Bicalutamide Sun 28 Cpr Riv 150 M: Scheda Tecnica

Bicalutamide Sun 28 Cpr Riv 150 M

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Bicalutamide Sun 28 Cpr Riv 150 M: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Bicalutamide SUN 150 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una compressa contiene 150 mg di bicalutamide. Eccipiente con effetti noti:

Una compressa contiene 396 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film di colore da bianco a biancastro, tonda, biconvessa, con ‘507’ inciso su un lato e liscia dall’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Bicalutamide SUN 150 mg è indicato da solo o come farmaco adiuvante nella prostatectomia radicale o nella radioterapia nei pazienti con carcinoma della prostata localmente avanzato ad alto rischio di progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Popolazione pediatrica

Bicalutamide non è indicato nei bambini di età inferiore a 18 anni.

Maschi adulti, compresi gli anziani

Una compressa rivestita con film (150 mg) al giorno con o senza cibo. Modo di somministrazione

Via di somministrazione: orale

Le compresse devono essere inghiottite intere con del liquido.

Bicalutamide SUN 150 mg deve essere assunto in via continuativa per almeno 2 anni o fino a progressione della malattia.

Compromissione renale: non è necessario nessun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale. Non esiste esperienza sull’uso di bicalutamide nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica: non è necessario nessun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica lieve. Il medicinale può accumularsi nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 4.4).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Bicalutamide è controindicato nei bambini di età inferiore a 18 anni e nelle donne (vedere paragrafo 4.6).

La somministrazione concomitante di terfenadina, astemizolo o cisapride con bicalutamide è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Il trattamento deve iniziare sotto la diretta supervisione di un medico specialista e successivamente i pazienti devono essere sottoposti a controllo regolare.

Bicalutamide viene estesamente metabolizzato nel fegato. I dati disponibili suggeriscono che la sua eliminazione può avvenire più lentamente nei soggetti con grave compromissione epatica e ciò può indurre un aumentato accumulo di bicalutamide. Di conseguenza, usare bicalutamide con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave.

Prendere in considerazione esami periodici della funzionalità epatica in vista di possibili alterazioni epatiche. La maggior parte delle alterazioni sono previste entro i primi 6 mesi di trattamento con bicalutamide.

Raramente con bicalutamide sono state osservate gravi alterazioni epatiche ed insuffcienza epatica e sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). Interrompere la terapia con bicalutamide se le alterazioni sono gravi.

Data la mancanza di esperienza sull’impiego di bicalutamide nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), bicalutamide deve essere impiegato con cautela in questo gruppo di pazienti.

È consigliabile un monitoraggio periodico della funzione cardiaca nei pazienti con malattia cardiaca.

Nei pazienti con oggettiva progressione della malattia e elevati valori di PSA, prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bicalutamide.

È stato dimostrato che la bicalutamide inibisce il citocromo P450 (CYP 3A4), come tale si deve esercitare cautela quando somministrata in concomitanza a farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP 3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento del glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Studi in vitro hanno dimostrato che R- bicalutamide è un inibitore del CYP 3A4, con minore effetto inibitore sull’attività del CYP 2C9, 2C19 e 2D6.

Sebbene gli studi clinici che hanno utilizzato antipirina come marcatore di attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano mostrato alcuna evidenza di potenziale interazione con bicalutamide, l’esposizione media al midazolam (AUC) è aumentata fino all’80%, dopo la somministrazione concomitante di bicalutamide per 28 giorni.Per i farmaci con un indice terapeutico stretto, un tale aumento potrebbe essere rilevante. Di conseguenza, l’uso concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e si deve esercitare cautela quando si co-somministra bicalutamide con composti quali ciclosporina e bloccanti del canale del calcio. Una riduzione della dose può essere richiesta per questi medicinali, soprattutto in presenza di effetti potenziati o avversi del medicinale. Per quanto concerne la ciclosporina, si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e della condizione clinica del paziente dopo l’inizio o l’interruzione della terapia con bicalutamide.

Cautela è necessaria nella prescrizione di bicalutamide con altri farmaci che possono inibire l’ossidazione del medicinale, ad esempio cimetidina e ketoconazolo. Ne potrebbe derivare una maggior concentrazione plasmatica di bicalutamide che potrebbe teoricamente indurre un aumento degli effetti collaterali.

Studi in vitro hanno dimostrato che bicalutamide è in grado di spiazzare l’anticoagulante cumarinico warfarina dai suoi siti di legame con le proteine. Si raccomanda quindi di monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che iniziano il trattamento con bicalutamide che sono già sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Bicalutamide è controindicato nelle donne (vedere paragrafo 4.3) e non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Bicalutamide è controindicato nelle donne (vedere paragrafo 4.3) e non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Negli studi sugli animali è stata osservata una compromissione reversibile della fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Si deve presumere un periodo di subfertilità o infertilità maschile.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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È improbabile che bicalutamide comprometta la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Tuttavia, si deve notare che occasionalmente si può manifestare sonnolenza. Eventuali pazienti colpiti devono prestare cautela.

04.8 Effetti indesiderati

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L’effetto farmacologico di Bicalutamide può dare origine ad alcuni effetti indesiderati, tra i quali:

Classe organo-sistema	Molto comune (≥1/10)	Comune (≥1/100 a <1/10)	Non comune (≥1/1.000 a <1/100)	Raro (≥1/10.000 a <1/1000)	Molto raro (<1/10.000)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra-zione	Vampate	Astenia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Ginecomastia, dolorabilità mammaria. Può essere ridotto dalla castrazione concomitante. La maggior parte dei pazienti che ricevono bicalutamide 150 mg come monoterapia sviluppano ginecomastia e/o dolorabilità mammaria. Negli studi, questi sintomi sono stati considerati gravi fino al 5% dei pazienti. La ginecomastia può non risolversi spontaneamente all’interruzione della terapia, soprattutto dopo trattamento prolungato.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito		Secchezza della pelle
Patologie gastrointestinali		Diarrea, nausea		Vomito
Patologie epatobiliari		Alterazioni epatiche (elevati livelli di transaminasi, bilirubinemia, colestasi e ittero), epatomegalia. Queste alterazioni sono raramente gravi e sono state spesso transitorie, risolvendosi o migliorando nel corso della terapia o dopo la sua interruzione (vedere paragrafo 4.4).			Insufficienza epatica si è avuta raramente nei pazienti trattati con bicalutamide ma una relazione causale non è stata definita con sicurezza. Prendere in considerazione periodici esami della funzione epatica (vedere paragrafo 4.4.).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Polmonite interstiziale
Patologie renali e urinarie			Ematuria
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità, inclusi angioedema e orticaria
Disturbi psichiatrici			Depressione

Inoltre, i seguenti eventi avversi sono stati riportati negli studi clinici nel corso di trattamento con bicalutamide con /senza analogo dell’LHRH:

Classe organo-sistema	Molto comune	Comune	Non comune	Molto raro
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Ridotta libido, disfunzioni erettili, impotenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Edema, dolore generale, dolore pelvico, brividi	Dolore addominale, dolore al petto, mal di testa, dolore alla schiena, dolore al collo
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Rash, sudorazione, irsutismo	Alopecia
Patologie gastrointestinali		Costipazione	Secchezza delle fauci, dispepsia, flatulenza
Patologie del sistema nervoso		Capogiri, insonnia	Sonnolenza
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Aumento di peso, diabete mellito	Anoressia, iperglicemia, perdita di peso
Patologie del sistema emolinfopoietico		Anemia		Trombocito-penia
Patologie renali e urinarie			Nicturia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Dispnea
Patologie cardiache				Insufficienza cardiaca, angina, difetti della conduzione, inclusi prolungamento dell’intervallo PR e QT, aritmie e alterazioni non specifiche all’ECG

04.9 Sovradosaggio

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Non c’è esperienza di sovradosaggio nell’uomo. Non è disponibile nessun antidoto specifico; il trattamento deve essere sintomatico. La dialisi non è d’aiuto poichè bicalutamide ha un forte legame con le proteine plasmatiche e non si recupera immodificato nelle urine. È indicato un trattamento generale di supporto, incluso il frequente monitoraggio dei segni vitali.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti ormonali e sostanze correlate, antiandrogeni, codice ATC L02BB03.

Bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo, privo di altre attività endocrine. Si lega ai recettori androgeni di tipo primitivo o normale senza attivare l’espressione genica e inibisce quindi lo stimolo androgeno. La regressione dei tumori alla prostata deriva da questa inibizione. Dal punto di vista clinico, l’interruzione del trattamento con Bicalutamide può provocare in un sottogruppo di pazienti una ‘sindrome antiandrogena da sospensione’.

Bicalutamide è un racemato; la sua attività antiandrogenica è svolta quasi esclusivamente all'(R)-enantiomero.

Bicalutamide 150 mg è stato studiato come trattamento per pazienti con cancro alla prostata non metastatico localizzato (T1-T2, N0 o NX, M0) ovvero localmente avanzato (T3-T4, qualsiasi N, M0; T1-T2, N+, M0) in una analisi combinata di tre studi in doppio cieco vs placebo condotti su 8113 pazienti e nei quali Bicalutamide è stato somministrato come terapia ormonale immediata o come adiuvante nella prostatectomia radicale o nella radioterapia (principalmente radiazione con raggio esterno). Ad un follow-up mediano di 7,4 anni, il 27,4% ed il 30,7% di tutti i pazienti trattati rispettivamente con Bicalutamide e placebo hanno avuto una progressione oggettiva della malattia.

Una riduzione del rischio di progressione oggettiva della malattia è stata osservata attraverso la maggior parte dei gruppi di pazienti, ma è stata più evidente nei pazienti con il maggior rischio di progressione della malattia. Quindi, i medici possono decidere che la strategia medica migliore per un paziente con basso rischio di progressione della malattia, in particolare nella terapia adiuvante dopo prostatectomia radicale, può consistere nel rinviare la terapia ormonale fino alla comparsa dei segni di progressione della malattia.

Al follow-up mediano di 7,4 anni non è stata osservata nessuna differenza di sopravvivenza globale, con il 22,9% di mortalità (HR = 0.99; 95% IC 0.91 – 1.09)- Tuttavia, alcune tendenze sono state evidenti nelle analisi esplorative dei sottogruppi.

I dati relativi alla sopravvivenza priva da malattia e alla sopravvivenza globale nei pazienti con malattia localmente avanzata sono riassunti nelle tabelle seguenti:

Tabella 1 Sopravvivenza priva da progressione della malattia in fase localmente avanzata per sottogruppo di terapia

Popolazione in analisi	Eventi (%) nei pazienti trattati con Bicalutamide	Eventi (%) nei pazienti trattati con placebo	Rapporto di rischio (95% IC)
Attesa attenta	193/335 (57,6)	222/322 (68,9)	0,60 (0,49 a 0,73)
Radioterapia	66/161 (41,0)	86/144 (59,7)	0,56 (0,40 a 0,78)
Prostatectomia radicale	179/870 (30,6)	213/849 (25,1)	0,75 (0,61 a 0,91)

Tabella 2 Sopravviveza globale nella malattia in fase localmente avanzata per sottogruppo di terapia

Popolazione in analisi	Decessi (%) nei pazienti trattati con Bicalutamide	Decessi (%) nei pazienti trattati con placebo	Rapporto di rischio (95% IC)
Attesa attenta	164/335 (49,0)	183/322 (56,8)	0,81 (0,66 a 1,01)
Radioterapia	49/161 (30,4)	61/144 (42,4)	0,65 (0,40 a 0,95)
Prostatectomia radicale	137/870 (15,7)	122/849 (14,4)	1,09 (0,85 a 1,39)

Nei pazienti con malattia localizzata sottoposti a Bicalutamide in monoterapia, non si sono avute differenze significative nella sopravvivenza priva da malattia. In questi pazienti si è avuta anche una tendenza verso una sopravvivenza più breve rispetto ai pazienti trattati con placebo (HR = 1,16; 95% IC 0,99 a 1,37). In considerazione di ciò, il profilo beneficio-rischio per l’uso di Bicalutamide non è considerato favorevole in questo gruppo di pazienti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Dopo somministrazione orale, Bicalutamide è ben assorbito. Non esiste nessuna prova di effetti clinicamente rilevanti del cibo sulla biodisponibilità del farmaco.

L’(S)-enantiomero viene rapidamente eliminato rispetto all’(R)-enantiomero; quest’ultimo possiede un’emivita di eliminazione plasmatica di circa 1 settimana.

Dopo somministrazione a lungo termine di bicalutamide, la concentrazione di picco dell’(R)-enantiomero nel plasma è circa 10 volte , rispetto ai livelli misurati dopo una dose singola di Bicalutamide di 50 mg.

Lo schema posologico giornaliero di 150 mg di bicalutamide risulterà in una concentrazione allo stato stazionario dell’R-enantiomero di 22 μg/ml; come conseguenza della sua lunga emivita, lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa un mese di terapia. La famacocinetica dell’(R)-enantiomero non subisce l’effetto dell’età, della compromissione renale o della compromissione epatica da lieve a moderata. È stato dimostrato che nei soggetti con compromissione epatica grave, l’(R)-enantiomero viene eliminato dal plasma più lentamente.

Bicalutamide è altamente legato alle proteine (racemato 96%, R-bicalutamide 99,6%) e ampiamente metabolizzato (via ossidazione e glucuronidazione): i suoi metaboliti vengono eliminati per via renale e biliare in proporzioni approssimativamente uguali.

In uno studio clinico, la concentrazione media di (R)-bicalutamide nel liquido seminale di uomini sottoposti a trattamento con 150 mg di bicalutamide è stata pari a 4,9 microgrammi/ml. Il quantitativo di bicalutamide potenzialmente ceduto alla donna in un rapporto sessuale è basso e corrisponde a circa 0,3 microgrammi/kg.

Tale quantitativo è inferiore a quello richiesto per indurre alterazioni nella prole degli animali da laboratorio.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Bicalutamide è un puro e potente antagonista dei recettori androgeni negli animali da esperimento e nell’uomo. La principale azione farmacologica secondaria è

l’induzione dell’ossidasi a funzione mista dipendente dal CYP450 nel fegato. I cambiamenti degli organi bersaglio negli animali, inclusa l’induzione di tumore (cellule di Leydig, tiroide, fegato) sono chiaramente correlati all’azione farmacologia primaria e secondaria di bicalutamide. Nell’uomo non è stata osservata induzione enzimatica e nessuno di questi risultati è ritenuto rilevante nel trattamento dei pazienti con cancro alla prostata.

Atrofia dei tubuli seminiferi è un effetto previsto per gli androgeni ed è stata osservata in tutte le specie esaminate. L’atrofia si è risolta in modo completo 24 settimane dopo la fine di uno studio sulla tossicità della durata di 12 mesi nel quale il medicinale è stato somministrato nei ratti a dosi ripetute; ciò sebbene l’inversione funzionale fosse evidente in studi sulla riproduzione 7 settimane dopo la fine di un periodo di 11 settimane di trattamento. Si dovrebbe prevedere un periodo di subfertilità o di infertilità nell’uomo. Studi sulla genotossicità non hanno rivelato nessun potenziale mutagenico di bicalutamide.