Armonil
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Armonil: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
ARMONIL 25 microgrammi/24 ore cerotti transdermici ARMONIL 50 microgrammi/24 ore cerotti transdermici ARMONIL 100 microgrammi/24 ore cerotti transdermici
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni cerotto transdermico contiene:
ARMONIL 25 microgrammi/24 ore: principio attivo: estradiolo 2,00 mg ARMONIL 50 microgrammi/24 ore: principio attivo: estradiolo 4,00 mg ARMONIL 100 microgrammi/24 ore: principio attivo: estradiolo 8,00 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Cerotto transdermico.
La forma farmaceutica di ARMONIL25, 50, 100 è un cerotto transdermico costituito da una pellicola di supporto trasparente leggermente opaca, una matrice adesiva contenente estradiolo ed un foglio protettivo che deve essere rimosso prima dell’uso.
La composizione dei 3 sistemi per unità di area è identica. I tre diversi dosaggi di ARMONIL differiscono fra loro sia per quanto riguarda l’area della superficie sia per quanto riguarda la liberazione giornaliera in vivo del principio attivo.
| ARMONIL | |||
| 25 | 50 | 100 | |
| Superficie (area di rilascio) | 9 cm² | 18 cm² | 36 cm² |
| Rilascio nominale giornaliero di estradiolo (in vivo): | 25 mcg | 50 mcg | 100 mcg |
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
ARMONIL 25, 50, 100
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da deficienza estrogenica in donne ad almeno 6 mesi dall’ultima mestruazione.
ARMONIL 50, 100
Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per prevenzione dell’osteoporosi (Vedi paragrafo 4.4 – Speciali avvertenze e opportune precauzioni di impiego).
L’esperienza in donne al di sopra dei 65 anni di età è limitata.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
POSOLOGIA
ARMONIL è un cerotto a base di solo estrogeno da applicare sulla pelle due volte alla settimana in modo da assicurare una somministrazione continua di ormone. Il cerotto deve essere rimosso ogni 3-4 giorni e sostituito da un nuovo cerotto. Sono disponibili tre dosaggi di ARMONIL, e cioè ARMONIL 25, 50 e 100.
Per l’inizio e la continuazione del trattamento dei sintomi postmenopausali, deve essere usata la dose efficace più bassa per il periodo più breve (vedere anche paragrafo 4.4).
Il trattamento viene normalmente iniziato con ARMONIL 25.
Se dopo il trattamento di 1-2 mesi con ARMONIL 25 applicato 2 volte alla settimana i sintomi da carenza di estrogeni non risultano neutralizzati, può essere somministrato un dosaggio più elevato.
Nel caso di effetti indesiderati o sintomi di sovradosaggio (es. tensione mammaria e/o sanguinamento vaginale), la dose deve essere ridotta.
Nelle donne con utero intatto si deve somministrare anche un progestinico approvato per il trattamento aggiuntivo all’estrogeno per almeno 12-14 giorni di ogni mese/ciclo di 28 giorni allo scopo di contrastare lo sviluppo di un’iperplasia dell’endometrio dovuta a stimolazione estrogenica (vedi paragrafo 4.4 – Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).
A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero.
Si possono impiegare tre differenti schemi terapeutici: “ciclico”:
ARMONIL è somministrato ciclicamente, con un intervallo di sospensione del trattamento, di solito 21 giorni di trattamento e 7 giorni di sospensione. Il progestinico è solitamente somministrato per 12-14 giorni del ciclo. Si può verificare sanguinamento nel periodo di sospensione.
“continuo sequenziale”:
ARMONIL è somministrato senza interruzioni. Il progestinico è solitamente somministrato per 12-14 giorni di ogni mese/ciclo di 28 giorni. Si può verificare sanguinamento nel periodo di sospensione. Il trattamento continuo sequenziale è raccomandato nel caso in cui si manifestino sintomi marcati dovuti a carenza estrogenica durante la fase di sospensione del trattamento.
Somministrazione “combinata” di ARMONIL:
ARMONIL ed il progestinico sono somministrati ogni giorno senza interruzione.
Il trattamento con ARMONIL può iniziare in qualsiasi momento nelle donne che non siano già sottoposte ad una TOS. Le donne trattate con una terapia ciclica o sequenziale estrogeno/progestinica devono completare il trattamento in corso prima di iniziare il trattamento con ARMONIL; il momento più appropriato per iniziare il trattamento con ARMONIL è il primo giorno di sanguinamento da sospensione.
Le donne che stanno già facendo uso di una terapia continua combinata estrogeno/progestinica possono passare direttamente al trattamento con ARMONIL.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Ogni astuccio contiene 8 sistemi terapeutici transdermici (cerotti) confezionati individualmente in bustine.
Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata ed estrarre il cerotto (non usare forbici per evitare di danneggiare il cerotto).
Ogni cerotto di ARMONIL è costituito da due parti: il sistema transdermico vero e proprio (contenente il principio attivo) ed un foglio protettivo trasparente avente un rilievo circolare a punti ed un logo bianco.
Tenere il cerotto tra il pollice e l’indice, nella parte più piccola del foglio protettivo delimitata da una tacca, staccare la parte più grande del foglio protettivo con l’altra mano ed eliminarla. Evitare di toccare la parte adesiva del cerotto.
Applicare il cerotto sulla pelle dei fianchi oppure della regione lombare o addominale tenendo sempre il cerotto, nella parte ancora coperta dal foglio protettivo, tra il pollice e l’indice.
Staccare la parte di foglio protettivo ancora rimasta e premere bene su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi. Ripassare di nuovo con un dito lungo i margini per garantire una buona adesione.
La pelle nel luogo dell’applicazione deve essere pulita, asciutta, non unta e non deve presentare arrossamenti o irritazioni.
Per l’applicazione devono essere evitate le parti del corpo che formano grosse pieghe durante i movimenti e le zone corporee dalle quali il cerotto potrebbe staccarsi in seguito a movimenti o sfregamenti.
ARMONIL non deve essere applicato sul seno.
I cerotti non devono essere applicati per due volte consecutive nella stessa sede.
ARMONIL deve essere sostituito due volte alla settimana in modo da assicurare una somministrazione continua di estradiolo. Ad esempio, se la terapia è iniziata il lunedi o il giovedi, il cerotto deve essere sostituito rispettivamente il giovedi o il lunedi successivo.
Seguendo scrupolosamente le istruzioni, sopra indicate, il cerotto dovrebbe aderire alla pelle senza problemi per un periodo di 4 giorni. Se il cerotto dovesse staccarsi è necessaria la sua sostituzione con un nuovo cerotto. La regolare sostituzione del cerotto dovrebbe avvenire comunque secondo lo schema iniziale. Se nel giorno previsto, per dimenticanza, il cerotto non è stato sostituito si deve provvedere al più presto alla sua sostituzione. Si effettuerà in seguito la regolare applicazione di un nuovo cerotto rispettando le date precedentemente fissate. La mancata assunzione di una o più dosi può aumentare la probabilità che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting.
Applicando correttamente il cerotto, il bagno o la doccia non dovrebbero comportare problemi; tuttavia potrebbe staccarsi dopo un bagno molto caldo oppure una sauna. Se ciò dovesse succedere dovrà essere sostituito con uno nuovo. Possibilmente la sauna dovrebbe essere programmata per il giorno stabilito per il cambio del cerotto.
I cerotti usati devono essere piegati con la parte adesiva all’interno ed eliminati.
04.3 Controindicazioni
Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;
tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (ad es. cancro endometriale);
sanguinamento genitale non diagnosticato;
iperplasia endometriale non trattata;
tromboembolismo venoso in atto o idiopatico pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
Disturbi trombofilici noti (ad es. carenza di proteina C, proteina S, o da antitrombina, vedi paragrafo 4.4);
malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto miocardico);
epatopatia acuta o storia di epatopatia finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma;
ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
porfiria.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve iniziare solo in presenza di sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi dev’essere eseguita almeno annualmente un’attenta analisi dei rischi e dei benefici e la TOS deve essere continuata solo fino a quando i benefici superano i rischi.
L’ evidenza riguardante i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura è limitata. A causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, tuttavia, il bilancio rischi e benefici per queste donne può essere più favorevole che per le donne di età più avanzata.
Esame medico e controlli successivi
Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso.
Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno (vedere sotto “cancro al seno”).
Indagini cliniche, incluso l’utilizzo di strumenti di imaging appropriati, ad es. la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso.
Condizioni che richiedono un particolare controllo
Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere sottoposta a stretto controllo. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con ARMONIL, in particolare:
leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi;
fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito);
fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. eredità di primo grado per carcinoma mammario);
epatopatie (es. adenoma epatico);
diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;
colelitiasi;
emicrania o cefalea (grave);
lupus eritematoso sistemico;
anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito);
epilessia;
asma;
otosclerosi.
Motivi per un’immediata sospensione del trattamento
Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:
ittero o alterazione della funzione epatica;
aumento significativo della pressione arteriosa;
esordio di cefalea di tipo emicranico;
Iperplasia endometriale e carcinoma
Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma aumenta se gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L’aumento di rischio di cancro endometriale tra le utilizzatrici di soli estrogeni è da 2 a 12 volte superiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata di trattamento e della dose di estrogeni (vedi paragrafo 4.8). Dopo aver sospeso il trattamento il rischio rimane elevato per almeno 10 anni.
L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni al mese/ciclo di
28 giorni o la terapia estro-progestinica combinata continua nelle donne non isterectomizzate riduce fortemente questo rischio.
Per i cerotti che rilasciano più di 50µg al giorno, la sicurezza
endometriale dei progestinici aggiunti non è stata studiata.
Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali eventi devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.
Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla
trasformazione premaligna o maligna di focolai residui di endometriosi, perciò aggiunta di progestinici alla TOS con estrogeni deve essere considerata nelle donne sottoposte ad isterectomia dovuta ad endometriosi, in caso di endometriosi residua.
Cancro al seno
L’evidenza complessiva suggerisce un rischio maggiore di cancro al seno nelle donne che assumono la TOS estro-progestinica combinata e possibilmente anche la TOS a base di soli estrogeni, a seconda della durata di assunzione della TOS.
Terapia estro-progestinica combinata
La sperimentazione controllata vs. placebo, randomizzata, lo studio Women’s Health Initiative (WHI) e studi epidemiologici sono coerenti nel riscontrare un rischio maggiore di cancro al seno nelle donne che assumono per la TOS estro-progestinici combinati, che diventa evidente dopo circa 3 anni (vedi paragrafo 4.8).
Terapia a base di soli estrogeni
Lo studio WHI non ha rilevato alcun aumento del rischio di cancro al seno nelle donne isterectomizzate che utilizzano la TOS di soli estrogeni. Studi
osservazionali hanno per lo più riportato un lieve aumento del rischio di avere diagnosticato un cancro al seno, che è sostanzialmente inferiore a quello riscontrato nelle utilizzatrici di combinazioni estro-progestiniche (vedi paragrafo 4.8).
L’aumento del rischio diviene evidente in alcuni anni di utilizzo ma torna alle condizioni pretrattamento in pochi anni (al massimo cinque) dalla sospensione.
La TOS, in particolare il trattamento estro-progestinico combinato, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può influire negativamente sulla rilevazione radiologica del cancro al seno.
Carcinoma ovarico
Il cancro ovarico è molto più raro del cancro al seno. L’uso a lungo termine (almeno 5-10 anni) di prodotti per la TOS a base di soli estrogeni è stato associato a un rischio leggermente maggiore di cancro ovarico (vedi paragrafo 4.8).
Alcuni studi che includono lo studio WHI suggeriscono che l’uso a lungo termine della TOS combinata può conferire un rischio analogo, o leggermente minore (vedi paragrafo 4.8).
Tromboembolismo venoso
La TOS è associata a un rischio di 1.3-3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’occorrenza di un tale evento è più probabile che accada nel primo anno di TOS piuttosto che successivamente (vedi paragrafo 4.8).
Le pazienti con un’anamnesi di tromboembolismo venoso o con stati trombofilici noti sono a maggior rischio di TEV e la TOS può aggiungersi a questo rischio. La TOS è quindi controindicata in queste pazienti (vedi paragrafo 4.3).
Fattori di rischio generalmente riconosciuti per il TEV includono l’utilizzo di estrogeni, l’età avanzata, chirurgia maggiore, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (BMI > 30 kg/m2), il periodo di gravidanza/postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES), e il cancro. Non c’è consenso in merito al possibile ruolo delle vene varicose nel TEV.
Come in tutti i pazienti in fase postoperatoria, devono essere considerate delle misure profilattiche al fine di prevenire il TEV successivamente a interventi chirurgici. Se è necessario che a un intervento di chirurgia elettiva segua l’immobilizzazione prolungata, si raccomanda di sospendere temporaneamente la TOS per un periodo da 4 a 6 settimane prima dell’intervento. Non ricominciare il trattamento finché la donna non ha recuperato la completa mobilità.
Nelle donne senza alcuna storia personale di TEV, ma con una parentela di primo grado avente una storia di trombosi in giovane età, lo screening può essere proposto dopo attenta consulenza riguardante le sue limitazioni (solo una parte di difetti trombofilici viene identificata tramite lo screening). Se viene identificato un difetto trombofilico che si isola con la trombosi tra i
membri della famiglia o se l’alterazione è ‘grave’ (ad es mancanze di antitrombina, proteina S o proteina C o una combinazione di alterazioni) ARMONIL deve essere usato soltanto dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio.
Le donne già trattate con terapia anticoagulante cronica richiedono attenta considerazione del rischio beneficio dell’uso della TOS.
Se dopo aver iniziato la terapia si sviluppa TEV, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere state informate di contattare immediatamente il proprio medico qualora riscontrino un potenziale sintomo tromboembolico (ad es. gonfiore doloroso di una gamba, dolore improvviso al torace, dispnea).
Patologia cardiaca coronarica (CAD)
Gli studi controllati randomizzati non hanno evidenziato alcuna protezione dall’infarto miocardico nelle donne con o senza CAD esistente che hanno ricevuto la TOS estro-progestinica o di soli estrogeni.
Terapia estro-progestinica combinata
Il rischio relativo di CAD durante l’uso di TOS estro-progestinica combinata aumenta leggermente. Poiché il rischio assoluto di CAD in condizioni basali dipende fortemente dall’età, il numero di casi extra dovuti all’uso di estrogeni+progestinici è molto basso nelle donne sane vicine alla menopausa, ma aumenterà con l’avanzare dell’età.
Terapia di soli estrogeni
I dati controllati randomizzati non hanno rilevato alcun aumento del rischio di CAD nelle donne isterectomizzate che assumono la terapia di soli estrogeni
La terapia combinata estro-progestinica e quella di soli estrogeni sono associate ad un aumento del rischio di ictus ischemico fino a 1.5 volte. Il rischio relativo non cambia con l’età o col tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus in condizioni basali dipende fortemente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che utilizzano la TOS aumenterà con l’età (vedi paragrafo 4.8).
Altre condizioni
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente osservate. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poiché si prevede un aumento dei livelli circolanti del principio attivo di ARMONIL.
Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poiché in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.
Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l’ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo circolante
misurato dalla proteina legante lo iodio (PBI), dai livelli di T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione su resina di T3 è ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate. Altre proteine leganti, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono aumentare e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere e biologicamente attive risultano immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina).
L’uso della TOS non migliora la funzione cognitiva. C’è una certa evidenza di
aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare la TOS continua combinata o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il metabolismo di estrogeni (e progestinici) può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà di induzione quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe come l’Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni (e progestinici).
Un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamenti uterini.
I preparati transdermici, evitando l’effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali.
Dal punto di vista clinico un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può ridurne l’efficacia e comportare modificazioni nel sanguinamento uterino.
04.6 Gravidanza e allattamento
ARMONIL non è indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con ARMONIL, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indicano che l’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non determina effetti teratogeni o fetotossici.
Allattamento
ARMONIL non è indicato durante l’allattamento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
i Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Circa 10-15% delle pazienti trattate con ARMONIL negli studi clinici hanno avuto reazioni avverse sistemiche le quali erano lievi e transitorie. Tensione mammaria è stata riportata nel 20-35% delle pazienti. Reazioni locali al sito di applicazione, principalmente eritema lieve con o senza prurito, si sono osservati nel 10-25% delle pazienti.
La Tabella seguente riporta l’elenco delle reazioni avverse osservate con ARMONIL e con altri prodotti per la TOS contenenti 17β-estradiolo.
| Organo/Sistema | Reazioni avverse comuni >1/100, <1/10 | Reazioni avverse non comuni, >1/1000, <1/100 | Reazioni avverse rare, >1/10000, <1/1000 |
| Malattie psichiche | Depressione | ||
| Sistema nervoso centrale | Irritabilità, mal di testa | Emicrania, vertigini | Variazioni della libido, peggioramento delle crisi epilettiche |
| Malattie vascolari | Aumento della pressione sanguigna | Tromboembolia venosa | |
| Disturbi gastrointestinali | Nausea, crampi addominali, meteoriso | Vomito | |
| Disturbi epatobiliari | Valori di funzionalità epatica anormali o alterati | ||
| Disturbi dell’epidermide e dei tessuti sottocutanei (1) | Dermatite allergica da contatto, pigmentazione post-infiammatoria reversibile, prurito generalizzato ed esantema | ||
| Malattie dell’apparato riproduttivo e del seno | Tensione mammaria, metrorragia, variazioni delle secrezioni vaginali, iperplasia endometriale | Cancro al seno | Tumori uterini |
| Altre reazioni | Ritenzione idrica con edema, pesantezza degli arti inferiori, aumento o diminuzione del peso corporeo | Alterazione della tolleranza al glucosio e della coagulazione sanguigna | Irritazione oculare durante l’uso di lenti a contatto, reazioni anafilattiche (a volte in pazienti che presentano un’anamnesi di reazioni allergiche |
(1) Le reazioni cutanee sono meno frequenti se si applica ARMONIL sul quadrante esterno superiore della natica, cambiando il sito di applicazione ad ogni somministrazione.
Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l’uso di un trattamento estrogeno-progestinico :
• colecistopatia;
• malattie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.
• Probabile demenza sopra i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4 – Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego);
Rischio di cancro al seno
• Un aumento del rischio fino a 2 volte di diagnosi di cancro al seno viene riportato nelle donne che assumono la terapia estro-progestinica combinata per oltre 5 anni.
• Un aumento del rischio nelle utilizzatrici della terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore rispetto a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estro-progestiniche.
• Il livello di rischio dipende dalla durata dell’uso (vedi paragrafo 4.4).
• Vengono presentati i risultati del più ampio studio randomizzato controllato vs. placebo (studio WHI) e del maggiore studio epidemiologico (MWS).
Million Women study – Rischio addizionale stimato di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo
| Intervallo di età (anni) | Ulteriori casi per 1000 donne che non hanno mai assunto la TOS per un periodo di 5 anni¹ | Rapporto di rischio & 95%CI# | Ulteriori casi per 1000 donne che hanno assunto la TOS nell’arco di 5 anni (95%CI) |
| TOS di soli estrogeni | |||
| 50-65 | 9-12 | 1,2 | 1-2 (0-3) |
| Estrogeno-progestinici combinati | |||
| 50-65 | 9-12 | 1,7 | 6(5-7) |
| #Rapporto di rischio complessivo. Il rapporto di rischio non è costante ma aumenta con l’aumentare della durata della terapia. | |||
| Nota: poiché l’incidenza di background del cancro al seno differisce per paese UE, il numero di casi addizionali di cancro al seno cambierà in proporzione. Abbiamo infine deciso di includere di nuovo i dati della tabella 2 del Million Women study. | |||
¹ Ripreso dall’ incidenza in condizioni basali nei paesi sviluppati
Studi WHI per gli Stati Uniti – Rischio addizionale di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo
| Intervallo di età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio del placebo nell’arco di 5 anni | Rapporto di rischio & 95%CI# | Ulteriori casi per 1000 donne che hanno assunto la TOS nell’arco di 5 anni (95%CI) |
| Terapia a base di estrogeni (CEE) | |||
| 50-79 | 21 | 0,8 (0,7 -1,0) | -4 (-6 – 0)² |
| Terapia estro-progestinica combinata (CEE + MPA)* | |||
| 50-79 | 14 | 1,2 (1,0-1,5) | +4 (0-9) |
*Quando l’analisi si è limitata a donne che non hanno assunto la TOS prima dello studio non si è evidenziato alcun aumento di rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era superiore rispetto alle donne che non l’avevano assunta.
²Studi WHI sulle donne senza utero, che non hanno mostrato un aumento del rischio di cancro al seno.
Cancro dell’endometrio
Donne in postmenopausa con utero
Il rischio di cancro endometriale è circa 5 su ogni 1000 donne con utero che non assumono la TOS.
Nelle donne con utero, l’uso della TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché aumenta il rischio di cancro endometriale (vedi paragrafo 4.4).
A seconda della durata dell’uso di soli estrogeni e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di cancro endometriale negli studi epidemiologici variava tra 5 e 55 casi extra diagnosticati in ogni 1000 donne di età tra 50 e 65 anni.
L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nel Million Women Study l’uso per cinque anni della TOS combinata (sequenziale o continua) non ha aumentato il rischio di cancro endometriale (RR di 1.0 (0.8-1.2)).
Cancro ovarico
L’uso a lungo termine della TOS a base di soli estrogeni e della TOS combinata estro progestinica è stato associato a un leggero aumento del rischio di cancro ovarico. Nel MWS 5 anni di TOS sono risultati in 1 caso extra su 2500 utilizzatrici.
Rischio di tromboembolismo venoso
La TOS è associata a un aumento del rischio relativo pari a 1.3-3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’occorrenza di un tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo della TOS (vedi paragrafo 4.4). Sono stati presentati i risultati degli studi WHI:
Studi WHI – Rischio addizionale di TEV in un periodo di utilizzo di 5 anni
| Intervallo di età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio del placebo nell’arco di 5 anni | Rapporto di rischio & 95%CI# | Ulteriori casi per 1000 pazienti che hanno assunto la TOS |
| Terapia a base di soli estrogeni per uso orale³ | |||
| 50-59 | 7 | 1,2 (0,6 -2,4) | 1 (-3 – 10) |
| Terapia orale estro-progestinica combinata | |||
| 50-59 | 4 | 2,3 (1,2-4,3) | 5 (1-13) |
³ Studio sulle donne senza utero
Rischio di malattia coronarica
• Il rischio di malattia coronarica aumenta leggermente nelle utilizzatrici della TOS combinata estro-progestinica in età superiore a 60 anni (vedi paragrafo 4.4).
Rischio di ictus ischemico
• L’uso della terapia a base di soli estrogeni ed estro-progestinica è associata ad un aumento del rischio relativo di ictus ischemico fino a 1.5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS.
• Questo rischio relativo non dipende né dall’età né dalla durata d’impiego, ma poiché il rischio nelle condizioni basali è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono la TOS aumenterà con l’età, vedi paragrafo 4.4.
Studi WHI combinati – Rischio addizionale di ictus ischemico4 su 5 anni di utilizzo
| Intervallo di età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio del placebo nell’arco di 5 anni | Rapporto di rischio & 95%CI# | Ulteriori casi per 1000 pazienti che hanno assunto la TOS |
| 50-59 | 8 | 1,3 (1,1 -1,6) | 3 (1 – 5) |
4 non è stata fatta alcuna differenziazione tra l’ictus ischemico e l’ictus emorragico.
04.9 Sovradosaggio
Studi di tossicità acuta non hanno mostrato un rischio di reazioni avverse acute in caso di assunzione accidentale di un multiplo della dose terapeutica giornaliera.
Il sovradosaggio è improbabile con l’applicazione transdermica. Nausea, vomito ed arresto del sanguinamento possono verificarsi in alcune donne. Non esiste alcun rimedio specifico ed il trattamento deve essere sintomatico. Il cerotto deve essere rimosso.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale; Estrogeni naturali e semisintetici, non associati. Codice ATC: G03CA03 Il principio attivo 17-β-estradiolo sintetico è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Sostituisce la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa e l’ovariectomia.
Informazioni fornite dagli studi clinici
Alleviamento dei sintomi di deficienza estrogenica e profilo di sanguinamento.
Somministrazione ciclica o sequenziale
Sollievo dei sintomi menopausali è stato ottenuto durante le prime settimane di trattamento.
Un regolare sanguinamento da sospensione si è verificato nel 60-90% delle donne con una durata media di 3-4 giorni. Il sanguinamento da sospensione iniziava solitamente dopo l’ultima pillola della fase progestinica. Sanguinamento da rottura e/o spotting sono apparsi nel 10-20% delle donne durante i primi tre mesi di terapia.
Somministrazione continua combinata
Si verificava amenorrea nel 90% delle donne durante i primi tre mesi di trattamento.
Prevenzione dell’osteoporosi
La deficienza estrogenica nella menopausa è associata con un aumento di ricambio osseo e una diminuzione della massa ossea. L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento. Dopo la sospensione della TOS, la perdita di massa ossea è simile a quella in donne non trattate. I risultati della studio WHI e di metanalisi di altri studi clinici indicano che l’uso corrente della TOS – da sola o in combinazione con un progestinico –riduce il rischio di frattura dell’anca, delle vertebre e altre fratture osteoporotiche, principalmente nelle donne in buona salute.
La TOS previene le fratture nelle donne aventi bassa densità ossea e/o osteoporosi conclamata, anche se l’evidenza di ciò è limitata.
In studi clinici condotti con ARMONIL dopo due anni di trattamento l’aumento della densità minerale ossea (BMD) nella spina lombare era di 6.57 0.87.
Informazioni sui lipidi sierici
Considerando che non è stato dimostrato alcun beneficio della TOS nella prevenzione primaria e secondaria della arteriopatia coronarica, non è conosciuta la rilevanza clinica delle variazioni dei lipidi sierici e la sua importanza ai fini della sicurezza del prodotto è pertanto dubbia.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
L’emivita dell’estradiolo nel plasma é di circa 1 ora. L’estradiolo viene metabolizzato soprattutto nel fegato. I metaboliti più importanti sono estriolo, estrone ed i loro coniugati (glucuronati, solfati), che sono molto meno attivi dell’estradiolo. L’eliminazione dei metaboliti avviene in gran parte per via
urinaria sotto forma di glucuronati e solfati. I metaboliti dell’estradiolo passano inoltre attraverso il ciclo enteroepatico nelle feci.
Dopo somministrazione orale la maggior parte dell’estradiolo viene metabolizzata, nell’intestino e nel fegato, in estrone e suoi coniugati prima di raggiungere la circolazione ematica, causando alte concentrazioni non fisiologiche di estrone nel plasma. Le conseguenze di un accumulo cronico di estrone nell’organismo non sono ancora chiare. È stato comunque accertato che la somministrazione prolungata per via orale di estrogeni induce un aumento della sintesi proteica nel fegato, in particolare del substrato della renina, con conseguente aumento della pressione arteriosa.
Dopo l’applicazione cutanea di ARMONIL l’estradiolo viene rilasciato dalla matrice adesiva contenente il principio attivo direttamente alla pelle e giunge direttamente nel circolo sistemico, senza metabolizzazione nel fegato evitando, quindi, la stimolazione della sintesi di proteine epatiche ed un accumulo di estrone nell’organismo. Conseguentemente il rapporto estradiolo/estrone nel plasma, che diminuisce a valori inferiori a 1 dopo la menopausa e che è mantenuto costante con somministrazione orale di estrogeni, ritorna al valore premenopausale 1 con la somministrazione transdermica di estradiolo.
Il rilascio giornaliero di ARMONIL 25, 50, 100 in vivo é rispettivamente di 25 µg, 50 µg e 100 µg di estradiolo. Il sistema è attivo per 4 giorni.
Dopo l’applicazione, le dosi rilasciate permettono di raggiungere concentrazioni sieriche fisiologiche di estradiolo uguali a quelle della prima fase follicolare premenopausale, che si mantengono costanti per tutto il periodo del trattamento.
Dopo l’applicazione singola di ARMONIL con un rilascio giornaliero di 100 µg di estradiolo, nelle donne in menopausa vengono raggiunti livelli sierici fisiologici di estradiolo dopo circa 4 ore dall’applicazione e si raggiungono livelli medi massimi di 70 pg/ml. La concentrazione sierica di estradiolo rimane entro i livelli fisiologici della donna in età fertile per i 3-4 giorni di applicazione e ritorna ai livelli di base entro 12 ore dopo la rimozione di ARMONIL.
I livelli sierici di estradiolo sono proporzionali alla dose somministrata.
In seguito ad applicazioni ripetute di ARMONIL 25 ad intervalli settimanali, allo steady-state è stato ottenuto un valore Cmax di estradiolo di 37 pg/ml.
La concentrazione media di estradiolo allo steady-state era 23 pg/ml.
Il Cmin dell’estradiolo allo steady-state era di 12 pg/ml.
In seguito ad applicazioni ripetute di ARMONIL 50 ad intervalli settimanali, allo steady-state è stato ottenuto un Cmax di estradiolo di 61 pg/ml.
La concentrazione media di estradiolo allo steady-state era 40 pg/ml.
Il Cmin dell’estradiolo allo steady-state era di 20 pg/ml.
In seguito ad applicazioni ripetute di ARMONIL 100 ad intervalli settimanali, allo steady-state è stato ottenuto un Cmax di estradiolo di 117 pg/ml.
La concentrazione media di estradiolo allo steady-state era 79 pg/ml.
Il Cmin dell’estradiolo allo steady-state era di 44 pg/ml.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Poiché l’estradiolo é un ormone fisiologico, usato da molti anni in clinica in diverse forme farmaceutiche, ben documentate nella letteratura scientifica, gli studi di tossicità con ARMONIL sono stati limitati all’esame della tollerabilità locale.
Gli studi di tollerabilità locale nel coniglio, con applicazione singola e ripetuta di ARMONIL, hanno evidenziato una buona tollerabilità del sistema. Uno studio di
sensitizzazione sulla cavia con ARMONIL non ha dimostrato nessun potenziale di sensitizzazione.
Studi di irritazione primaria e studi di sensitizzazione eseguiti sui copolimeri acrilici costituenti, insieme all’estradiolo, la matrice adesiva del cerotto, hanno confermato la sicurezza di tali componenti.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Matrice adesiva contenente estradiolo: copolimeri acrilici.
Pellicola di supporto: polietilene tereftalato laccato.
I sistemi transdermici sono coperti da un foglio protettivo trasparente di poliestere che viene staccato prima dell’uso.
06.2 Incompatibilità
Non sono note incompatibilità farmaceutiche.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
ARMONIL deve essere conservato, nelle bustine chiuse, a temperatura inferiore a 25°C.
ARMONIL deve essere tenuto fuori dalla portata dei bambini sia prima che dopo l’uso.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Astuccio di cartone contenente 8 cerotti transdermici.
Ogni cerotto è confezionato in una bustina protettiva termosaldata con interno in alluminio.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
e la manipolazione Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata ed estrarre il cerotto (non usare forbici per evitare di danneggiare il cerotto).
Tenere il cerotto tra il pollice e l’indice, nella parte più piccola del foglio protettivo delimitata da una tacca, staccare la parte più grande del foglio protettivo con l’altra mano e buttarla.
Si dovrebbe evitare di toccare la parte adesiva del cerotto.
Tenendo sempre il cerotto tra il pollice e l’indice, nella parte ancora coperta dal foglio protettivo, applicarlo sulla pelle. Staccare la parte di foglio protettivo ancora rimasta e premere bene su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi. Ripassare di nuovo con un dito lungo i margini per garantire una buona adesione.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A.ia Civitali, 1 – 20148 Milano
Su licenza Rottapharm S.p.A.
Concessionaria esclusiva per la vendita: INNOVA PHARMA S.p.A. – Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
ARMONIL 25 mcg /24 ore cerotti transdermici A.I.C. n. 032926014
ARMONIL 50 mcg /24 ore cerotti transdermici A.I.C. n. 032926026
ARMONIL 100 mcg /24 ore cerotti transdermici A.I.C. n. 032926038
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data di rinnovo dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio: Luglio 2007
10.0 Data di revisione del testo
Giugno 2012
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Armonil – 8 Cer Trans 25 mcg/24 H (Estradiolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: G03CA03 AIC: 032926014 Prezzo: 5,73 Ditta: Meda Pharma Spa
Armonil – 8 Cer Trans 50 mcg/24 H (Estradiolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: G03CA03 AIC: 032926026 Prezzo: 8,45 Ditta: Meda Pharma Spa
FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Armonil cerotti transdermici – 8 Cer Trans 25 mcg/24 H
- Armonil-septem 25 mcg /24 ore, cerotto transdermico – 4 Cer 25 mcg/24 H
- Armonil-septem 50 mcg/24 ore – 4 Cer 50 mcg/24 H
- Climara – 4 Cerotti Transderm
- Dermestril – 8 Cer 25 mcg/24 H
- Dermestril – septem 25 mcg /24 ore, cerotto transdermico – 4 Cer25 mcg/24
- Dermestril septem 75 microgrammi/24 ore, cerotto transdermico – 4 Cer75 mcg/24
- Dermestril-septem 50 mcg /24 ore, cerotto transdermico – 4 Cer50 mcg/24
- Epiestrol – 8 Cer Transd100 mcg/24
- Estraderm mx cerotto transdermico – 8 Cer 25 mcg/die
- Estreva 0,1% gel – Gel 1 fl 50 G 0,1%
- Estring 7 5 mcg 24 ore dispositivo vaginale 1 dispositivo – 1 Disp 7,5 mcg/24 H
- Femseven 50 mcg cerotto – 4 Cer Transd 15 Cm2
- Ginaikos 1,5 mg gel – Gel 28 Bust 1,5 mg
- Sandrena 1 mg gel – Gel 28 Cont Mono 1 G
- Vagifem 10 microgrammi compresse vaginali – 18 Cpr Vag 10 mcg