeutica.

In uno studio sulla fertilità maschile nel ratto, la morfologia testicolare è stata influenzata a dosi pari a 0,5 mg/kg o superiori e la motilità degli spermatozoi, la conta spermatica, e i livelli di testosterone nel plasma risultavano ridotti a 5 mg/kg, valore che si colloca nell’ambito dell’intervallo di esposizione terapeutica e che comporta una riduzione della fertilità maschile. C’è stata evidenza di reversibilità.

In studi sulla riproduttività condotti sugli animali, non vi è stata una variazione della fertilità femminile. Comunque, dosi orali di everolimus ?0,1 mg/kg in ratti femmine (approssimativamente 4% dell’AUC

024h in pazienti in trattamento con la dose giornaliera di 10 mg) avevano determinato un aumento nella perdita di embrioni pre-impiantati.

Everolimus attraversa la placenta e si è dimostrato tossico nei confronti del feto. Nel ratto, everolimus ha causato embriotossicità e tossicità fetale, manifestata come mortalità e ridotto peso fetale in presenza di esposizione sistemica al di sotto dell’intervallo terapeutico. L’incidenza di modificazioni scheletriche e delle malformazioni a 0,3 e 0,9 mg/kg (schisi dello sterno) è aumentata. Nei conigli, l’embriotossicità si è manifestata con un aumento del riassorbimento ritardato.

Negli studi di tossicità in ratti giovani, la tossicità sistemica ha compreso ridotto accrescimento del peso corporeo, consunzione, e ritardato conseguimento di alcuni parametri dello sviluppo, con completo o parziale recupero dopo l’interruzione del trattamento. Con la possibile eccezione dell’effetto sul cristallino specifico nei ratti (al quale gli animali giovani sembrano essere più sensibili), sembra che non vi sia una differenza significativa nella sensibilità degli animali giovani alle reazioni avverse di everolimus rispetto agli animali adulti. Uno studio di tossicità nelle scimmie giovani non ha mostrato alcuna tossicità rilevante.

Gli studi sulla genotossicità, che valutano tutti gli aspetti principali di genotossicità, non hanno mostrato evidenza di attività clastogenica o mutagena. La somministrazione di everolimus per un periodo massimo di 2 anni non ha indicato alcun potenziale oncogeno nel topo e nel ratto fino a dosi più elevate corrispondenti rispettivamente a 4,3 e 0,2 volte l’esposizione sistemica prevista in clinica.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Votubia cp dispersibili: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Votubia cp dispersibili

Votubia cp dispersibili: interazioni

moderato

Il trattamento concomitante con

potenti

potenti
inibitori non è raccomandato.

Compromissione epatica

Votubia non è raccomandato per l’uso in pazienti:

di età ?18 anni con SEGA o crisi epilettiche refrattarie e concomitante compromissione epatica grave (Child-Pugh C) a meno che il potenziale beneficio non superi il rischio (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

di età <18 anni con SEGA o crisi epilettiche refrattarie e concomitante compromissione epatica (Child-Pugh A, B and C) (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Vaccinazioni

Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi durante il trattamento con Votubia (vedere paragrafo 4.5). Per i pazienti pediatrici che non richiedono un trattamento immediato, è consigliato il completamento del ciclo di vaccinazioni raccomandate nell’infanzia con virus vivi prima di iniziare la terapia in accordo alle linee guida di trattamento locali.

Complicazioni nella guarigione delle ferite

Una rallentata guarigione delle ferite è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, Votubia incluso. Pertanto l’utilizzo di Votubia nel periodo peri-chirurgico deve essere effettuato con cautela.

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Tabella 3 Effetti di altre sostanze attive su everolimus

Sostanze attive per tipo d’interazione Interazione – Modifica di AUC/Cmax di everolimus Rapporto della media
geometrica (intervallo osservato)
Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
/PgP
Ketoconazolo Aumento dell’AUC di un fattore pari a 15,3 (intervallo 11,2-22,5) Aumento della Cmax di un fattore pari a 4,1 (intervallo 2,6-7,0) Il trattamento concomitante di Votubia con potenti inibitori non è raccomandato.
Itraconazolo, posaconazolo,
voriconazolo
Non studiata.
Atteso un forte aumento della concentrazione di everolimus.
Telitromicina, claritromicina
Nefazodone
Ritonavir, atazanavir,
saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
/PgP
Eritromicina Aumento dell’AUC di un fattore pari a 4,4 (intervallo 2,0-12,6) Aumento della Cmax di un fattore
pari a 2,0 (intervallo 0,9-3,5)
Usare cautela quando la
Se i pazienti richiedono la
Una ulteriore riduzione della dose può essere necessaria per gestire le reazioni avverse (vedere ì
paragrafì 4.2 e 4.4).
Le concentrazioni minime di everolimus devono essere valutate almeno

Se il moderato inibitore viene interrotto deve essere considerato un periodo di washout di almeno 2-

3 giorni (tempo medio di eliminazione per gli inibitori moderati più comuni) prima di ritornare alla dose di Votubia usata precedentemente alla co- somministrazione.
Le concentrazioni minime di everolimus devono essere
valutate almeno 1 settimana dopo (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.4).

Imatinib Aumento dell’AUC di un fattore pari a 3,7
Aumento della Cmax di un fattore
pari a 2,2
Verapamil Aumento dell’AUC di un fattore pari a 3,5 (intervallo 2,2-6,3) Aumento della Cmax di un fattore
pari a 2,3 (intervallo 1,3-3,8)
Ciclosporina orale Aumento dell’AUC di un fattore pari a 2,7 (intervallo 1,5-4,7) Aumento della Cmax di un fattore pari a 1,8 (intervallo 1,3-2,6)
Fluconazolo Non studiata.
Atteso un aumento
dell’esposizione.
Diltiazem
Dronedarone Non studiata.
Atteso un aumento dell’esposizione.
Amprenavir, fosamprenavir Non studiata.
Atteso un aumento dell’esposizione.
Succo di pompelmo o altri cibi che influenzano
/PgP
Non studiata.
Atteso un aumento dell’esposizione (l’effetto varia
grandemente).
La combinazione deve essere evitata.
Rifampicina Riduzione dell’AUC del 63% (intervallo 0-80%)
Riduzione della Cmax del 58% (intervallo 10-70%)

Il dosaggio deve essere titolato per ottenere concentrazioni minime di 5-15 ng/ml come descritto di seguito.
Per i pazienti che non ricevono un trattamento concomitante con potenti induttori all’inizio del trattamento con everolimus, la
co-somministrazione può richiedere un aumento della dose di Votubia.
Se le concentrazioni sono inferiori a 5 ng/ml, la dose giornaliera può essere aumentata con incrementi da 1 a 4 mg, controllando il livello minimo e valutando la tollerabilità prima di aumentare la dose.

2 settimane dopo l’inizio dell’ulteriore induttore.
Aggiustare la dose con incrementi da 1 a 4 mg come necessario per mantenere la concentrazione minima target.
Valutare il livello minimo di everolimus 2 settimane dopo l’interruzione di uno dei diversi

Desametasone Non studiata.
Attesa riduzione
dell’esposizione.

Se tutti i potenti induttori vengono interrotti, va considerato un periodo di washout di almeno 3-5 giorni (tempo ragionevole per la de- induzione significativa dell’enzima) prima di ritornare alla dose di Votubia usata precedentemente alla co-somministrazione.
Le concentrazioni minime di everolimus devono essere rivalutate da 2 a 4 settimane dopo, dal momento che va preso in considerazione il tempo di degradazione naturale degli enzimi
indotti (vedere ì paragrafì 4.2e 4.4).

Medicinali antiepilettici (come carbamazepina,
fenobarbitale, fenitoina)
Non studiata.
Attesa riduzione dell’esposizione.
Efavirenz, nevirapina Non studiata.
Attesa riduzione dell’esposizione.
Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) Non studiata.
Attesa una forte riduzione dell’esposizione.
Preparazioni contenenti l’erba di San Giovanni non devono essere
utilizzate durante il trattamento con everolimus.

Agenti la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da everolimus

Uso concomitante con gli inibitori dell’ACE

I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Dieta chetogenica concomitante

L’effetto di una dieta chetogenica può essere mediato attraverso l’inibizione di mTOR. In assenza di dati clinici, non può essere esclusa la possibilità di un effetto additivo sugli eventi avversi quando everolimus è dato in combinazione con una dieta chetogenica.

Vaccinazioni

Votubia può influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni e, quindi, le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Votubia possono essere meno efficaci. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato durante il trattamento con Votubia. Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, polio orale, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), febbre gialla, varicella, e TY21a tifoide.


Votubia cp dispersibili: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Votubia cp dispersibili: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Votubia altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di essere prudenti quando guidano o usano macchinari se accusano stanchezza durante il trattamento con Votubia.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco