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Benlysta 200 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Benlysta 200 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Benlysta 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita. Benlysta 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita.

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Penna preriempita

Ogni penna preriempita da 1 ml contiene 200 mg di belimumab.

Siringa preriempita

Ogni siringa preriempita da 1 ml contiene 200 mg di belimumab.

Belimumab è un anticorpo monoclonale IgG1λ, umano, prodotto in una linea cellulare di mammifero (NS0) mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile in penna preriempita (per iniezione). Soluzione iniettabile in siringa preriempita (per iniezione).

Soluzione da limpida ad opalescente, da incolore a giallo tenue, con pH 6.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Benlysta è indicato come terapia aggiuntiva nei pazienti adulti con lupus eritematoso sistemico (LES) attivo, autoanticorpi-positivo, con un alto grado di attività della malattia (ad esempio anti-dsDNA positivi e basso complemento) nonostante la terapia standard (vedere paragrafo 5.1).

Benlysta è indicato in combinazione con terapie immunosoppressive di fondo per il trattamento di pazienti adulti con nefrite lupica attiva (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con Benlysta deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato esperto nella diagnosi e nel trattamento del LES. Si raccomanda che la prima iniezione sottocutanea di Benlysta sia sotto la supervisione di un operatore sanitario in un contesto sufficientemente qualificato per il trattamento di reazioni di ipersensibilità, se necessario. L’operatore sanitario deve fornire un appropriato addestramento nella tecnica sottocutanea ed informare sui segni e sui sintomi delle reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4). Benlysta può essere somministrato da parte del paziente stesso o di chi lo assiste dopo che ciò sia stato stabilito come appropriato dall’operatore sanitario.

Posologia

LES

La dose raccomandata è di 200 mg una volta a settimana, somministrati per via sottocutanea. Il dosaggio non è basato sul peso (vedere paragrafo 5.2). Le condizioni del paziente devono essere valutate in modo

continuo. Si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con Benlysta in caso di assenza di miglioramento nel controllo della malattia dopo 6 mesi di trattamento.

Nefrite lupica

Nei pazienti che iniziano la terapia con Benlysta per la nefrite lupica attiva, il regime di dosaggio raccomandato è di una dose da 400 mg (due iniezioni da 200 mg) una volta alla settimana per 4 dosi, poi 200 mg una volta alla settimana. Nei pazienti che continuano la terapia con Benlysta per la nefrite lupica attiva, il dosaggio raccomandato è di 200 mg una volta alla settimana. Benlysta deve essere usato in associazione con corticosteroidi e micofenolato o ciclofosfamide per l’induzione, o micofenolato o azatioprina per il mantenimento. Le condizioni del paziente devono essere valutate in modo continuo.

Dosi dimenticate

Se viene saltata una dose, questa deve essere somministrata il prima possibile. In seguito, i pazienti possono riprendere con la somministrazione delle dosi al loro solito giorno oppure iniziare un nuovo schema settimanale dal giorno in cui è stata somministrata la dose saltata.

Cambiamento del giorno di somministrazione settimanale

Se i pazienti desiderano cambiare il loro giorno della settimana di somministrazione, può essere somministrata una nuova dose nel giorno della settimana di nuova preferenza. In seguito, il paziente deve continuare con il nuovo schema settimanale a partire da tale giorno, anche se l’intervallo tra le dosi può temporaneamente essere inferiore a una settimana.

Transizione della somministrazione da endovenosa a sottocutanea

LES

Se un paziente con LES passa dalla somministrazione endovenosa di Benlysta alla somministrazione sottocutanea, la prima iniezione sottocutanea deve essere somministrata 1 o 4 settimane dopo l’ultima dose endovenosa (vedere paragrafo 5.2).

Nefrite lupica

Se un paziente con nefrite lupica passa dalla somministrazione endovenosa di Benlysta alla somministrazione sottocutanea, la prima dose da 200 mg per iniezione sottocutanea deve essere somministrata da 1 a 2 settimane dopo l’ultima dose endovenosa. Questo passaggio può avvenire in qualsiasi momento dopo che il paziente ha completato le prime 2 dosi endovenose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazioni speciali

Anziani

I dati relativi ai pazienti con età ≥ 65 anni sono limitati (vedere paragrafo 5.1). Benlysta deve essere impiegato con attenzione nei pazienti anziani. Non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Belimumab è stato studiato in un numero limitato di pazienti affetti da LES con compromissione renale. Sulla base delle informazioni disponibili, non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Tuttavia, a causa della mancanza di dati, si raccomanda cautela nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi specifici con Benlysta in pazienti con compromissione epatica. È improbabile che i pazienti con compromissione epatica richiedano un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Benlysta somministrato per via sottocutanea nei bambini e negli adolescenti (età

< 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

La penna preriempita o la siringa preriempita devono essere usate solo per iniezione sottocutanea. Le sedi di iniezione raccomandate sono l’addome o la coscia. Se si effettua l’iniezione in una stessa area, i pazienti devono essere informati di impiegare una sede di iniezione diversa per ogni iniezione; le iniezioni non devono mai essere effettuate in aree dove la pelle è sensibile, livida, arrossata o indurita. Se una dose da

400 mg viene somministrata nella stessa sede, si raccomanda che le 2 singole iniezioni da 200 mg siano somministrate ad almeno 5 cm (circa 2 pollici) di distanza.

Istruzioni dettagliate per la somministrazione sottocutanea di Benlysta in penna preriempita o siringa preriempita sono fornite alla fine del foglio illustrativo (vedere le Istruzìonì passo per passo).

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Benlysta non è stato studiato nei seguenti gruppi di pazienti, nei quali non è raccomandato:

lupus attivo severo a carico del sistema nervoso centrale

HIV

anamnesi positiva, o malattia in corso, per epatite B o C

ipogammaglobulinemia (IgG <400 mg/dl) o deficit di IgA (IgA <10 mg/dl)

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anamnesi positiva per trapianto di organo maggiore o trapianto di cellule staminali ematopoietiche / trapianto di midollo o trapianto renale.

Uso concomitante di terapia che ha come target le cellule B

Benlysta non è stato studiato in associazione con un’altra terapia che abbia come target le cellule B. Si deve esercitare cautela se Benlysta è co-somministrato con un’altra terapia che abbia come target le cellule B.

Ipersensibilità

La somministrazione sottocutanea o endovenosa di Benlysta può causare reazioni di ipersensibilità che possono essere severe e fatali. Nel caso di una reazione severa, la somministrazione di Benlysta deve essere interrotta e deve essere somministrata una terapia medica appropriata (vedere paragrafo 4.2). Il rischio di reazioni di ipersensibilità è maggiore con le prime due dosi; tuttavia, si deve considerare tale rischio per ogni somministrazione. I pazienti con anamnesi positiva per allergie multiple a farmaci o ipersensibilità significativa possono essere soggetti ad un aumento del rischio. È stata anche osservata la ricomparsa di reazioni clinicamente significative dopo l’appropriato trattamento iniziale dei sintomi (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

I pazienti devono essere informati che le reazioni di ipersensibilità sono possibili il giorno dell’infusione, o vari giorni dopo, e devono essere informati dei potenziali segni e sintomi e della possibilità della loro ricomparsa. I pazienti devono essere istruiti di rivolgersi immediatamente al medico se presentano uno qualsiasi di questi sintomi. Il foglio illustrativo deve essere a disposizione del paziente. Sono state osservate anche reazioni di ipersensibilità non acuta, di tipo ritardato, che hanno incluso sintomi come eruzione cutanea, nausea, affaticamento, mialgia, cefalea ed edema facciale.

Negli studi clinici per la somministrazione endovenosa, le reazioni gravi da infusione e di ipersensibilità hanno incluso reazioni anafilattiche, bradicardia, ipotensione, angioedema e dispnea. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Benlysta polvere per concentrato per soluzione per infusione (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni

Il meccanismo d’azione di belimumab potrebbe aumentare il rischio di sviluppare infezioni, incluse le infezioni opportunistiche. Negli studi clinici controllati, l’incidenza di infezioni gravi è stata simile nei gruppi di Benlysta e placebo; tuttavia, le infezioni ad esito fatale (ad esempio polmonite e sepsi) si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con Benlysta rispetto al placebo (vedere paragrafo 4.8). Si deve considerare la vaccinazione contro lo pneumococco prima di iniziare il trattamento con Benlysta. Benlysta non deve essere iniziato nei pazienti con infezioni gravi attive (comprese le infezioni croniche gravi). I medici devono esercitare cautela e valutare attentamente se i benefici che ci si aspetta superino i rischi quando prendono in considerazione l’uso di Benlysta nei pazienti con anamnesi positiva per infezioni ricorrenti. I medici devono avvisare i pazienti di contattare il proprio medico in caso sviluppino sintomi di un’infezione. I pazienti che sviluppano un’infezione mentre sono in trattamento con Benlysta devono essere attentamente monitorati e si deve considerare l’interruzione della terapia con medicinali immunosoppressori, incluso Benlysta, fino alla risoluzione dell’infezione. Non è noto il rischio relativo all’uso di Benlysta nei pazienti con tubercolosi attiva o latente.

Depressione e suicidio

Nel corso di studi clinici controllati, con somministrazione endovenosa e con somministrazione sottocutanea, sono stati segnalati disturbi psichiatrici (depressione, ideazione e comportamento suicidari, inclusi suicidi) con frequenza maggiore in pazienti che ricevevano Benlysta (vedere paragrafo 4.8). Prima dell’inizio del trattamento con Benlysta i medici devono valutare il rischio di depressione e suicidio tenendo conto della storia clinica del paziente e del suo stato psichiatrico corrente e continuare a monitorare i pazienti durante il trattamento. I medici devono avvertire i pazienti (e chi li assiste, ove appropriato) di rivolgersi al medico in caso di comparsa o di peggioramento dei sintomi psichiatrici. Nei pazienti che manifestano tali sintomi, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML – Progressive multifocal leukoencephalopathy) è stata riportata con Benlysta nel trattamento del LES. I medici devono essere particolarmente attenti ai sintomi indicativi di PML che i pazienti possono non notare (ad esempio sintomi o segni cognitivi, neurologici o psichiatrici). I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza o il peggioramento di questi sintomi o segni, e se tali sintomi/segni si presentano si devono inviare i pazienti ad un neurologo e considerare le misure diagnostiche appropriate per la PML. Se si sospetta la PML, si devono sospendere dosi ulteriori fino a quando non sia stata esclusa la PML.

Immunizzazione

I vaccini vivi non devono essere somministrati nei 30 giorni precedenti o in concomitanza con Benlysta, in quanto non è stata stabilita la sicurezza clinica. Non sono disponibili dati relativi alla trasmissione secondaria di infezioni da persone che ricevevano vaccini vivi a pazienti che ricevevano Benlysta.

A causa del suo meccanismo d’azione, belimumab può interferire con la risposta all’immunizzazione. Tuttavia, in uno studio in un piccolo gruppo di pazienti, che ha valutato la risposta ad un vaccino pneumococcico 23-valente, le risposte immunitarie complessive ai differenti sierotipi sono state simili nei pazienti con LES in trattamento al momento della vaccinazione con Benlysta confrontati con quelli in

trattamento immunosoppressivo standard. Non vi sono dati sufficienti per trarre conclusioni relative alla risposta ad altri vaccini.

Dati limitati suggeriscono che Benlysta non influisce in modo significativo sulla capacità di mantenere una risposta immunitaria protettiva alle immunizzazioni ricevute prima della somministrazione di Benlysta. In un sotto-studio, in un piccolo gruppo di pazienti che aveva ricevuto in precedenza vaccinazioni per il tetano, per il pneumococco o per l’influenza è stato rilevato il mantenimento dei titoli protettivi dopo il trattamento con Benlysta.

Patologie maligne e linfoproliferative

I medicinali immunomodulatori, incluso Benlysta, possono aumentare il rischio di patologie maligne. Si deve esercitare cautela quando si prende in considerazione la terapia con Benlysta per i pazienti con anamnesi positiva per patologie maligne o quando si prende in considerazione la prosecuzione del trattamento nei pazienti che sviluppano patologie maligne. Non sono stati studiati pazienti affetti da neoplasie maligne negli ultimi 5 anni, ad eccezione dei pazienti con carcinoma della cute basale o a cellule squamose o con carcinoma della cervice uterina, che sono stati escissi in modo completo o trattati in modo adeguato.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati condotti studi in vivo di interazione. La formazione di alcuni enzimi CYP450 è soppressa da un incremento nei livelli di alcune citochine nel corso di infiammazioni croniche. Non è noto se belimumab possa essere un modulatore indiretto di tali citochine. Non può essere escluso un rischio di riduzione indiretta dell’attività CYP da parte di belimumab. Quando viene iniziato o interrotto il trattamento con belimumab, deve essere preso in considerazione il monitoraggio della terapia per i pazienti che sono trattati con substrati CYP aventi un ristretto indice terapeutico, per i quali la dose è aggiustata su base individuale (es. warfarin).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne potenzialmente fertili/Contraccezione nei maschi e nelle femmine

Le donne potenzialmente fertili devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Benlysta e per almeno 4 mesi dopo l’ultimo trattamento.

Gravidanza

Vi è un numero limitato di dati sull’uso di Benlysta nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi formali. Oltre all’atteso effetto farmacologico, ovvero alla riduzione delle cellule B, studi nell’animale condotti sulle scimmie non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativi alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Benlysta non deve essere usato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio non giustifichi il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se Benlysta sia escreto nel latte umano o se sia assorbito per via sistemica dopo l’ingestione. Tuttavia, belimumab è stato rilevato nel latte di scimmie femmine alle quali erano stati somministrati 150 mg/kg ogni 2 settimane.

Poiché gli anticorpi materni (IgG) sono escreti nel latte materno, si raccomanda di interrompere l’allattamento con latte materno o di interrompere la terapia con Benlysta, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti di belimumab sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati formalmente valutati negli studi sull’animale (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi relativi agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Effetti negativi su tali attività non possono essere previsti sulla base della farmacologia di belimumab. Si devono tenere presenti lo stato clinico del soggetto ed il profilo degli effetti indesiderati di Benlysta quando si prende in considerazione la capacità del paziente di svolgere attività che richiedano capacità cognitive, motorie o di giudizio.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di belimumab nei pazienti affetti da LES è stata valutata in 3 studi pre-registrativi, controllati con placebo con somministrazione endovenosa, 1 studio controllato con placebo con somministrazione sottocutanea e uno studio post-marketing controllato con placebo con somministrazione endovenosa; la sicurezza nei pazienti con nefrite lupica attiva è stata valutata in uno studio controllato con placebo mediante somministrazione endovenosa.

I dati riportati nella tabella di seguito riflettono l’esposizione in 674 pazienti con LES trattati con Benlysta per via endovenosa (10 mg/kg per la durata di 1 ora, ai Giorni 0, 14, 28, e poi ogni 28 giorni per 52 settimane) e 556 pazienti con LES esposti a Benlysta per via sottocutanea (200 mg una volta a settimana fino a 52 settimane). I dati di sicurezza presentati includono, per alcuni pazienti con LES, quelli rilevati oltre la Settimana 52. I dati riflettono l’ulteriore esposizione in 224 pazienti con nefrite lupica attiva trattati con Benlysta per via endovenosa (10 mg/kg fino a 104 settimane). Sono inclusi anche i dati delle segnalazioni post-marketing.

La maggioranza dei pazienti aveva ricevuto in concomitanza anche uno o più dei seguenti trattamenti per il LES: corticosteroidi, medicinali immunomodulatori, anti-malarici, medicinali anti-infiammatori non steroidei.

Le reazioni avverse sono state riportate nel 87% dei pazienti trattati con Benlysta e nel 90% dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni avverse più frequentemente riportate (≥5 % dei pazienti affetti da LES trattati con Benlysta più standard of care e ad una frequenza ≥1 % maggiore rispetto a placebo) sono state infezioni virali del tratto respiratorio superiore, bronchite e diarrea. La percentuale dei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa delle reazioni avverse è stata del 7% per i pazienti trattati con Benlysta e del 8% per i pazienti trattati con placebo.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate (>5% dei pazienti con nefrite lupica attiva trattati con Benlysta più lo standard of care) sono state infezione del tratto respiratorio superiore, infezione del tratto urinario e herpes zoster. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse è stata del 12,9% per i pazienti trattati con Benlysta e del 12,9% per i pazienti trattati con placebo.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA ed in base alla frequenza. Le categorie di frequenza usate sono:

Molto comune > 1/10

Comune da 1/100 a <1/10 Non comune da 1/1.000 a <1/100

Raro da 1/10.000 a <1/1.000

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. La frequenza assegnata è la più alta osservata con entrambe le formulazioni.

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione(i) avversa(e)
Infezioni ed infestazioni1 Molto comune Infezioni batteriche, ad esempio bronchite, infezioni del tratto urinario
Comune Gastroenterite virale, faringite, nasofaringite, infezioni virali del tratto respiratorio superiore
Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario Comune Reazioni di ipersensitività2
Non comune Reazione anafilattica
Raro Reazioni di ipersensibilità non acuta, di tipo ritardato
Disturbi psichiatrici Comune Depressione
Non comune Comportamento suicidario, ideazione suicidaria
Patologie del sistema nervoso Comune Emicrania
Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Reazioni in sede di iniezione3
Non comune Angioedema, orticaria, eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Dolore alle estremità
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Reazioni sistemiche2 correlate all’infusione o all’iniezione, piressia

1 Vedere ‘Descrizione delle reazioni avverse selezionate’ e paragrafo 4.4 ‘Infezioni’ per ulteriori informazioni.

2 Le ‘Reazioni di ipersensibilità’ comprendono un gruppo di reazioni, inclusa l’anafilassi, e si possono manifestare con una gamma di sintomi che includono ipotensione, angioedema, orticaria o altre eruzioni cutanee, prurito, e dispnea. Le ‘Reazioni sistemiche correlate all’infusione o all’iniezione’ comprendono un gruppo di reazioni e si possono manifestare con una gamma di sintomi che includono bradicardia, mialgia, cefalea, eruzione cutanea, orticaria, piressia, ipotensione, ipertensione, capogiri e artralgia. A causa della sovrapposizione dei segni e dei sintomi non è possibile distinguere in tutti i casi tra reazioni di ipersensibilità e reazioni da infusione.

3 Pertinente solo alla formulazione sottocutanea.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

I dati presentati di seguito sono ottenuti dagli studi clinici per via endovenosa (solo dose endovenosa da

10 mg/kg) e dallo studio clinico per via sottocutanea. ‘Infezioni e Disturbi psichiatrici’ include anche dati da uno studio post-marketing.

Reazioni sistemiche da infusione o da iniezione e ipersensibilità: reazioni sistemiche da infusione o da iniezione e ipersensibilità sono state generalmente osservate il giorno della somministrazione, ma reazioni acute di ipersensibilità possono verificarsi anche vari giorni dopo la somministrazione stessa. I pazienti con anamnesi positiva per allergie multiple a farmaci o reazioni di ipersensibilità significative possono essere soggetti ad un aumento del rischio.

L’incidenza di reazioni da infusione e reazioni di ipersensibilità dopo somministrazione endovenosa con comparsa entro 3 giorni dall’infusione è stata del 12% nel gruppo in trattamento con Benlysta e del 10% nel gruppo in trattamento con placebo, con il 1,2% e lo 0,3%, rispettivamente, che ha richiesto l’interruzione permanente del trattamento.

L’incidenza di reazioni sistemiche post-iniezione e reazioni di ipersensibilità con comparsa entro 3 giorni dalla somministrazione sottocutanea è stata del 7% nel gruppo in trattamento con Benlysta e del 9% nel gruppo in trattamento con placebo. Le reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate alla somministrazione sottocutanea di Benlysta e che hanno richiesto interruzione permanente del trattamento sono state segnalate nello 0,2% dei pazienti che ricevevano Benlysta e in nessun paziente che riceveva placebo.

Infezioni: l’incidenza complessiva delle infezioni negli studi LES pre registrativi per via endovenosa e per via sottocutanea è stata del 63% in entrambi i gruppi che hanno ricevuto Benlysta o placebo. Le infezioni che si sono verificate in almeno il 3% dei pazienti trattati con Benlysta e almeno l’1% più di frequente rispetto ai pazienti che ricevevano placebo sono state infezioni virali del tratto respiratorio superiore, bronchiti e infezioni batteriche delle vie urinarie. Infezioni gravi si sono verificate nel 5% dei pazienti che ricevevano Benlysta o placebo; di queste le infezioni opportunistiche gravi sono state rispettivamente lo 0,4% e lo 0%. Infezioni che hanno portato all’interruzione del trattamento si sono verificate nello 0,7% dei pazienti che ricevevano Benlysta e nell’1,5% dei pazienti che ricevevano placebo. Alcune infezioni sono state severe o fatali.

Nello studio sulla nefrite lupica, i pazienti venivano trattati con terapia standard di fondo (vedere paragrafo 5.1) e l’incidenza complessiva delle infezioni era dell’82% nei pazienti trattati con Benlysta rispetto al 76% nei pazienti che ricevevano placebo. Infezioni serie si sono verificate nel 13,8% dei pazienti che ricevevano Benlysta e nel 17,0% dei pazienti che ricevevano placebo. Infezioni ad esito fatale si sono verificate nello 0,9% (2/224) dei pazienti trattati con Benlysta e nello 0,9% (2/224) dei pazienti che ricevevano placebo.

In uno studio LES post-marketing di sicurezza, randomizzato, in doppio cieco, di 52 settimane (BEL115467) che ha valutato la mortalità e gli eventi avversi specifici negli adulti, si sono verificate infezioni gravi nel 3,7% dei pazienti che avevano ricevuto Benlysta (10 mg/kg per via endovenosa) rispetto al 4,1% dei pazienti che avevano ricevuto placebo. Tuttavia, infezioni ad esito fatale (ad esempio polmonite e sepsi) si sono verificate nello 0,45% (9/2002) dei pazienti trattati con Benlysta rispetto allo 0,15% (3/2001) dei pazienti che hanno ricevuto placebo, mentre l’incidenza di mortalità per tutte le cause è stata dello 0,50% (10/2002) rispetto allo 0,40% (8/2001), rispettivamente. La maggior parte delle infezioni fatali è stata osservata durante le prime 20 settimane di trattamento con Benlysta.

Disturbi psichiatrici: negli studi clinici LES pre-registrativi con somministrazione endovenosa, sono stati segnalati eventi psichiatrici gravi nell’1,2% (8/674) dei pazienti che ricevevano Benlysta 10 mg/kg e nello 0,4% (3/675) dei pazienti che ricevevano placebo. É stata riportata depressione grave nello 0,6% (4/674) dei pazienti che ricevevano Benlysta 10 mg/kg e nello 0,3% (2/675) dei pazienti che ricevevano placebo. Si sono verificati due suicidi in pazienti trattati con Benlysta (incluso un paziente che riceveva 1 mg/kg di Benlysta).

In uno studio LES post-marketing, sono stati segnalati eventi psichiatrici gravi nell’1,0% (20/2002) dei pazienti che ricevevano Benlysta e nello 0,3% (6/2001) dei pazienti che ricevevano placebo. É stata riportata depressione grave nello 0,3% (7/2002) dei pazienti che ricevevano Benlysta e per <0.1% (1/2001) dei

pazienti che ricevevano placebo. L’incidenza complessiva di ideazione o comportamento suicidari gravi o di autolesionismo senza intento suicidario è stata lo 0,7% (15/2002) nei pazienti che ricevevano Benlysta e lo 0,2% (5/2001) nel gruppo placebo. Non è stato segnalato suicidio in nessun gruppo.

Gli studi LES con somministrazione endovenosa non hanno escluso i pazienti con storia clinica di disturbi psichiatrici.

Nello studio clinico LES con somministrazione sottocutanea, che ha escluso i pazienti con storia clinica di disturbi psichiatrici, gli eventi psichiatrici gravi sono stati segnalati nello 0,2% (1/556) dei pazienti che ricevevano Benlysta e in nessun paziente che riceveva placebo. Non ci sono stati eventi gravi correlati alla depressione o suicidi in nessun gruppo.

Leucopenia: l’incidenza della leucopenia segnalata nei pazienti con LES come reazione avversa è stata del 3% nel gruppo che ha ricevuto Benlysta e del 2% nel gruppo che ha ricevuto placebo.

Reazioni in sede di iniezione: nello studio LES per via sottocutanea, la frequenza di reazioni in sede di iniezione è stata del 6,1% (34/556) e del 2,5% (7/280) per i pazienti che, rispettivamente, hanno ricevuto Benlysta e placebo. Queste reazioni in sede di iniezione (più comunemente dolore, eritema, ematoma, prurito e indurimento) sono state da lievi a moderate. La maggioranza dei casi non ha richiesto interruzione del trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di

segnalazione riportato nell’Allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

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L’esperienza clinica relativa al sovradosaggio di Benlysta è limitata. Le reazioni avverse segnalate in associazione a casi di sovradosaggio sono state coerenti con quelle attese per belimumab.

Nell’uomo, sono state somministrate a distanza di 21 giorni due dosi fino a 20 mg/kg per via endovenosa con nessun aumento dell’incidenza o della severità degli effetti indesiderati in confronto con dosi di 1, 4, o

10 mg/kg.

In caso di sovradosaggio non voluto, i pazienti devono essere attentamente osservati e deve essere somministrato un trattamento di supporto, come appropriato.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA26 Meccanismo d’azione

Belimumab è un anticorpo monoclonale IgG1 specifico per la proteina solubile umana che stimola i linfociti B (BLyS, chiamato anche BAFF e TNFSF13B). Belimumab blocca il legame del BLyS solubile, un fattore di sopravvivenza della cellula B, con i suoi recettori sulle cellule B. Belimumab non lega le cellule B direttamente, ma con il legame BLyS, belimumab inibisce la sopravvivenza delle cellule B, incluse le cellule B autoreattive, e riduce la differenziazione delle cellule B a plasmacellule producenti immunoglobuline.

I livelli di BLyS sono elevati nei pazienti affetti da LES e altre malattie autoimmuni. Vi è una associazione tra i livelli plasmatici di BLyS e l’attività della malattia LES. Il contributo relativo dei livelli di BLyS alla patofisiologia del LES non è del tutto compreso.

Effetti farmacodinamici

Alla Settimana 52, i livelli mediani di IgG erano ridotti del 11% nei pazienti con LES che ricevevano Benlysta in confronto ad un aumento del 0.7% nei pazienti che ricevevano placebo.

Nei pazienti con anticorpi anti-dsDNA al basale, alla Settimana 52 i livelli mediani di anticorpi anti-dsDNA erano ridotti del 56% nei pazienti che ricevevano Benlysta, confrontati con il 41% nei pazienti che ricevevano placebo. Nei pazienti con anticorpi anti-dsDNA positivi al basale, il 18% dei pazienti trattati con Benlysta si trasformava, entro la settimana 52, in anti-dsDNA negativi in confronto al 15% dei pazienti che ricevevano placebo.

Nei pazienti con LES con bassi livelli di complemento, è stata osservata la normalizzazione del C3 e del C4 entro la Settimana 52 rispettivamente nel 42% e nel 53% dei pazienti che ricevevano Benlysta e nel 21% e 20% dei pazienti che ricevevano placebo.

Alla Settimana 52, Benlysta ha significativamente ridotto sia le cellule B complessive, transizionali, naïve e di tipo LES, sia le plasma cellule. Le riduzioni sia nelle cellule B transizionali e naïve, sia nel sottogruppo di cellule B di tipo LES sono state osservate già dalla Settimana 8. Inizialmente le cellule della memoria sono aumentate, per poi declinare lentamente verso i livelli basali entro la Settimana 52.

Le cellule B e la risposta delle IgG al trattamento a lungo termine con Benlysta per via endovenosa sono state valutate in uno studio LES non controllato di estensione. Dopo 7 anni e mezzo di trattamento (incluso lo studio originario di 72 settimane), è stata osservata una riduzione sostanziale e prolungata in vari sottogruppi di cellule B, che ha portato ad una riduzione mediana dell’87% delle cellule B naïve, del 67% delle cellule B di memoria, del 99 % delle cellule B attivate ed una riduzione mediana del 92% delle plasmacellule. Dopo circa 7 anni è stata osservata una riduzione mediana del 28% dei livelli di IgG, con l’1,6% dei soggetti che presentava una riduzione dei livelli di IgG al di sotto di 400 mg/dl. Nel corso dello studio, l’incidenza riportata degli effetti indesiderati è generalmente rimasta stabile o è diminuita.

Nei pazienti con nefrite lupica attiva, dopo trattamento con Benlysta (10 mg/kg per via endovenosa) o con placebo, si è verificato un aumento dei livelli sierici di IgG che è stato associato a una diminuzione della proteinuria. Rispetto al placebo, nel gruppo Benlysta sono stati osservati aumenti minori dei livelli sierici di IgG, come previsto dal meccanismo noto di belimumab. Alla settimana 104, l’aumento percentuale mediano delle IgG dal basale è stato del 17% per Benlysta e del 37% per il placebo. Le riduzioni degli autoanticorpi, gli aumenti del complemento e le riduzioni delle cellule B circolanti totali e dei sottogruppi di cellule B osservati erano coerenti con gli studi LES.

Immunogenicità

Nello studio con somministrazione sottocutanea, nel quale sono stati analizzati campioni di siero da oltre 550 pazienti affetti da LES, nel corso o dopo trattamento con belimumab 200 mg per via sottocutanea non sono stati rilevati anticorpi anti-belimumab.

Nello studio sulla nefrite lupica in cui 224 pazienti hanno ricevuto Benlysta 10 mg/kg per via endovenosa, non sono stati rilevati anticorpi anti belimumab.

Efficacia clinica e sicurezza

LES

Iniezione sottocutanea

L’efficacia di Benlysta somministrato per via sottocutanea è stata valutata in uno studio di 52 settimane di fase III (HGS1006-C1115; BEL112341), randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su 836 pazienti adulti con una diagnosi clinica di LES in base ai criteri di classificazione dell’American College of Rheumatology. I pazienti eleggibili avevano LES come malattia attiva, definita come punteggio

SELENA-SLEDAI (SELENA=Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment;

SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) 8 e come risultati positivi allo screening del test anticorpo anti-nucleo (ANA o anti-ds-DNA) (titolo ANA 1:80 e/o anti-dsDNA positivi

[30 unità/ml]). I pazienti erano in un regime stabile di trattamento del LES (standard of care), che consisteva in (da soli o in associazione): corticosteroidi, anti-malarici, FANS o altri immunosoppressivi. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che avevano lupus attivo severo del sistema nervoso centrale (SNC) o nefrite lupica attiva severa.

Questo studio è stato condotto principalmente in USA, Sud America, Europa ed Asia. L’età mediana dei pazienti è stata di 37 anni (intervallo: da 18 a 77 anni), in maggioranza (94%) donne. I medicinali di base includevano corticosteroidi (86%; il 60% equivalente a prednisone >7,5 mg/die), immunosoppressori (46%), e anti-malarici (69%). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a belimumab 200 mg o placebo per via sottocutanea una volta a settimana per 52 settimane.

Al basale, il 62,2% dei pazienti aveva una attività della malattia elevata (punteggio SELENA SLEDAI >10), l’88% dei pazienti presentava interessamento d’organo mucocutaneo, il 78% muscoloscheletrico, l’8% ematologico, il 12% renale e l’8% vascolare.

L’endpoint primario di efficacia è stato un endpoint composito (SLE Responder Index) che ha definito come risposta il soddisfacimento dei seguenti criteri alla Settimana 52 rispetto al basale:

riduzione 4 punti nel punteggio SELENA-SLEDAI, e

nessun nuovo punteggio nel sistema A del British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) o 2 nuovi punteggi BILAG B, e

nessun peggioramento (aumento <0,30 punti) nel punteggio del Physician’s Global Assessment (PGA)

Il SLE Responder Index misura il miglioramento dell’attività della patologia LES, senza peggioramento in ciascun sistema e organo, o della condizione complessiva del paziente.

Tabella 1: Percentuale di risposta alla settimana 52

Risposta Placebo
(n=279)
Benlysta
200 mg settimanalmente (n=554)
SLE responder index 48,4% 61,4%
(p=0,0006)
Differenza osservata vs placebo 12,98%
Odds ratio (95% IC) vs placebo 1,68
(1,25; 2,25)
Componenti del SLE responder index
Percentuale dei pazienti con riduzione 49,1% 62,3%
SELENA-
SLEDAI 4
(p=0,0005)
Percentuale dei pazienti con nessun 74,2% 80,9%
peggioramento con indice BILAG (p=0,0305)
Percentuale dei pazienti con nessun 72,8% 81,2%
peggioramento con PGA (p=0,0061)

Tutti i pazienti ricevevano terapia standard.

Le differenze tra i due gruppi di trattamento si sono rese evidenti entro la Settimana 16 e si sono mantenute fino alla Settimana 52 (Figura 1).

Figura 1. Percentuale di SRI responders per visita

Benlysta + Terapia Standard (n = 554)

Placebo + Terapia Standard (n = 279)

* P<0.05

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Responders (%)

Tempo (settimane)

Le riacutizzazioni (flares) nel LES sono state definite in base al SELENA SLEDAI SLE Flare Index modificato. Il rischio di prima riacutizzazione era ridotto del 22% durante le 52 settimane di osservazione nel gruppo che riceveva Benlysta confrontato con il gruppo che riceveva placebo (hazard ratio=0,78; p=0,0061). La mediana del tempo alla prima riacutizzazione tra pazienti che hanno presentato una riacutizzazione è stata ritardata nei pazienti che ricevevano Benlysta rispetto a placebo (190 giorni vs 141 giorni). Riacutizzazioni severe sono state osservate nel 10,6% dei pazienti nel gruppo che riceveva Benlysta in confronto al 18,2% del gruppo che riceveva placebo nel corso delle 52 settimane di osservazione (differenza osservata tra i trattamenti = -7,6%). Il rischio di riacutizzazioni severe era ridotto del 49% durante le 52 settimane di osservazione nel gruppo che riceveva Benlysta in confronto al gruppo che riceveva placebo (hazard ratio=0,51; p=0,0004). Il tempo mediano alla prima riacutizzazione severa tra pazienti aventi una riacutizzazione severa è stato ritardato nei pazienti che ricevevano Benlysta rispetto a placebo (171 giorni vs 118 giorni).

La percentuale dei pazienti che ricevevano >7,5 mg/die di prednisone (o equivalente) al basale, nei quali la dose media di corticosteroide è stata ridotta di almeno il 25% dal basale ad una dose equivalente di prednisone ≤7,5 mg/die durante la Settimana 40 fino alla 52, è stata del 18,2% nel gruppo che riceveva Benlysta e del 11,9% nel gruppo che riceveva placebo (p=0,0732).

Benlysta ha dimostrato un miglioramento dell’affaticamento in confronto al placebo, misurato con la scala FACIT-Fatigue. La variazione media aggiustata del punteggio alla Settimana 52 dal basale è stata significativamente più elevata con Benlysta in confronto a placebo (4,4 vs 2,7; p=0,0130).

L’analisi per sottogruppi dell’endpoint primario ha dimostrato che il maggiore beneficio è stato osservato nei pazienti con più elevata attività della malattia al basale, inclusi i pazienti con un punteggio SELENA SLEDAI ≥ 10, i pazienti che richiedevano steroidi per controllare la loro malattia ed i pazienti con bassi livelli di complemento.

Un ulteriore gruppo sierologicamente attivo precedentemente identificato di pazienti, con basso complemento e anti-dsDNA positivi al basale, ha dimostrato una risposta relativa maggiore, vedere Tabella 2 per i risultati di questo esempio di gruppo ad alta attività di malattia.

Tabella 2: Pazienti con basso complemento e anti-dsDNA positivi al basale

Sottogruppo Anti-dsDNA positivi E basso complemento
Placebo Benlysta
200 mg settimanalmente
(n=108) (n=246)
Percentuale di risposta SRI alla settimana 52 (%) 47,2 64,6 (p=0,0014)
Differenza osservata trattamento vs placebo (%) 17,41
Riacutizzazioni severe nelle 52 settimane (n=108) (n=248)
Pazienti che hanno presentato riacutizzazione 31,5 14,1
severa (%)
Differenza osservata trattamento vs placebo (%) 17,4
Tempo per una riacutizzazione severa [Hazard 0,38 (0,24; 0,61)
ratio (95% IC)] (p<0,0001)
(n=70) (n=164)
Riduzione del prednisone ≥25% dal basale a 11,4 20,7 (p=0,0844)
≤7,5 mg/die nelle settimane dalla 24 fino alla 52*
(%)
Differenza osservata trattamento vs placebo (%) 9,3
(n=108) (n=248)
Miglioramento del punteggio FACIT-fatigue dal 2,4 4,6 (p=0,0324)
basale alla settimana 52 (media)
Differenza osservata trattamento vs placebo 2,1
(differenza mediana)

* Tra i pazienti con dose di prednisone al basale >7,5 mg/die Nefrite lupica

Iniezione sottocutanea

L’efficacia e la sicurezza di Benlysta 200 mg somministrato per via sottocutanea a pazienti con nefrite lupica attiva si basa sui dati provenienti dalla somministrazione di Benlysta 10 mg/kg per via endovenosa e mediante l’uso del modelling e delle simulazioni di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2).

Nello studio LES sottocutaneo, descritto sopra, sono stati esclusi i pazienti che avevano nefrite lupica attiva severa; tuttavia, il 12% dei pazienti aveva un coinvolgimento a livello renale al basale (basato sulla valutazione SELENA SLEDAI). Il seguente studio è stato condotto nella nefrite lupica attiva.

Infusione endovenosa

L’efficacia e la sicurezza di Benlysta 10 mg/kg somministrato per via endovenosa nell’arco di un’ora nei Giorni 0, 14, 28 e poi ogni 28 giorni, sono state valutate in uno studio di Fase III (BEL114054), della durata di 104 settimane, randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato con placebo, in 448 pazienti con nefrite lupica attiva. I pazienti avevano una diagnosi clinica di LES secondo i criteri di classificazione ACR, nefrite

lupica di classe III, IV e/o V confermata da biopsia e avevano una malattia renale attiva allo screening che richiedeva una terapia standard. La terapia standard comprendeva corticosteroidi, da 0 a 3 somministrazioni endovenose di metilprednisolone (da 500 a 1000 mg per somministrazione), seguite da prednisone orale da 0,5 a 1 mg/kg/die con una dose giornaliera totale ≤60 mg/die e ridotta a ≤10 mg/die entro la settimana 24, con:

micofenolato mofetile da 1 a 3 g/die per via orale o micofenolato sodico da 720 a 2160 mg/die per via orale per l’induzione e il mantenimento, oppure

ciclofosfamide 500 mg per via endovenosa ogni 2 settimane per 6 infusioni per l’induzione seguita da azatioprina per via orale ad una dose stabilita di 2 mg/kg/die per il mantenimento.

Questo studio è stato condotto in Asia, Nord America, Sud America ed Europa. L’età mediana dei pazienti era di 31 anni (range: da 18 a 77 anni); la maggior parte (88%) erano femmine.

L’endpoint primario di efficacia era la Primary Efficacy Renal Response (PERR) alla settimana 104, definita come una risposta alla settimana 100 confermata da una misurazione ripetuta alla settimana 104 dei seguenti parametri: rapporto proteine:creatinina urinarie (uPCR) ≤700 mg/g (79,5 mg/mmol) e velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥60 mL/min/1,73m2 o nessuna diminuzione dell’eGFR >20% dal valore pre-flare.

I principali endpoint secondari includevano:

Complete Renal Response (CRR) definita come una risposta alla settimana 100 confermata da una misurazione ripetuta alla settimana 104 dei seguenti parametri: uPCR <500 mg/g (56,8 mg/mmol) ed eGFR

≥90 mL/min/1,73m2 o nessuna diminuzione dell’eGFR >10% dal valore pre-flare.

PERR alla settimana 52.

Tempo all’evento renale o morte (evento renale definito come primo evento di malattia renale allo stadio finale, aumento del doppio della creatinina sierica, peggioramento renale [definito come aumento della proteinuria e/o compromissione della funzione renale], o il trattamento con una terapia non consentita legata alla malattia renale).

Secondo gli endpoint PERR e CRR, per essere considerato un responder, il trattamento con steroidi doveva essere ridotto a ≤10 mg/die dalla settimana 24. Secondo questi endpoint, venivano considerati non responder i pazienti che interrompevano il trattamento precocemente, che venivano trattati con medicinali non consentiti o che si ritiravano dallo studio in anticipo.

La percentuale dei pazienti che raggiungeva la PERR alla settimana 104 era significativamente più alta nei pazienti trattati con Benlysta rispetto al placebo. Anche i principali endpoint secondari mostravano un miglioramento significativo con Benlysta rispetto al placebo (Tabella 3).

Tabella 3 Risultati di efficacia nei pazienti adulti con nefrite lupica

Endpoint di efficacia Placebo N=223 Benlysta 10 mg/kg
N=223
Differenza osservata vs.
placebo
Odds/Hazard ratio vs.
placebo
(95% IC)
P-value
PERR alla Settimana 1041 OR 1,55
Responders 32,3% 43,0% 10,8% (1,04, 2,2) 0,0311
Fattori della PERR
Rapporto proteine:creatinina OR 1,54
urinarie ≤700 mg/g 33,6% 44,4% 10,8% (1,04, 2,29) 0,0320
(79,5 mg/mmol)
eGFR≥60 mL/min/1,73 m2
o nessuna diminuzione di
eGFR dal valore pre-flare OR 1,32
>20% 50,2% 57,4% 7,2% (0,90, 1,94) 0,1599
Non fallimento del OR 1,65
trattamento³ 74,4% 83,0% 8,5% (1,03, 2,63) 0,0364
CRR alla Settimana 1041 OR 1,74
Responders 19,7% 30,0% 10,3% (1,11, 2,74) 0,0167
Fattori della CRR
Rapporto proteine:creatinina OR 1,58
urinarie <500 mg/g 28,7% 39,5% 10,8% (1,05, 2,38) 0,0268
(56,8 mg/mmol)
eGFR≥90 mL/min/1,73 m2
o nessuna diminuzione di OR 1,33
eGFR dal valore pre-flare 39,9% 46,6% 6,7% (0,90, 1,96) 0,1539
>10%
Non fallimento del OR 1,65
trattamento³ 74,4% 83,0% 8,5% (1,03, 2,63) 0,0364
PERR alla Settimana 521 OR 1,59
Responders 35,4% 46,6% 11,2% (1,06, 2,38) 0,0245
Tempo all’evento renale o morte1
Percentuale di pazienti con evento2
28,3% 15,7% HR 0,51
(0.34, 0.77)
0,0014
Tempo all’evento [Hazard ratio (95% IC)]
1PERR alla settimana 104 è stata l’analisi di efficacia primaria; CRR alla settimana 104, PERR alla settimana 52 e il tempo all’evento renale o morte sono stati inclusi nella gerarchia dei test pre- specificata.

2Se si escludono i decessi dall’analisi (1 per Benlysta; 2 per il placebo), la percentuale dei pazienti con un evento renale è stata del 15,2% per Benlysta rispetto al 27,4% per il placebo (HR = 0,51; 95% IC: 0,34,0,78).
³Fallimento del trattamento: pazienti che hanno assunto medicinali non consentiti dal protocollo.

Una percentuale numericamente superiore di pazienti trattati con Benlysta ha raggiunto la PERR a partire dalla settimana 24 rispetto al placebo, e questa differenza di trattamento si è mantenuta fino alla settimana 104. A partire dalla settimana 12, una percentuale numericamente superiore di pazienti trattati con Benlysta ha raggiunto la CRR rispetto al placebo e la differenza numerica si è mantenuta fino alla settimana 104 (Figura 2).

Figura 2. Tassi di risposta negli adulti con nefrite lupica per visita

Primary Efficacy Renal Response (PERR)

Benlysta + Standard Therapy (n = 223) Placebo + Standard Therapy (n = 223)

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Responders (%) +/- SE

Tempo (settimane)

Responders (%) +/- SE

Complete Renal Response (CRR)

Benlysta + Standard Therapy (n = 223) Placebo + Standard Therapy (n = 223)

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Tempo (settimane)

Nelle analisi descrittive dei sottogruppi, gli endpoint di efficacia chiave (PERR e CRR) sono stati esaminati in base al regime di induzione (micofenolato o ciclofosfamide) e alla classe bioptica (Classe III o IV, Classe III + V o Classe IV + V, o Classe V) (Figura 3).

Figura 3. Odds Ratio di PERR e CRR alla settimana 104 nei sottogruppi

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Età e razza

Non sono state osservate differenze nell’efficacia o nella sicurezza nei pazienti con LES di età ≥65 anni che hanno ricevuto Benlysta per via endovenosa o sottocutanea rispetto alla popolazione complessiva negli studi controllati con placebo; tuttavia, il numero di pazienti di età ≥65 anni (62 pazienti per l’efficacia e 219 per la sicurezza) non è sufficiente per determinare se essi rispondano in maniera differente rispetto ai pazienti più giovani.

Il numero dei pazienti neri, arruolati negli studi controllati con placebo con Benlysta per somministrazione sottocutanea è troppo limitato per consentire di trarre conclusioni significative relativamente agli effetti della razza sui risultati clinici.

La sicurezza e l’efficacia di Benlysta somministrato per via endovenosa sono state studiate nei pazienti neri. I dati attualmente disponibili sono descritti nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Benlysta

120 mg e 400 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione. Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Benlysta somministrato per via sottocutanea in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel LES (vedere paragrafo 4.2 per le ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

I parametri farmacocinetici per la somministrazione sottocutanea citati di seguito sono basati sulle stime di parametri della popolazione da 661 pazienti, inclusi 554 pazienti LES e 107 volontari sani, che ricevevano Benlysta per via sottocutanea.

Assorbimento

Benlysta in penna preriempita o in siringa preriempita è somministrato per iniezione sottocutanea.

Dopo somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità di belimumab è stata approssimativamente del 74%. L’esposizione allo stato stazionario è stata raggiunta dopo circa 11 settimane di somministrazione sottocutanea. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) di belimumab allo stato stazionario è stata di

108 µg/ml. Distribuzione

Belimumab si è distribuito nei tessuti con un volume complessivo di distribuzione allo stato stazionario di circa 5 litri.

Biotrasformazione

Belimumab è una proteina per la quale la via metabolica attesa è la degradazione a piccoli peptidi e singoli aminoacidi per mezzo di enzimi proteolitici ampiamente distribuiti. Non sono stati condotti studi classici di biotrasformazione.

Eliminazione

Dopo somministrazione sottocutanea, belimumab presenta un’emivita terminale di 18,3 giorni. La clearance

sistemica è stata di 204 ml/die. Studio nefrite lupica

È stata condotta un’analisi farmacocinetica di popolazione in 224 pazienti adulti con nefrite lupica che hanno ricevuto Benlysta 10 mg/kg per via endovenosa (Giorni 0, 14, 28 e poi ogni 28 giorni fino a 104 settimane). Nei pazienti con nefrite lupica, a causa degli effetti della malattia renale, la clearance di belimumab era inizialmente più alta di quella osservata negli studi sul LES; tuttavia, dopo 24 settimane di trattamento e per tutto il periodo rimanente dello studio, la clearance e l’esposizione di belimumab erano simili a quelle osservate nei pazienti adulti con LES trattati con belimumab 10 mg/kg per via endovenosa.

Sulla base di modelling e simulazione di farmacocinetica di popolazione, si stima che le concentrazioni medie allo steady-state della somministrazione sottocutanea di belimumab 200 mg una volta alla settimana negli adulti con nefrite lupica siano simili a quelle osservate negli adulti con nefrite lupica trattati con belimumab 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane.

Popolazioni speciali di pazienti

Popolazione pediatrica: non sono disponibili dati di farmacocinetica per la somministrazione sottocutanea di Benlysta nei pazienti pediatrici.

Anziani: Benlysta è stato studiato in un numero limitato di pazienti anziani. L’età non ha influenzato l’esposizione a belimumab nell’analisi della farmacocinetica di popolazione per la via sottocutanea. Tuttavia, considerato il piccolo numero di soggetti di età ≥65 anni, un effetto dell’età non può essere escluso in modo definitivo.

Compromissione renale: non sono stati condotti studi specifici per esaminare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di belimumab. Durante lo sviluppo clinico, Benlysta è stato studiato in un numero limitato di pazienti affetti da LES con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] 60 e <90 ml/min), moderata (CrCl 30 e <60 ml/min), o severa (CrCl 15 e <30 ml/min): 121 pazienti con compromissione renale lieve e 30 pazienti con compromissione renale moderata hanno ricevuto Benlysta per via sottocutanea, 770 pazienti con compromissione moderata lieve, 261 pazienti con compromissione renale moderata e 14 pazienti con compromissione renale severa hanno ricevuto Benlysta per via endovenosa.

In seguito alla compromissione renale non è stata osservata una riduzione clinicamente significativa della clearance sistemica. Pertanto, non si raccomandano aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica: non sono stati condotti studi specifici per esaminare gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di belimumab. Le molecole IgG1 come belimumab sono catabolizzate per mezzo di enzimi proteolitici ampiamente distribuiti, che non sono limitati al tessuto epatico ed è improbabile che modifiche della funzione epatica abbiano qualsiasi effetto sulla eliminazione di belimumab.

Peso corporeo/Indice di Massa Corporea (IMC)

Gli effetti del peso corporeo e del IMC sull’esposizione a belimumab dopo somministrazione sottocutanea non sono stati considerati clinicamente significativi. Non vi è stato un impatto significativo sull’efficacia e sulla sicurezza sulla base del peso. Pertanto, non si raccomandano aggiustamenti della dose.

Transizione dalla somministrazione endovenosa alla somministrazione sottocutanea

LES

I pazienti con LES che passano da 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane a 200 mg per via sottocutanea settimanalmente adottando un intervallo di transizione da 1 a 4 settimane hanno avuto alla prima dose sottocutanea delle concentrazioni plasmatiche pre-somministrazione vicine alla concentrazione allo stato stazionario finale per via sottocutanea (vedere paragrafo 4.2).

In base a simulazioni con parametri PK di popolazione, le concentrazioni medie di belimumab allo stato stazionario erano simili per le somministrazioni di 200 mg per via sottocutanea ogni settimana e di 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane.

Nefrite lupica

Da una a due settimane dopo aver completato le prime 2 dosi per via endovenosa, si prevede che i pazienti con nefrite lupica che passano da 10 mg/kg per via endovenosa a 200 mg per via sottocutanea ogni settimana, abbiano concentrazioni medie sieriche di belimumab simili a quelle dei pazienti a cui vengono somministrati 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane, sulla base di simulazioni di farmacocinetica di popolazione (vedere paragrafo 4.2).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati preclinici non rivelano un particolare rischio per l’uomo sulla base degli studi di tossicità a dosi ripetute e di tossicità sulla riproduzione.

La somministrazione per via endovenosa e sottocutanea a scimmie ha causato l’attesa riduzione del numero delle cellule B periferiche e del tessuto linfatico senza alcun rilievo tossicologico associato.

Sono stati condotti studi sulla riproduzione in scimmie cynomolgus gravide che ricevevano 150 mg/kg di belimumab per infusione endovenosa (circa 9 volte l’esposizione clinica massima attesa nell’uomo) ogni 2 settimane e fino a 21 settimane, e il trattamento con belimumab non è stato associato con effetti dannosi diretti o indiretti relativi a tossicità materna, tossicità sullo sviluppo o teratogenesi.

Gli effetti correlati al trattamento sono stati limitati alla attesa riduzione reversibile delle cellule B sia nelle madri che nella prole ed alla riduzione delle IgM nei piccoli di scimmia. Il numero delle cellule B si è ripristinato dopo la cessazione del trattamento con belimumab entro 1 anno circa dopo il parto nelle scimmie adulte ed entro 3 mesi di vita nei piccoli di scimmia; i livelli di IgM nei piccoli esposti a belimumab in utero sono stati ripristinati entro i 6 mesi di età.

Gli effetti sulla fertilità nel maschio e nella femmina di scimmia sono stati valutati in studi a 6 mesi di tossicologia a dosi ripetute di belimumab a dosi fino a 50 mg/kg compresi. Non sono state osservate modifiche correlate al trattamento negli organi riproduttivi di animali, maschi e femmine sessualmente

maturi. Una valutazione informale del ciclo mestruale nelle femmine non ha dimostrato modifiche correlate a belimumab.

Poiché belimumab è un anticorpo monoclonale, non sono stati condotti studi di genotossicità. Non sono stati eseguiti studi di cancerogenesi e di fertilità (nel maschio o nella femmina).

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Arginina cloridrato Istidina

Istidina monocloridrato Polisorbato 80

Cloruro di sodio

Acqua per preparazioni iniettabili

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Nessuna nota.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (da 2C a 8C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Una singola siringa preriempita o penna preriempita di Benlysta può essere conservata a temperature fino a un massimo di 25°C per un periodo fino a 12 ore. La siringa o la penna deve essere protetta dalla luce ed eliminata se non utilizzata entro un periodo di 12 ore.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Penna preriempita

1 ml di soluzione in siringa di vetro di tipo 1 con ago fisso (acciaio inossidabile) in una penna preriempita.

Disponibile in confezioni da 1 o 4 penne preriempite e confezioni multiple contenenti 12 penne preriempite monodose (3 confezioni da 4 penne preriempite).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Siringa preriempita

1 ml di soluzione in siringa di vetro di tipo 1 con ago fisso (acciaio inossidabile) e cappuccio. Disponibile in confezioni da 1 siringa preriempita e da 4 siringhe preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Le istruzioni dettagliate per la somministrazione sottocutanea di Benlysta in penna preriempita o in siringa preriempita sono fornite alla fine del foglio illustrativo (vedere le Istruzìonì passo per passo).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Irlanda

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/11/700/003 1 penna preriempita

EU/1/11/700/004 4 penne preriempite

EU/1/11/700/005 12 (3×4) penne preriempite (confezione multipla)

EU/1/11/700/006 1 siringa preriempita

EU/1/11/700/007 4 siringhe preriempite

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 13 luglio 2011 Data del rinnovo più recente: 18 febbraio 2016

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 18/05/2021

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 18/06/2021
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Benlysta – Sc 4 Pen 200 mg (Belimumab)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: FBT, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: L04AA26 AIC: 041381043 Prezzo: 1528,37 Ditta: Glaxosmithkline Spa


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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