Cabometyx

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Cabometyx: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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CABOMETYX 20 mg compresse rivestite con film CABOMETYX 40 mg compresse rivestite con film CABOMETYX 60 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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CABOMETYX 20 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene cabozantinib (S)-malato equivalente a 20 mg di cabozantinib.

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 15,54 mg di lattosio.

CABOMETYX 40 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene cabozantinib (S)-malato equivalente a 40 mg di cabozantinib.

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 31,07 mg di lattosio.

CABOMETYX 60 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene cabozantinib (S)-malato equivalente a 60 mg di cabozantinib.

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 46,61 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

CABOMETYX 20 mg compresse rivestite con film

Le compresse sono gialle, rotonde, senza linee di incisione, con la dicitura "XL" impressa su un lato e il numero "20" impresso sull’altro lato.

CABOMETYX 40 mg compresse rivestite con film

Le compresse sono gialle di forma triangolare, senza linee di incisione, con la dicitura "XL" impressa su un lato e il numero "40" impresso sull’altro lato.

CABOMETYX 60 mg compresse rivestite con film

Le compresse sono gialle di forma ovale, senza linee di incisione, con la dicitura "XL" impressa su un lato e il numero "60" impresso sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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noma a cellule renali (RCC)

CABOMETYX è indicato in monoterapia per il carcinoma a cellule renali avanzato

(Renal Cell Carcinoma, RCC)

– come trattamento di prima linea in pazienti adulti con rischio intermedio o sfavorevole (vedere paragrafo 5.1)

– in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (vedere paragrafo 5.1)

CABOMETYX, in associazione a nivolumab, è indicato per il trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato in pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma epatocellulare (HCC)

CABOMETYX è indicato come monoterapia per il trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) negli adulti che sono stati precedentemente trattati con sorafenib.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia con CABOMETYX deve essere iniziata da un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali.

Posologia

CABOMETYX compresse e cabozantinib capsule non sono bioequivalenti e non devono essere utilizzate in maniera intercambiabile (vedere paragrafo 5.2).

CABOMETYX come monoterapia

Per RCC e HCC,

la dose raccomandata di CABOMETYX è di 60 mg, una volta al giorno. Il trattamento deve continuare fino a quando il paziente non ha più beneficio clinico dalla terapia o fino all’insorgenza di tossicità inaccettabile.

CABOMETYX in associazione con nivolumab in RCC avanzato di prima linea

La dose raccomandata di CABOMETYX è di 40 mg una volta al giorno in associazione con nivolumab somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane. Il trattamento con CABOMETYX deve continuare fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Nivolumab deve essere continuato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi nei pazienti senza progressione della malattia (vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) per la posologia di nivolumab).

Modifica del trattamento

La gestione delle sospette reazioni avverse al farmaco potrebbe richiedere l’interruzione temporanea del trattamento e/o la riduzione della dose di CABOMETYX (vedere Tabella 1). Quando è necessaria la riduzione della dose in monoterapia, si raccomanda di passare a 40 mg al giorno e poi a 20 mg al giorno. Quando CABOMETYX viene somministrato in associazione con nivolumab, si raccomanda di ridurne la dose a 20 mg una volta al giorno e poi a 20 mg a giorni alterni (fare riferimento alRCP di nivolumab per la modifica del trattamento raccomandata per nivolumab).

Si raccomanda l’interruzione della somministrazione per la gestione di tossicità di grado 3 CTCAE o superiore oppure di tossicità intollerabili di grado 2. Si raccomanda la riduzione della dose per eventi che, qualora dovessero persistere, potrebbero diventare gravi o intollerabili.

Se il paziente dimentica una dose, questa non deve essere assunta se mancano meno di 12 ore alla dose successiva.

Tabella 1: Raccomandazioni sulla modifica della dose di CABOMETYX in caso di reazioni avverse

Reazione avversa e gravità modifica del trattamento
Reazioni avverse di grado 1 e 2 tollerabili e facili da gestire Generalmente non è necessario un aggiustamento della dose.
Aggiungere una terapia di supporto come indicato.
Reazioni avverse di grado 2 intollerabili e che non possono essere gestite mediante una riduzione della dose o una terapia di supporto Interrompere il trattamento finché la gravità della reazione avversa non si è ridotta a un grado ≤ 1.
Aggiungere una terapia di supporto come indicato.
Valutare la ripresa del trattamento ad una dose ridotta.
Reazioni avverse di grado 3 (ad eccezione di anomalie non clinicamente rilevanti nei parametri di laboratorio) Interrompere il trattamento finché la gravità della reazione avversa non si è ridotta a un grado ≤ 1.
Aggiungere una terapia di supporto, come indicato.
Riprendere il trattamento a una dose ridotta.
Reazioni avverse di grado 4 (ad eccezione di anomalie non clinicamente rilevanti nei parametri di laboratorio) Interrompere il trattamento.
Istituire una terapia medica appropriata.
Se la gravità della reazione avversa si riduce a un grado ≤ 1, riprendere il trattamento a una dose ridotta.
Se la reazione avversa non si risolve, interrompere definitivamente il trattamento con CABOMETYX.
Aumento degli enzimi epatici per i pazienti con RCC trattati con CABOMETYX in associazione con nivolumab
Incremento di ALT o AST > 3 ma ≤10 volte il limite superiore della norma senza concomitante aumento della bilirubina ≥ 2 il limite superiore della norma Interrompere CABOMETYX e nivolumab fino a quando queste
reazioni avverse si risolvono a Grado ≤1
La terapia con corticosteroidi può essere presa in considerazione se si sospetta una reazione immuno-mediata (fare riferimento al RCP di nivolumab).
Dopo la risoluzione si può considerare di ricominciare con un singolo medicinale o in modo sequenziale con entrambi i medicinali.
Se si riprende con nivolumab, fare riferimento al RCP di nivolumab.
ALT o AST> 10 volte il limite superiore della norma o> 3 volte il limite superiore della norma con bilirubina totale concomitante ≥ 2 volte ULN Interrompere definitivamente CABOMETYX e nivolumab.
La terapia con corticosteroidi può essere presa in considerazione se si sospetta una reazione immuno-mediata (fare riferimento al RCP di nivolumab).

Nota: i gradi di tossicità sono classificati in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute, versione 4.0 (NCI- CTCAE v4)

Medicinali concomitanti

Medicinali concomitanti che sono potenti inibitori di CYP3A4 devono essere utilizzati con cautela. Deve essere evitato l’utilizzo cronico di medicinali concomitanti che sono potenti induttori di CYP3A4 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Deve essere presa in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo che presenti una capacità minima o nulla di indurre o inibire CYP3A4.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose specifico per l’utilizzo di cabozantinib nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni).

Etnia

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all’etnia (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Cabozantinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. L’uso di cabozantinib non è raccomandato in pazienti con compromissione renale grave, in quanto la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in questa popolazione.

Compromissione epatica

In pazienti con compromissione epatica lieve non è richiesto un aggiustamento della dose. Poiché sono disponibili solo dati limitati per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio. In questi pazienti è raccomandato un attento monitoraggio della sicurezza generale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non vi è esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C), pertanto non è raccomandato l’uso di cabozantinib in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione cardiaca

Sono disponibili dati limitati in pazienti con insufficienza cardiaca. Non possono essere fornite raccomandazioni specifiche relativamente alla dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di cabozantinib nei bambini ed adolescenti di età < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

CABOMETYX è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite intere e non frantumate. I pazienti devono essere informati del fatto che non devono assumere cibo nelle 2 ore precedenti l’assunzione della dose e non devono assumere cibo per almeno 1 ora dopo l’assunzione della dose di CABOMETYX.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Poiché la maggior parte delle reazioni avversesi verifica nella fase iniziale del trattamento, il medico deve valutare il paziente attentamente nel corso delle prime 8 settimane di trattamento per stabilire la necessità di modifiche della dose.Le reazioni avverse che normalmente hanno un esordio precoce includono ipocalcemia, ipokaliemia, trombocitopenia, ipertensione, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, proteinuria ed eventi gastrointestinali (dolore addominale, infiammazione delle mucose, costipazione, diarrea, vomito).

La gestione delle sospette reazioni avverse può richiedere l’interruzione temporanea o la riduzione della dose della terapia con cabozantinib (vedere paragrafo 4.2):

Nel carcinoma a cellule renali precedentemente trattato con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), le riduzioni del dosaggio e le interruzioni delle somministrazioni a causa di un evento avverso (EA) si sono verificate rispettivamente nel 59,8 % e nel 70 % dei pazienti trattati con

cabozantinib nello studio clinico principale (METEOR). Nel 19,3 % dei pazienti sono state richieste due riduzioni della dose. Il tempo mediano alla prima riduzione della dose era di 55 giorni e di 38 giorni per la prima interruzione della somministrazione.

Nel carcinoma a cellule renali naïve al trattamento, le riduzioni e le interruzioni della dose si sono verificate rispettivamente nel 46% e 73% dei pazienti trattati con cabozantinib durante la sperimentazione clinica (CABOSUN).

Quando cabozantinib è somministrato in associazione con nivolumab nel carcinoma a cellule renali avanzato di prima linea, la riduzione della dose e l’interruzione della dose di cabozantinib a causa di un evento avverso si sono verificate nel 54,1% e nel 73,4% dei pazienti nello studio clinico (CA2099ER). Sono state necessarie due riduzioni della dose nel 9,4% dei pazienti. Il tempo mediano alla prima riduzione della dose è stato di 106 giorni e alla prima interruzione della dose è stato di 68 giorni.

Nel carcinoma epatocellulare dopo una precedente terapia sistemica, la riduzione e l’interruzione della dose si sono verificate rispettivamente nel 62% e nell’84% dei pazienti trattati con cabozantinib durante la sperimentazione clinica (CELESTIAL). Sono state necessarie due riduzioni di dose nel 33% dei pazienti. Il tempo mediano per la prima riduzione di dose è stato di 38 giorni e per la prima interruzione di dose è stato di 28 giorni. Un monitoraggio più attento è consigliato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.

Epatotossicità

Anomalie nei test di funzionalità epatica (aumenti di alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST] e bilirubina) sono stati frequentemente osservati in pazienti trattati con cabozantinib. Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) prima di iniziare il trattamento con cabozantinib e di monitorarli attentamente durante il trattamento. Per i pazienti con peggioramento dei test di funzionalità epatica, considerato correlato al trattamento con cabozantinib (cioè dove nessuna causa alternativa è evidente), si consiglia di seguire le raccomandazioni di modifica della dose in Tabella 1 (vedere paragrafo 4.2).

Quando cabozantinib è somministrato in associazione con nivolumab, aumenti dei valori di ALT e AST di grado 3 e 4 sono stati riportati con maggiore frequenza rispetto alla monoterapia con cabozantinib in pazienti con RCC avanzato (vedere paragrafo 4.8). Gli enzimi epatici devono essere monitorati prima dell’inizio e periodicamente durante il trattamento. È necessario seguire le linee guida per la gestione medica di entrambi i medicinali (vedere paragrafo 4.2 e fare riferimento all’RCP di nivolumab).

Il cabozantinib viene eliminato principalmente attraverso la via epatica. Un monitoraggio più attento della sicurezza generale è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) in trattamento con cabozantinib si è sviluppata encefalopatia epatica in una percentuale relativa più alta. CABOMETYX non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.2).

Encefalopatia epatica

Nello studio nel HCC (CELESTIAL), l’encefalopatia epatica è stata riportata più frequentemente nel braccio in terapia con cabozantinib rispetto a quello con placebo. Cabozantinib è stato associato a diarrea, vomito, diminuzione dell’appetito e anomalie elettrolitiche. Nei pazienti con HCC con compromissione epatica, questi effetti non-epatici possono essere fattori scatenanti per lo sviluppo di encefalopatia epatica. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di encefalopatia epatica.

Perforazioni e fistole

Con cabozantinib sono state osservate gravi perforazioni e fistole GI, talvolta fatali. I pazienti che presentano malattia infiammatoria intestinale (ad es. malattia di Crohn, colite ulcerosa, peritonite, diverticolite o appendicite), infiltrazione neoplastica del tratto gastrointestinale o complicanze dovute a una precedente chirurgia gastrointestinale (in particolare, quando associate ad una guarigione ritardata o incompleta), devono essere valutati in maniera accurata prima di iniziare una terapia con cabozantinib e, successivamente, devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali sintomi di perforazioni o fistole, compresi gli ascessi e la sepsi. La comparsa di diarrea persistente o ricorrente durante il trattamento può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di fistole anali. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta definitivamente nei pazienti con perforazione o fistola gastrointestinale che non possono essere gestite in modo adeguato.

Disturbi gastrointestinali (GI)

Alcuni degli eventi GI più comunemente segnalati sono stati diarrea, nausea / vomito, diminuzione dell’appetito e stomatite/dolore orale (vedere paragrafo 4.8). Per prevenire la disidratazione, gli squilibri elettrolitici e la perdita di peso è necessario intraprendere tempestivamente una gestione medica, compresa la terapia di supporto con antiemetici, antidiarroici o antiacidi. In caso di reazioni avverse GI persistenti o ricorrenti deve essere presa in considerazione la sospensione o la riduzione della dose o l’interruzione permanente di cabozantinib (vedere Tabella 1).

Eventi tromboembolici

Con cabozantinib sono stati osservati eventi di tromboembolia venosa, compresa embolia polmonare, e tromboembolia arteriosa, in qualche caso fatale. Cabozantinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che sono a rischio per questi eventi o che hanno anamnesi positiva per tali eventi.

Nello studio nel HCC (CELESTIAL), è stata osservata trombosi della vena porta con cabozantinib, incluso un evento fatale. I pazienti con anamnesi positiva per invasione portale hanno mostrato di essere a maggior rischio di sviluppo di trombosi della vena porta. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta definitivamente nei pazienti che sviluppano un infarto miocardico acuto o altre complicanze tromboemboliche clinicamente significative.

Emorragia

Con cabozantinib sono stati osservati eventi emorragici severi, in qualche caso fatali. I pazienti con precedenti di sanguinamento severo prima dell’inizio del trattamento devono essere valutati attentamente prima di iniziare la terapia con cabozantinib. Cabozantinib non deve essere somministrato ai pazienti che presentano o che sono a rischio di emorragia severa.

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Nello studio nel HCC (CELESTIAL), eventi emorragici fatali sono stati riportati con una maggiore incidenza con cabozantinib rispetto al placebo. I fattori di rischio predisponenti per emorragia severa nella popolazione con HCC avanzato possono includere l’invasione tumorale dei principali vasi sanguigni e la presenza di cirrosi epatica già presente con conseguente varici esofagee, ipertensione portale e trombocitopenia. Lo studio CELESTIAL ha escluso i pazienti con concomitante trattamento anticoagulante o antiaggregante. Sono stati inoltre esclusi da questo studio i soggetti con varici non trattate o trattate in modo incompleto, con sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento.

Lo studio di cabozantinib inassociazione con nivolumab nel RCC avanzato di prima linea (CA2099ER) ha escluso pazienti con anticoagulanti a dosi terapeutiche.

Aneurismi e dissezioni arteriose

L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare cabozantinib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.

Trombocitopenia

Nello studio nel HCC (CELESTIAL), sono stati riportati trombocitopenia e riduzione piastrinica. I livelli piastrinici devono essere monitorati durante il trattamento con cabozantinib e la dose modificata in base alla severità della trombocitopenia (vedere Tabella 1).

Complicanze correlate alla guarigione di ferite

Con cabozantinib sono state osservate complicanze correlate alla guarigione di ferite. Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto almeno 28 giorni prima di un intervento chirurgico programmato, compreso un intervento di chirurgia dentale o procedure dentali invasive, laddove possibile. La decisione di riprendere la terapia con cabozantinib dopo l’intervento deve essere basata sulla valutazione clinica dell’adeguata guarigione della ferita. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta definitivamente nei pazienti con complicanze nel processo di cicatrizzazione che richiedono un intervento medico.

Ipertensione

È stata osservata ipertensione in corso di trattamento con cabozantinib. La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima di iniziare la terapia con cabozantinib. Durante il trattamento con cabozantinib tutti i pazienti devono essere monitorati per l’ipertensione e sottoposti a una terapia antipertensiva standard, se

necessario. In caso di ipertensione persistente nonostante l’uso di antipertensivi, la dose di cabozantinib deve essere ridotta. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta definitivamente in caso di ipertensione severa e persistente nonostante la terapia antipertensiva e la riduzione della dose di cabozantinib. Nel caso di una crisi ipertensiva, la somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta definitivamente.

Osteonecrosi

Con cabozantinib sono stati osservati eventi di osteonecrosi della mandibola/mascella (Osteonecrosis of the jaw, ONJ). Un esame del cavo orale deve essere eseguito prima dell’inizio del trattamento con cabozantinib e periodicamente durante la terapia con cabozantinib. I pazienti devono essere informati sulle pratiche di igiene orale. Se possibile, il trattamento con cabozantinib deve essere sospeso almeno 28 giorni prima di un intervento odontoiatrico programmato o di procedure dentali invasive. Si deve usare cautela nei pazienti che ricevono farmaci, associati a rischio di ONJ, come i bifosfonati. Cabozantinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che manifestano ONJ.

Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare

Con cabozantinib è stata osservata sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (Palmar-Plantar Erythrodysesthesia syndrome, PPES). In casi di PPES severa, occorre prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con cabozantinib. Il trattamento con cabozantinib deve essere ripreso a una dose più bassa quando la PPES si è ridotta al grado 1.

Proteinuria

Con cabozantinib è stata osservata proteinuria. Le proteine nelle urine devono essere monitorate regolarmente durante il trattamento con cabozantinib. L’assunzione di cabozantinib deve essere interrotta definitivamente nei pazienti che sviluppano sindrome nefrosica.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

Con cabozantinib è stata osservata sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES). Questa sindrome deve essere considerata in qualsiasi paziente che presenti sintomi multipli, compresi crisi convulsive, cefalea, disturbi visivi, stato confusionale o alterazioni della funzione mentale. Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto definitivamente in pazienti con PRES.

Prolungamento dell’intervallo QT

Cabozantinib deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT, pazienti che assumono antiaritmici o pazienti con malattie cardiache preesistenti, bradicardia o disturbi degli elettroliti. Quando si utilizza cabozantinib, deve essere preso in considerazione il monitoraggio periodico in corso di trattamento con elettrocardiogramma (ECG) e degli elettroliti sierici (calcio, potassio e magnesio).

Disfunzione tiroidea

La misurazione di laboratorio al basale della funzione tiroidea è raccomandata in tutti i pazienti. I pazienti con ipotiroidismo o ipertiroidismo preesistente devono essere trattati secondo la pratica medica standard prima dell’inizio del trattamento con cabozantinib. Tutti i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per segni e sintomi di disfunzione tiroidea durante il trattamento con cabozantinib. La funzione tiroidea deve essere monitorata periodicamente durante il trattamento con cabozantinib. I pazienti che sviluppano disfunzione tiroidea devono essere trattati secondo la pratica medica standard.

Anomalie dei test biochimici di laboratorio

Il cabozantinib è stato associato ad un’aumentata incidenza di alterazioni elettrolitiche (inclusi ipo e iperkaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, iponatriemia). Si raccomanda di monitorare i parametri biochimici durante il trattamento con cabozantinib e di intraprendere una terapia sostitutiva appropriata secondo la pratica clinica standard, se necessario. I casi di encefalopatia epatica nei pazienti con HCC possono essere attribuiti allo sviluppo di disturbi elettrolitici. In caso di significative anomalie persistenti o ricorrenti deve essere presa in considerazione la sospensione o la riduzione della dose o l’interruzione permanente di cabozantinib (vedere Tabella 1)

Induttori e inibitori di CYP3A4

Cabozantinib è un substrato di CYP3A4. La somministrazione concomitante di cabozantinib e ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha causato un aumento dell’esposizione plasmatica a cabozantinib. Si richiede cautela durante la somministrazione di cabozantinib con agenti che sono potenti inibitori di CYP3A4.

La somministrazione concomitante di cabozantinib e rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, ha provocato una diminuzione dell’esposizione plasmatica a cabozantinib. Ne consegue che la somministrazione cronica di agenti che sono potenti induttori di CYP3A4 con cabozantinib deve essere evitata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Substrati della glicoproteina P

Cabozantinib è un inibitore (IC50 = 7,0 μM), ma non un substrato, delle attività di trasporto della glicoproteina P (P-gp) in un saggio bidirezionale con cellule MDCK-MDR1. Pertanto, cabozantinib potrebbe determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di substrati della P-gp somministrati contemporaneamente. I pazienti devono essere informati sui rischi dell’assunzione di substrati della P-gp (ad es. fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinololo, tolvaptan) in corso di trattamento con cabozantinib (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori di MRP2

La somministrazione di inibitori di MRP2 può portare ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib. Pertanto, l’uso concomitante di inibitori di MRP2 (ad es. ciclosporina, efavirenz, emtricitabina) deve essere valutato con cautela (vedere paragrafo 4.5).

Eccipienti

Lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente "senza sodio".

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Effetto di altri medicinali su cabozantinib

Inibitori e induttori di CYP3A4

La somministrazione di ketoconazolo (400 mg al giorno per 27 giorni), un potente inibitore di CYP3A4, in volontari sani ha diminuito la clearance di cabozantinib del 29% e ha aumentato del 38% l’esposizione plasmatica a cabozantinib (AUC) dopo dose singola. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) e cabozantinib deve essere valutata con cautela.

La somministrazione di rifampicina (600 mg al giorno per 31 giorni), un potente induttore di CYP3A4, in volontari sani ha aumentato la clearance di cabozantinib di 4,3 volte e ha diminuito del 77% l’esposizione plasmatica (AUC) a cabozantinib dopo dose singola. La somministrazione cronica concomitante di potenti induttori di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale o preparati a base di piante medicinali contenenti erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) e cabozantinib deve quindi essere evitata.

Agenti che modificano il pH gastrico

La co-somministrazione dell’inibitore di pompa protonica esomeprazolo (40 mg al giorno per 6 giorni) con una dose singola di 100 mg di cabozantinib a volontari sani non ha determinato effetti clinicamente significativi sull’esposizione plasmatica a cabozantinib (AUC). Non è indicato alcun aggiustamento della dose quando agenti gastrici che modificano il pH (come inibitori di pompa protonica, antagonisti dei recettori H2 ed antiacidi) vengono co-somministraticon cabozantinib.

Inibitori di MRP2

Dati ottenuti in vitro dimostrano che cabozantinib è un substrato di MRP2. Pertanto, la somministrazione di inibitori di MRP2 può determinare aumenti delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib.

Agenti sequestranti della bile

Gli agenti sequestranti della bile come colestiramina e colestagel possono interagire con cabozantinib e inficiarne l’assorbimento (o il riassorbimento), causando una potenziale diminuzione dell’esposizione (vedere paragrafo 5.2). La rilevanza clinica di queste possibili interazioni non è nota.

Effetto di cabozantinib su altri medicinali

L’effetto di cabozantinib sulla farmacocinetica dei contraccettivi steroidei non è stato valutato. Poiché non può essere garantito un effetto contraccettivo inalterato, si raccomanda un metodo contraccettivo aggiuntivo come un metodo di barriera.

L’effetto di cabozantinib sulla farmacocinetica di warfarin non è stato studiato. Un interazione con Warfarin è possibile. In caso di tale combinazione, il valore INR deve essere monitorato.

Substrati della glicoproteina P

Cabozantinib è risultato essere un inibitore (IC50 = 7,0 μM), ma non un substrato, delle attività di trasporto della P-gp in un saggio bidirezionale con cellule MDCK-MDR1. Pertanto, cabozantinib potrebbe determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di substrati della P-gp somministrati contemporaneamente. I pazienti devono essere informati sui rischi dell’assunzione di substrati della P-gp (ad es. fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinololo, tolvaptan) in corso di trattamento con cabozantinib.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile/Contraccezione in pazienti di sesso maschile e femminile

Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare la gravidanza durante il trattamento con cabozantinib. Anche le partner di pazienti maschi che stanno assumendo cabozantinib devono evitare la gravidanza. Devono essere utilizzati metodi efficaci di contraccezione da parte dei pazienti di sesso maschile e femminile e dei loro partner nel corso della terapia e per almeno 4 mesi dopo il completamento della terapia. Poiché i contraccettivi orali potrebbero non essere considerati "metodi di contraccezione efficaci", essi devono essere utilizzati assieme a un altro metodo, come un metodo di barriera (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

Non esistono studi in donne in gravidanza in trattamento con cabozantinib. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embrio-fetali e teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale per gli esseri umani. Cabozantinib non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con questo medicinale.

Allattamento

Non è noto se cabozantinib e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa dei potenziali danni per il bambino, le madri devono interrompere l’allattamento al seno durante il trattamento con cabozantinib e per almeno 4 mesi dopo il completamento della terapia.

Fertilità

Non vi sono dati sulla fertilità negli esseri umani. Sulla base di risultati non clinici relativi alla sicurezza, la fertilità degli uomini e delle donne può essere compromessa dal trattamento con cabozantinib (vedere paragrafo 5.3). Sia gli uomini che le donne devono essere invitati a chiedere consiglio e a valutare procedure di preservazione della fertilità prima del trattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Cabozantinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Reazioni avverse quali affaticamento e debolezza sono state associate a cabozantinib. Si raccomanda quindi cautela quando si guida o si utilizzano macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Cabozantinib in monoterapia

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse gravi al farmaco più comuni nella popolazione con RCC (incidenza ≥ 1%) sono dolore addominale, diarrea, nausea, ipertensione, embolia, iponatriemia, embolia polmonare, vomito, disidratazione, affaticamento, astenia, diminuzione dell’appetito, trombosi venosa profonda, vertigini, ipomagnesiemia e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES).

Le reazioni avverse più frequenti di qualsiasi grado (manifestatesi in almeno il 25% dei pazienti) in popolazione con RCC includono diarrea, affaticamento, nausea, diminuzione dell’appetito, PPES, ipertensione, diminuzione del peso, vomito,disgeusia, costipazione e incremento di AST. L’ipertensione è stata osservata più frequentemente nella popolazione di pazienti con RCC naïve al trattamento (67%) rispetto ai pazienti con RCC precedentemente trattati con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (37%).

Le reazioni avverse gravi al farmaco più comuni nella popolazione con HCC (incidenza ≥ 1%) sono encefalopatia epatica, astenia, affaticamento, PPES, diarrea, iponatriemia, vomito, dolore addominale e trombocitopenia.

Le reazioni avverse più frequenti di qualsiasi grado (manifestatesi in almeno il 25% dei pazienti) nella popolazione con HCC comprendono diarrea, diminuzione dell’appetito, PPES, affaticamento, nausea, ipertensione e vomito.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse identificate negli studi clinici con cabozantinib in monoterapia o riportate dopo l’utilizzo post-marketing di cabozantinib sono elencate nella Tabella 2, in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alle categorie di frequenza. Le frequenze sono basate su tutti i gradi e sono definite come: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10) e non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate durante le sperimentazioni cliniche o dopo l’utilizzo post-marketing in pazienti trattati con cabozantinib in monoterapia

Infezioni e infestazioni
Comune ascesso
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune anemia,
trombocitopeniaa
Comune neutropeniaa
linfopeniaa
Patologie endocrine
Molto Comune ipotiroidismoc
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune diminuzione dell’appetito, ipomagnesiemiab, ipokaliemiab ipoalbuminemiab
Comune disidratazione, ipofosfatemiab, iponatriemiab, ipocalcemiab, iperkaliemiac, iperbilirubinemiac, iperglicemiac, ipoglicemiab
Patologie del sistema nervoso
Molto comune disgeusia, capogiro, cefalea,
Comune neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale)
Non comune convulsione
Non nota accidente cerebrovascolare
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune tinnito
Patologie cardiache
Non nota infarto miocardico
Patologie vascolari
Molto comune ipertensionee, emorragia2
Comune trombosi venosa profonda, trombosi venosa, trombosi arteriosa
Non nota aneurismi e dissezioni arteriose
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune disfonia, dispnea, tosse
Comune embolia polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune diarrea2, nausea, vomito, stomatite, costipazione, dolore addominaled, dispepsia, dolore addominale superiore
Comune perforazione gastrointestinale2, fistola2, malattia da reflusso gastroesofageo, emorroidi, dolore orale, bocca secca, disfagia, glossodinia
Non comune pancreatite
Patologie epatobiliari
Comune encefalopatia epatica2
Non comune epatite colestatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutanea
Comune prurito, alopecia, cute secca, dermatite acneiforme, cambiamento del colore dei capelli, ipercheratosi, eritema
Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo
Molto comune dolore alle estremità
Comune spasmi muscolari, artralgia
Non comune osteonecrosi della mandibola/mascella
Patologie renali e urinarie
Comune proteinuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e
Comune affaticamento, infiammazione della mucosa, astenia, edema periferico
Esami diagnostici
Molto comune riduzione di peso, aumento sierico di alanina aminotransferasi (ALT), aumento di aspartato aminotransferasi (AST)
Comune aumentata fosfatasi alcalina (ALP) ematica, aumentata gamma glutamil transferasi (GGT), aumentata creatinina ematica, aumentata amilasi, aumentata lipasi, aumentato colesterolo ematicoc, aumento dei trigliceridi ematicic
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Non comune complicazioni di feritaf

*Vedere al paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate per un’ulteriore caratterizzazione

a Sulla base delle reazioni avverse riportate

bGuarigione compromessa e complicazioni al sito di incisione.

Cabozantinib in associazione con nivolumab nel RCC avanzato di prima linea

Riassunto del profilo di sicurezza

Quando cabozantinib è somministrato in associazione con nivolumab, fare riferimento all’RCP di nivolumab prima dell’inizio del trattamento. Per ulteriori informazioni sul profilo di sicurezza della monoterapia con nivolumab, fare riferimento all’RCP di nivolumab.

In un set di dati di cabozantinib 40 mg una volta al giorno in associazione con nivolumab 240 mg ogni due settimane nel RCC (n = 320), con un follow-up minimo di 16 mesi, le reazioni avverse gravi al farmaco più comuni (incidenza ≥1%) sono diarrea, polmonite, , embolia polmonare, infiammazione polmonareiponatriemia, piressia, insufficienza surrenalica, vomito, disidratazione.

Le reazioni avverse più frequenti (≥25%) sono state diarrea, affaticamento, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, stomatite, dolore muscoloscheletrico, ipertensione, eruzione cutanea, ipotiroidismo, diminuzione dell’appetito, nausea, dolore addominale. La maggior parte delle reazioni avverse è stata da lieve a moderata (Grado 1 o 2).

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Le reazioni avverse identificate nello studio clinico di cabozantinib in associazione con nivolumab sono elencate nella Tabella 3, secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e le categorie di frequenza. Le frequenze sono basate su tutti i gradi e definite come: molto comune (≥1 / 10), comune (≥1 / 100, <1/10); non comune (da ≥1 / 1.000 a <1/100); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3: reazioni avverse con cabozantinib in associazione con nivolumab

Infezioni e infestazioni
Molto comune infezione delle vie respiratorie superiori
Comune infezione polmonare
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune eosinofilia
Patologie del sistema immunitario
Comune ipersensibilità (inclusa reazione anafilattica)
Non comune reazione di ipersensibilità correlata all’infusione
Patologie endocrine
Molto comune ipotiroidismo, ipertiroidismo
Comune insufficienza surrenalica
Non comune ipofisite, tiroidite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune diminuizione dell’appetito
Comune disidratazione
Disturbi del sistema nervoso
Molto comune disgeusia, capogiro, cefalea
Comune neuropatia periferica
Non comune encefalite autoimmune, sindrome di Guillain-Barré, sindrome miastenica
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune tinnito
Patologie dell’occhio
Comune occhio secco, visione offuscata
Non comune uveite
Patologie cardiache
Comune fibrillazione atriale, tachicardia
Non comune miocardite
Patologie vascolari
Molto comune ipertensione
Comune trombosia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune disfonia, dispnea, tosse
Comune Polmonite , embolia polmonare, epistassi, versamento della pleura
Patologie gastrointestinali
Molto comune diarrea, vomito, nausea, costipazione, stomatite, dolore addominale, dispepsia
Comune colite, gastrite, dolore orale, bocca secca, emorroidi
Non comune pancreatite, perforazione dell’intestino tenueb, glossodinia
Patologie epatobiliari
Comune epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutaneac, prurito
Comune alopecia, cute secca, eritema, cambiamento di colore dei capelli
Non comune psoriasi, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune dolore muscoloscheletricod, artralgia, spasmi muscolari
Comune artrite
Non comune miopatia, osteonecrosi della mascella, fistola
Patologie renali e urinarie
Molto Comune proteinuria
Comune insufficienza renale, lesione traumatica renale acuta
Non Comune nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune affaticamento, piressia, edema
Comune dolore, dolore toracico
Esami diagnosticie
Molto comune aumento dell’ALT, aumento dell’AST, ipofosfatemia, ipocalcemia, ipomagnesiemia, iponatremia, iperglicemia, linfopenia, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della lipasi, aumento dell’amilasi, trombocitopenia, aumento della creatinina, anemia, leucopenia, iperkalemia, neutropenia, ipercalcemia, ipoglicemia, ipokalemia, aumento della bilirubina totale,
ipermagnesiemia, ipernatremia, diminuzione di peso
Comune aumento del colesterolo nel sangue, ipertrigliceridemia

Le frequenze delle reazioni avverse presentate nella Tabella 3 possono non essere completamente attribuibili a cabozantinib da solo, ma possono essere influenzati da patologie preesistenti o da nivolumab usato in associazione.

aTrombosi è un termine composito che include trombosi della vena porta, trombosi della vena polmonare, trombosi polmonare, trombosi aortica, trombosi arteriosa, trombosi venosa profonda, trombosi venosa pelvica, trombosi della vena cava, trombosi venosa, trombosi venosa dell’arto

b Sono stati segnalati casi fatali

c Eruzione è un termine composito che include dermatite, dermatite acneiforme, dermatite bollosa, eruzione cutaneac esfoliativa, eruzione cutaneac eritematosa, eruzione cutaneac follicolare, eruzione cutaneac maculare, eruzione cutaneac maculo-papulare, eruzione cutaneac papulare, eruzione cutaneac pruriginosa ed eruzione da farmaci

d Il dolore muscoloscheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore alle estremità, dolore spinale

e Le frequenze dei termini di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno manifestato un peggioramento rispetto al basale nelle misurazioni di laboratorio ad eccezione di diminuzione di peso, aumento del colesterolo nel sangue e ipertrigliceridemia

Descrizione di reazioni avverse selezionate

I dati relativi alle seguenti reazioni sono basati su pazienti a cui è stato somministrato CABOMETYX 60 mg una volta al giorno per via orale come monoterapia negli studi principali sul RCC precedentemente trattato con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), nel RCC naïve al trattamento e nel HCC in seguito a precedente terapia sistemica o in pazienti che hanno ricevuto CABOMETYX 40 mg una volta al giorno per via orale in associazione con nivolumab in prima linea nel RCC avanzato (vedere paragrafo 5.1).

Perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4)

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Nello studio sul RCC precedentemente trattato con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (METEOR), sono state segnalate perforazioni gastrointestinali nello 0,9% (3/331) dei pazienti affetti da RCC trattati con cabozantinib. Tali eventi erano di grado 2 o 3. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 10,0 settimane.

Nello studio nel RCC naïve al trattamento (CABOSUN), le perforazioni GI sono state riportate nel 2,6%

(2/78) dei pazienti trattati con cabozantinib. Gli eventi erano di grado 4 e 5.

Nello studio nel HCC (CELESTIAL), le perforazioni GI sono state riportate nello 0,9% dei pazienti trattati con cabozantinib (4/467). Tutti gli eventi erano di Grado 3 o 4. Il tempo mediano di insorgenza era di 5,9 settimane.

In associazione con nivolumab nell’RCC avanzato nel trattamento di prima linea (CA2099ER), l’incidenza di perforazioni GI è stata dell’1,3% (4/320) dei pazienti trattati. Un evento è stato di grado 3, due eventi di grado 4 e un evento di grado 5 (fatale).

Nel programma clinico su cabozantinib si sono verificate perforazioni con esito fatale.

Encefalopatia epatica (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel HCC (CELESTIAL), l’encefalopatia epatica (encefalopatia epatica, encefalopatia, encefalopatia iperammoniemica) è stata riportata nel 5,6% dei pazienti trattati con cabozantinib (26/467);

eventi sono stati di grado 3-4 nel 2,8% e un evento (0,2%) di grado 5. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 5,9 settimane.

Non sono stati riportati casi di encefalopatia epatica negli studi nel RCC (METEOR, CABOSUN e CA2099ER).

Diarrea (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio sul RCC precedentemente trattato con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (METEOR), la diarrea è stata riportata nel 74% dei pazienti con RCC trattati con cabozantinib (245/331); gli eventi sono stati di grado 3-4 nell’11%. Il tempo mediano di insorgenza era di 4,9 settimane.

Nello studio nel RCC naïve al trattamento (CABOSUN), la diarrea è stata segnalata nel 73% dei pazienti trattati con cabozantinib (57/78); gli eventi sono stati di grado 3-4 nel 10%.

Nello studio nel HCC (CELESTIAL), la diarrea è stata riportata nel 54% dei pazienti trattati con cabozantinib (251/467); gli eventi sono stati di grado 3- 4 nel 9,9%. Il tempo mediano di insorgenza di tutti gli eventi è stato di 4,1 settimane. La diarrea ha portato a modifiche della dose, sospensioni e interruzioni permanenti rispettivamente in 84/467 (18%), 69/467 (15%) e 5/467 (1%) dei soggetti.

In associazione con nivolumab nel trattamento di prima linea dell’RCC avanzato (CA2099ER), l’incidenza di diarrea è stata riportata nel 64,7% (207/320) dei pazienti trattati; eventi di grado 3-4 nell’8,4% (27/320). Il tempo mediano all’insorgenza di tutti gli eventi è stato di 12,9 settimane. Il ritardo o la riduzione della dose si è verificato nel 26,3% (84/320) e l’interruzione definitiva del trattamento nel 2,2% (7/320) dei pazienti con diarrea, rispettivamente.

Fistole (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio sul RCC precedentemente trattato con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (METEOR), sono state segnalate fistole nell’1,2% (4/331) dei pazienti trattati con cabozantinib, tra cui fistole anali nello 0,6% (2/331) dei pazienti trattati con cabozantinib. Un evento era di grado 3, i restanti erano di grado 2. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 30,3 settimane.

Nello studio nel RCC naïve al trattamento (CABOSUN), non sono stati segnalati casi di fistole.

Nello studio nel HCC (CELESTIAL), le fistole sono state riportate nel 1,5% (7/467) dei pazienti con HCC. Il tempo mediano di insorgenza era di 14 settimane.

In associazione con nivolumab nel trattamento di prima linea dell’RCC avanzato (CA2099ER), l’incidenza di fistole è stata riportata nello 0,9% (3/320) dei pazienti trattati e la gravità era di Grado 1.

Fistole a esito fatale si sono verificate nel programma clinico su cabozantinib

Emorragia (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio sul RCC precedentemente trattato con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (METEOR), l’incidenza di eventi emorragici severi (grado ≥ 3) nei pazienti affetti da RCC trattati con cabozantinib è stata del 2,1% (7/331). Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 20,9 settimane.

Nello studio nel RCC naïve al trattamento (CABOSUN), l’incidenza di eventi emorragici severi (Grado ≥ 3)

è stata del 5,1% (4/78) in pazienti affetti da RCC trattati con cabozantinib.

Nello studio nel HCC (CELESTIAL), l’incidenza di eventi emorragici severi (Grado ≥ 3) è stata del 7,3% nei

pazienti trattati con cabozantinib (34/467). Il tempo mediano di insorgenza era di 9,1 settimane.

In associazione con nivolumab nel trattamento di prima linea dell’RCC avanzato (CA2099ER), l’incidenza di emorragia di grado ≥ 3 è stata riportata nell’1,9% (6/320) dei pazienti trattati Nel programma clinico su cabozantinib si sono verificate emorragie con esito fatale.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere paragrafo 4.4)

Negli studi METEOR, CABOSUN, CA2099ER e CELESTIAL non sono stati segnalati casi di PRES, ma sono stati riportati raramente in altri studi clinici con cabozantinib (in 2/4872 soggetti; 0,04%).

Enzimi epatici elevati quando cabozantinib è in associazione a nivolumab nel RCC

In uno studio clinico su pazienti con RCC non precedentemente trattati che hanno ricevuto cabozantinib in associazione con nivolumab, è stata osservata una maggiore incidenza di ALT di grado 3 e 4 aumentata (10,1%) e di AST aumentato (8,2%)rispetto a cabozantinib in monoterapia in pazienti con RCC avanzato (ALT è aumentata del 3,6% e AST è aumentato del 3,3% nello studio METEOR). Il tempo mediano all’insorgenza di un aumento di ALT o AST di grado > 2 è stato di 10,1 settimane (range: da 2 a 106,6 settimane; n = 85). Nei pazienti con aumento di ALT o AST di grado ≥ 2, gli aumenti si sono risolti a gradi 0-1 nel 91% con un tempo mediano alla risoluzione di 2,29 settimane (range: da 0,4 a 108,1 settimane).

Tra i 45 pazienti con aumento di ALT o AST di Grado ≥2 che sono stati trattati nuovamente con cabozantinib (n = 10) o nivolumab (n = 10) somministrati come agente singolo o con entrambi (n = 25), la ricomparsa dell’aumento di ALT o AST di grado ≥2 è stata osservata in 4 pazienti che ricevevano cabozantinib, in 3 pazienti che ricevevano nivolumab e in 8 pazienti che ricevevano sia cabozantinib che nivolumab.

Ipotiroidismo

Nello studio su pazienti con RCC precedentemente trattati con terapia target contro il VEGF (METEOR), l’incidenza di ipotiroidismo era del 21% (68/331).

Nello studio RCC naïve al trattamento (CABOSUN), l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 23% (18/78) nei

pazienti con RCC trattati con cabozantinib.

Nello studio HCC (CELESTIAL), l’incidenza di ipotiroidismo è stata dell’8,1% (38/467) nei pazienti trattati con cabozantinib e l’incidenza di eventi di grado 3 è stata dello 0,4% (2/467).

In associazione con nivolumab nel trattamento di prima linea dell’RCC avanzato (CA2099ER), l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 35,6% (114/320) dei pazienti trattati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di

segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di cabozantinib e non è stato determinato quali possano essere i sintomi in seguito a sovradosaggio.

Qualora si sospetti sovradosaggio, l’assunzione di cabozantinib deve essere interrotta e deve essere predisposta una terapia di supporto. I parametri clinici metabolici di laboratorio devono essere monitorati almeno settimanalmente o secondo quando considerato adeguato dal punto di vista clinico, al fine di valutare qualsiasi possibile tendenza a variazioni. Le reazioni avverse associate al sovradosaggio devono essere trattate con una terapia sintomatica.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01XE26. Meccanismo d’azione

Cabozantinib è una molecola di piccole dimensioni che inibisce diversi recettori tirosin chinasici (receptor

tyrosine kinases, RTK) coinvolti nella crescita tumorale e nell’angiogenesi, nel rimodellamento osseo patologico, nella farmacoresistenza e nella progressione metastatica del cancro. Cabozantinib è stato valutato per la sua attività inibitoria nei confronti di una serie di chinasi ed è stato individuato come un inibitore di MET (recettore proteico del fattore di crescita epatocitario) e dei recettori di VEGF (fattore di crescita dell’endotelio vascolare). Inoltre, cabozantinib inibisce altre tirosin chinasi, tra cui il recettore di GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, il recettore KIT (fattore delle cellule staminali), TRKB, Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) e TIE-2.

Effetti farmacodinamici

In una vasta gamma di modelli tumorali pre-clinici, cabozantinib ha mostrato effetti di inibizione della crescita tumorale, regressione del tumore e/o inibizione delle metastasi correlati alla dose.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio clinico controllato in pazienti affetti da cancro midollare della tiroide è stato osservato un aumento dell’intervallo QT, corretto secondo Fridericia (QTcF), di 10 – 15 ms rispetto al basale il giorno 29 (ma non il giorno 1) dopo l’inizio del trattamento con cabozantinib (a una dose di 140 mg una volta al giorno). Tale effetto non è stato associato a una modifica della morfologia dell’onda cardiaca o ad alterazioni del ritmo cardiaco. Nessun soggetto trattato con cabozantinib in questo studio, cosi come nessun soggetto trattato con cabozantinib (a una dose di 60 mg) negli studi sul RCC o nel HCC, ha presentato un QTcF > 500 ms.

Efficacia e sicurezza cliniche

Carcinoma a cellule renali

Studio randomizzato in pazienti con RCC precedentemente trattati con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (METEOR)

La sicurezza e l’efficacia di CABOMETYX per il trattamento del carcinoma a cellule renali precedentemente trattato con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase III (METEOR). Pazienti (N = 658) con RCC in fase avanzata con componente a cellule chiare, che erano stati precedentemente trattati con almeno 1 inibitore del recettore tirosin chinasico di VEGF (VEGFR TKI) sono stati randomizzati (1:1) a ricevere CABOMETYX (N = 330) o everolimus (N = 328). I pazienti potevano essere stati precedentemente trattati con altre terapie, comprese citochine e anticorpi diretti contro VEGF, contro il recettore PD-1 (programmed death 1) o i suoi ligandi. Era consentita la partecipazione di pazienti con metastasi cerebrali trattate. La sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) è stata valutata da un comitato di revisione indipendente dei dati radiologici in cieco e l’analisi primaria è stata eseguita sui primi 375 pazienti randomizzati. Gli endpoint secondari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) e la sopravvivenza globale (overall survival, OS). Le valutazioni del tumore sono state effettuate ogni 8 settimane per i primi 12 mesi, e successivamente ogni 12 settimane.

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano simili nel braccio trattato con CABOMETYX e in quello trattato con everolimus. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (75%), con un’età mediana di 62 anni. Il 71% dei pazienti era stato precedentemente trattato con un solo inibitore VEGFR TKI; nel 41% dei pazienti il singolo inibitore VEGFR TKI ricevuto in precedenza era stato sunitinib. In base ai criteri del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) relativi alla categoria di rischio prognostico, nel 46% dei pazienti la prognosi era favorevole (0 fattori di rischio), nel 42% era intermedia (1 fattore di rischio) e nel 13% era sfavorevole (2 o 3 fattori di rischio). Nel 54% dei pazienti 3 o più organi, tra cui polmoni (63%), linfonodi (62%), fegato (29%) e ossa (22%), presentavano malattia metastatica. La durata mediana del trattamento è stata di 7,6 mesi (intervallo 0,3 – 20,5) per i pazienti che hanno ricevuto CABOMETYX e di 4,4 mesi (intervallo 0,21 – 18,9) per i pazienti che hanno ricevuto everolimus.

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nella PFS per CABOMETYX rispetto a everolimus (Figura 1 e Tabella 4). Un’analisi ad interim programmata della OS, eseguita al momento dell’analisi della PFS, non ha raggiunto il limite di significatività statistica fissato per l’analisi ad interim (202 eventi, HR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). In una successiva analisi ad interim non programmata della OS, è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo per i pazienti randomizzati a CABOMETYX rispetto a everolimus (320 eventi, valore mediano di 21,4 mesi rispetto a 16,5 mesi; HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; Figura 2). Risultati comparabili di OS sono stati osservati con un’analisi di follow up (descrittiva) a 430 eventi.

Analisi esplorative della PFS e della OS nella popolazione intent-to-treat (ITT) hanno anche mostrato risultati coerenti a favore di CABOMETYX rispetto a everolimus in diversi sottogruppi definiti in base a età (< 65 anni rispetto a ≥ 65), sesso, gruppo di rischio MSKCC (favorevole, intermedio, sfavorevole), stato ECOG (0 rispetto a 1), tempo dalla diagnosi alla randomizzazione (< 1 anno rispetto a ≥ 1 anno), stato

tumorale di MET (elevato rispetto a basso rispetto a non noto), metastasi ossee (assenza rispetto a presenza), metastasi viscerali (assenza rispetto a presenza), metastasi viscerali e ossee (assenza rispetto a presenza), numero di inibitori VEGFR TKI precedenti (1 rispetto a ≥ 2), durata del primo trattamento con inibitore VEGFR TKI (≤ 6 mesi rispetto a > 6 mesi).

I risultati relativi al tasso di risposta obiettiva sono riepilogati nella Tabella 5.

1 .0

0 .9

0 .8

0 .7

0 .6

0 .5

0 .4

0 .3

0 .2

0 .1

0 .0

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base alla valutazione del comitato di revisione indipendente dei dati radiologici, in soggetti con RCC precedentemente trattati con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (primi 375 soggetti randomizzati) (METEOR)

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

CABOMETYX

Everolimus

0 3 6 9 12 15 18

Numero a rischio:

Mesi

CABOMETYX 187 152 92 68 20 6 2
Everolimus 188 99 46 29 10 2 0

Tabella 4: Riepilogo dei risultati relativi alla PFS in base alla valutazione del comitato di revisione indipendente dei dati radiologici, in soggetti con RCC precedentemente trattati con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (METEOR)

popolazione inclusa nell’analisi primaria PFS popolazione intent-to-treat
Endpoint CABOMETYX Everolimus CABOMETYX Everolimus
N = 187 N = 188 N = 330 N = 328
PFS mediana (Intervallo di Confidenza 95%),
mesi
7,4 (5,6; 9,1) 3,8 (3,7; 5,4) 7,4 (6,6; 9,1) 3,9 (3,7; 5,1)
Hazard Ratio (Intervallo di Confidenza 95%),
valore p1
0,58 (0,45; 0,74), p < 0,0001 0,51 (0,41; 0,62), p < 0,0001

1 test dei ranghi logaritmici stratificato

1 .0

0 .9

0 .8

0 .7

0 .6

0 .5

0 .4

Pubblicità

0 .3

0 .2

0 .1

0 .0

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

CABOMETYX

Everolimus

Probabilità di sopravvivenza globale

Figura 2: Curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza globale in soggetti con RCC precedentemente trattati con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (METEOR)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Numero a rischio:

330 318 296 264 239 178 105 41 6 3 0
328 307 262 229 202 141 82 32 8 1 0

CABOMETYX

Everolimus

Mesi

Tabella 5: Riepilogo dei risultati relativi al tasso di risposta obiettiva (ORR) in base alla revisione del comitato indipendente per i dati radiologici (IRC) e alla revisione dello sperimentatore, in soggetti con RCC precedentemente trattati con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF)

Analisi primaria ORR nella popolazione intent-to-treat (IRC) ORR nella popolazione intent-to-
treat (revisione dello sperimentatore)
Endpoint CABOMETYX Everolimus CABOMETYX Everolimus
N = 330 N = 328 N = 330 N = 328
ORR (solo risposte parziali) (Intervallo
di Confidenza 95%)
17% (13%, 22%) 3% (2%, 6%) 24% (19%, 29%) 4% (2%, 7%)
Valore p1 p < 0,0001 p < 0,0001
Risposta parziale 17% 3% 24% 4%
Tempo mediano alla prima risposta, mesi (Intervallo di
Confidenza 95%)
1,91 (1,6; 11,0) 2,14 (1,9; 9,2) 1,91 (1,3; 9,8) 3,50 (1,8; 5,6)
Malattia stabile
come migliore risposta
65% 62% 63% 63%
Malattia progressiva come migliore risposta 12% 27% 9% 27%

1 test del chi-quadro

Studio randomizzato nei pazienti con carcinoma a cellule renali naïve al trattamento(CABOSUN)

La sicurezza e l’efficacia di CABOMETYX nel trattamento del carcinoma a cellule renali naïve al trattamento sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato, in aperto (CABOSUN). I pazienti (N = 157) con RCC precedentemente non trattato, localmente avanzato o metastatico con una componente a cellule chiare sono stati randomizzati (1:1) a ricevere CABOMETYX (N = 79) o sunitinib (N = 78). I pazienti dovevano avere una malattia a rischio “intermedio” o “sfavorevole” come definito dalle categorie di rischio dell’International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). I pazienti sono stati stratificati in relazione alla categoria di rischio IMDC e dalla presenza di metastasi ossee (si/no). Circa il 75% dei pazienti ha avuto una nefrectomia prima dell’inizio del trattamento.

Per la malattia a rischio “intermedio”, uno o due dei seguenti fattori di rischio erano presenti, mentre per la categoria di rischio “sfavorevole” tre o più fattori erano presenti: tempo dalla diagnosi di RCC ad avvio di trattamento sistemico < 1 anno, Hgb < LLN, Calcio corretto > ULN, KPS < 80%, conta dei Neutrofili > ULN e conta Piastrinica > ULN.

L’endpoint primario era la PFS. Gli endpoint secondari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza globale (OS). Le valutazioni del tumore sono state condotte ogni 12 settimane.

Le caratteristiche demografiche e di malattia al basale erano simili nei due bracci CABOMETYX e sunitinib. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (78%) con un’età mediana di 62 anni. La distribuzione dei pazienti per categoria di rischio IMDC era “intermediate” nell’81% (1-2 fattori di rischio) e “sfavorevole” nel 19% (≥ 3 fattori di rischio). La maggior parte dei pazienti (87%) aveva un performance status ECOG pari a 0 o 1; il 13% presentava un performance status ECOG pari a 2. Il trentasei per cento (36%) dei pazienti presentava metastasi ossee.

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS, come valutato retrospettivamente dal comitato radiologico indipendente (IRC) in cieco, per CABOMETYX rispetto a sunitinib (Figura 3 e Tabella 6). I risultati della PFS, dalla analisi condotta dallo sperimentatore e dalla analisi effettuata dal IRC, erano coerenti.

I pazienti con entrambi gli status di MET positivo e negativo hanno mostrato un effetto favorevole con CABOMETYX rispetto a sunitinib, con una attività maggiore nei pazienti con MET positivo rispetto ai pazienti con MET negativo (HR = 0.32 (0.16, 0.63) vs 0.67 (0.37, 1.23)).

Il trattamento con CABOMETYX è stato associato con un trend di sopravvivenza più lungo rispetto a sunitinib (Tabella 6).

Lo studio non è stato statisticamente disegnato per l’analisi della sopravvivenza globale (OS) e i dati sono immaturi.

I risultati del tasso di risposta obiettiva (ORR) sono riassunti nella Tabella 6.

Figura 3: Curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base alla valutazione dell’IRC in soggetti con RCC naïve al trattamento

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Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

CABOMETYX

Sunitinib

Mesi

Numero a rischio:

CABOMETYX

Sunitinib

Tabella 6: Risultati di efficacia in soggetti con RCC naïve al trattamento (popolazione ITT, CABOSUN)

CABOMETYX (N=79) Sunitinib (N=78)
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) da IRC a
PFS mediana in mesi (95% CI) 8,6 (6,2; 14,0) 5,3 (3,0; 8,2)
HR (95% CI); stratificato b,c 0,48 (0,32; 0,73)
valore p log-rank stratificato bilaterale b p=0,0005
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) da Sperimentatore
PFS mediana in mesi (95% CI) 8,3 (6,5; 12,4) 5,4 (3,4; 8,2)
HR (95% CI); stratificato b,c 0,56 (0,37; 0,83)
valore p log-rank stratificato bilaterale b p=0,0042
Sopravvivenza Globale (OS)
OS Mediana in mesi (95% CI) 30,3 (14,6; NE) 21,0 (16,3; 27,0)
HR (95% CI); stratificatob,c 0,74 (0,47; 1,14)
Tasso di risposta obiettiva (ORR) n (%) da IRC
Risposte complete 0 0
Risposte parziali 16 (20) 7 (9)
ORR (solo risposte parziali) 16 (20) 7 (9)
Stabilità di malattia 43 (54) 30 (38)
Progressione di malattia 14 (18) 23 (29)
Tasso di risposta obiettiva n (%) da Sperimentatore
Risposte complete 1 (1) 0
Risposte parziali 25 (32) 9 (12)
ORR (solo risposte parziali) 26 (33) 9 (12)
Stabilità di malattia 34 (43) 29 (37)
Progressione di malattia 14 (18) 19 (24)

a in accordo con censura EU

b Fattori di stratificazione per IxRS comprendono le categorie di rischio IMDC (rischio “intermedio”, rischio “sfavorevole” e metastasi ossee (si, no))

c Stimato utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox corretto per i fattori di stratificazione per IxRS. Il rapporto di rischio

<1 indica la sopravvivenza libera da progressione a favore di cabozantinib

Studio randomizzato di fase 3 su cabozantinib in associazione con nivolumab vs. sunitinib (CA2099ER)

La sicurezza e l’efficacia di cabozantinib 40 mg una volta al giorno per via orale in associazione con nivolumab 240 mg per via endovenosa ogni 2 settimane per il trattamento di prima linea del RCC avanzato/metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA2099ER). Lo studio ha incluso pazienti (18 anni o più) con RCC avanzato o metastatico con una componente a cellule chiare, Karnofsky Performance Status (KPS) >70% e malattia misurabile secondo RECIST v1.1 sono stati inclusi indipendentemente dal loro stato PD-L1 o gruppo di rischio IMDC. Lo studio ha escluso i pazienti con malattia autoimmune o altre condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, pazienti che erano stati precedentemente trattati con un anticorpo anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti- CD137 o anti-CTLA-4, ipertensione scarsamente controllata nonostante la terapia antipertensiva, metastasi cerebrali attive e insufficienza surrenalica non controllata. I pazienti sono stati stratificati in base al punteggio prognostico IMDC, all’espressione tumorale di PD-L1 e regione.

Un totale di 651 pazienti sono stati randomizzati a ricevere cabozantinib 40 mg una volta al giorno per via orale in associazione con nivolumab 240 mg (n = 323) somministrato per via endovenosa ogni 2 settimane o sunitinib (n = 328) 50 mg al giorno, somministrato per via orale per 4 settimane seguite da 2 settimane di interruzione . Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile con la somministrazione di nivolumab fino a 24 mesi. Il trattamento oltre la progressione iniziale valutata dallo sperimentatore secondo RECIST versione 1.1 era consentito se il paziente aveva un beneficio clinico e tollerava il farmaco in studio, come determinato dallo sperimentatore. La prima valutazione del tumore dopo il basale è stata eseguita a 12 settimane (± 7 giorni) dopo la randomizzazione. Successive valutazioni del tumore sono state condotte ogni 6 settimane (± 7 giorni) fino alla settimana 60, quindi ogni 12 settimane (± 14 giorni) fino alla progressione radiografica, confermata dalla revisione centrale indipendente in cieco (BICR). La misura di esito di efficacia primaria era la PFS determinata da un BICR. Ulteriori misure di efficacia includevano OS e ORR come endpoint secondari chiave.

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana era di 61 anni (range: 28-90) con 38,4% ≥ 65 anni di età e 9,5% ≥ 75 anni di età. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (73,9%) e bianchi (81,9%). L’otto per cento (8%) dei pazienti era asiatico, il 23,2% e il 76,5% dei pazienti aveva un KPS al basale dal 70 all’80% e dal 90 al 100%, rispettivamente. La distribuzione dei pazienti per categorie di rischio IMDC era del 22,6% favorevole, 57,6% intermedio e 19,7% sfavorevole. Per l’espressione tumorale di PD-L1, il 72,5% dei pazienti aveva un’espressione di PD-L1 <1% o indeterminata e il 24,9% dei pazienti aveva un’espressione di PD-L1 ≥ 1%. L’11,5% dei pazienti aveva tumori con caratteristiche sarcomatoidi. La durata mediana del trattamento è stata di 14,26 mesi (range: 0,2 – 27,3 mesi) in pazienti trattati con cabozantinib in associazione con nivolumab ed è stata di 9,23 mesi (range: 0,8 – 27,6 mesi) nei pazienti trattati con sunitinib.

Lo studio ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo in PFS, OS e ORR per i pazienti randomizzati nel braccio con cabozantinib in associazione con nivolumab rispetto a sunitinib.

I risultati di efficacia dell’analisi primaria (follow-up minimo 10,6 mesi; follow-up mediano 18,1 mesi) sono mostrati nella Tabella 7.

Tabella 7: Risultati di efficacia (CA2099ER)

nivolumab + cabozantinib (n = 323) sunitinib (n = 328)
PFS per BICR
Eventi 144 (44.6%) 191 (58.2%)
Hazard ratioa 0.51
95% CI (0.41, 0.64)
p-valueb, c < 0.0001
Mediana (95% CI)d 16.59 (12.45, 24.94) 8.31 (6.97, 9.69)
OS
Eventi 67 (20.7%) 99 (30.2%)
Hazard ratioa 0.60
98.89% CI (0.40, 0.89)
p-valueb,c,e 0.0010
Mediana (95% CI) N.E. N.E.
(22.6, N.E.)
Tasso (95% CI)
A 6 mesi 93.1 (89.7, 95.4) 86.2 (81.9,89.5)
ORR per BICR
(CR + PR)
180 (55.7%) 89 (27.1%)
(95% CI)f (50.1, 61.2) (22.4, 32.3)
Differenza in ORR (95% CI)g 28.6 (21.7, 35.6)
p-valueh < 0.0001
Risposta completa (CR) 26 (8.0%) 15 (4.6%)
Risposta parziale (PR) 154 (47.7%) 74 (22.6%)
Stabilità di malattia (SD) 104 (32.2%) 138 (42.1%)
Durata Mediana della
rispostad
Mesi (range) 20.17 (17.31, N.E.) 11.47 (8.31, 18.43)
Tempo mediano alla risposta
Mesi (range) 2.83 (1.0-19.4) 4.17 (1.7-12.3)

a modello di Cox stratificato a rischi proporzionali. L’hazard ratio è di nivolumab e cabozantinib rispetto a sunitinib.

b 2-sided p-values da log-rank test regolare stratificato.

c Log-rank test stratificato per punteggio di rischio prognostico IMDC (0, 1-2, 3-6), espressione tumorale PD-L1 (1% vs. <1% o indeterminato) e regione (USA / Canada / W Europa / N Europe, ROW) come inserito nell’IRT.

d In base alle stime di Kaplan-Meier.

e Limite di significatività statistica p-value <0,0111.

f CI basato sul metodo Clopper e Pearson.

g Differenza aggiustata per strati nel tasso di risposta obiettiva (nivolumab + cabozantinib – Sunitinib) sulla base di DerSimonian e Laird

h Valore p a due code dal test CMH. NE = non stimabile

L’analisi primaria della PFS includeva la censura per il nuovo trattamento antitumorale (Tabella 7). I risultati per la PFS con e senza censura per il nuovo trattamento antitumorale erano coerenti.

Il beneficio di PFS è stato osservato nel braccio cabozantinib in associazione con nivolumab rispetto a sunitinib indipendentemente dall’espressione tumorale di PD L1. La PFS mediana per tumori con espressione di PD L1 ≥ 1% era 13.08 mesi per cabozantinib in associazione con nivolumab ed era 4.67 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0.45; IC 95%: 0.29, 0.68). Per l’espressione di PD L1 tumorale <1%, la PFS mediana è stata di 19.84 mesi per cabozantinib in associazione con nivolumab e di 9,26 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0.50; IC 95%: 0.38, 0.65).

Il beneficio di PFS è stato osservato nel braccio cabozantinib in associazione con nivolumab rispetto a sunitinib indipendentemente dalla categoria di rischio (IMDC). La PFS mediana per il gruppo di rischio favorevole non è stata raggiunta per cabozantinib in associazione con nivolumab ed è stata di 12,81 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0.60; IC 95%: 0.37, 0.98). La PFS mediana per il gruppo a rischio intermedio è stata di 17.71 mesi per cabozantinib in associazione con nivolumab ed è stata di 8.38 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0.54; IC 95%: 0.41, 0.73). La PFS mediana per il gruppo rischio sfavorevole è stata di 12.29 mesi per cabozantinib in associazione con nivolumab e di 4.21 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0.36; IC 95%: 0.23, 0.58).

È stata eseguita un’analisi aggiornata della PFS e dell’OS quando tutti i pazienti avevano un follow-up minimo di 16 mesi e un follow-up mediano di 23.5 mesi (vedere figure 4 e 5). L’hazard ratio PFS era 0.52 (IC 95%: 0.43; 0.64). L’hazard ratio OS era 0.66 (IC 95%: 0,50; 0.87). I dati aggiornati di efficacia (PFS e OS) nei sottogruppi per le categorie di rischio IMDC e i livelli di espressione di PD-L1 hanno confermato i risultati originali. Con l’analisi aggiornata, la PFS mediana viene raggiunta per il gruppo di rischio favorevole.

Figure 4: Curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) (CA2099ER)

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Numero di soggetti a rischio Nivolumab + cabozantinib

323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0
Suntinib
328
230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0

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Nivolumab + cabozantinib (eventi: 175/323), mediana e 95.0% CI: 16.95 (12.58, 19.38)

Sunitinib (eventi: 206/328), mediana e 95.0% CI:8.31 (6.93, 9.69)

Figure 5 : Curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza globale (OS) (CA2099ER)

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Numero di soggetti a rischio Nivolumab + cabozantinib

323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0

Sunitinib

328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0

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Nivolumab + cabozantinib (eventi: 86/323), mediana e 95% CI: NE Sunitinib (eventi: 116/328), mediana e 95% CI:29.47 (28.35, NE)

Carcinoma epatocellulare

Studio controllato in pazienti che hanno ricevuto sorafenib (CELESTIAL)

La sicurezza e l’efficacia di CABOMETYX sono state valutate in uno studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo (CELESTIAL). I pazienti (N=707) con HCC non suscettibili di trattamento curativo e che avevano precedentemente ricevuto sorafenib per malattia avanzata sono stati randomizzati (2:1) a ricevere CABOMETYX (N=470) o placebo (N=237). I pazienti potevano aver ricevuto un’altra precedente terapia sistemica per malattia avanzata oltre a sorafenib. La randomizzazione è stata stratificata per eziologia della malattia (HBV [con o senza HCV], HCV [senza HBV] o altro), regione geografica (Asia, altre regioni) e dalla presenza di diffusione extraepatica della malattia e/o invasione macrovascolare (Si, No).

L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR), valutato dallo sperimentatore utilizzando i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1. Le valutazioni del tumore sono state condotte ogni 8 settimane. I soggetti hanno continuato il trattamento in cieco dopo la progressione radiologica della malattia finchè hanno avuto un beneficio clinico o fino alla necessità di una successiva terapia antitumorale sistemica o terapia antitumorale locale a livello epatico. Il crossover da placebo a cabozantinib non era consentito durante la fase di trattamento in cieco.

Le caratteristiche demografiche e di malattia al basale erano simili nei bracci con CABOMETYX e placebo e sono mostrate di seguito per tutti i 707 pazienti randomizzati.

La maggior parte dei pazienti (82%) erano maschi: l’età mediana era 64 anni. La maggior parte dei pazienti (56%) erano Caucasici e il 34% eranoAsiatici.

Il cinquantatre per cento (53%) dei pazienti hanno avuto un ECOG performance status (PS) 0e il 47% hanno avuto un ECOG PS 1.

Quasi tutti i pazienti (99%) erano Child-Pugh Ae l’1% erano Child-Pugh B

L’eziologia per l’HCC includeva il 38% virus dell’epatite B (HBV), il 21% virus dell’epatite C (HCV), il 40% altro (né HBV né HCV).

Il settantotto per cento (78%) presentava invasione vascolare macroscopica e/o diffusione extraepatica del tumore.

Il quarantuno per cento (41%) aveva livelli di Alfa-fetoproteina (AFP) ≥400 μg / L.

Il quarantaquattro per cento (44%) è stato trattato con procedure di embolizzazione epatica transarteriosa o di chemioembolizzazione.

Il trentasette per cento (37%) ha avuto radioterapia precedente al trattamento con cabozantinib. Durata mediana del trattamento con sorafenib è stata di 5,32 mesi.

Il settantadue per cento (72%) dei pazienti aveva ricevuto un precedente regime di terapia sistemica per malattia avanzata e il 28% ne aveva ricevuti 2.

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo in OS con CABOMETYX rispetto al placebo (Tabella 8 e Figura 6).

I risultati di PFS e ORR sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8: Risultati di efficacia nel HCC (popolazione ITT, CELESTIAL)

CABOMETYX (N=470) Placebo (N=237)
Sopravvivenza Globale (OS)
OS Mediana in mesi (95% CI) 10,2 (9,1;12,0) 8,0 (6,8; 9,4)
HR (95% CI)1,2 0,76 (0,63; 0,92)
valore-p1 p=0,0049
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)3
PFS mediana in mesi (95% CI) 5,2 (4,0; 5,5) 1,9 (1,9; 1,9)
HR (95% CI)1 0,44 (0,36; 0,52)
Valore-p 1 p<0,0001
Stime limite Kaplan-Meier della percentuale di soggetti senza eventi a 3 mesi
% (95% CI) 67,0% (62,2%; 71,3%) 33,3% (27,1%; 39,7%)
Tasso di risposta obiettiva n (%)3
Risposte complete (CR) 0 0
Risposte parziali (PR) 18 (4) 1 (0.4)
ORR (CR+PR) 18 (4) 1 (0.4)
Valore-p 1,4 p=0,0086
Stabilità di malattia 282 (60) 78 (33)
Progressione di malattia 98 (21) 131 (55)

test di log-rank stratificato bilaterale con eziologia della malattia (HBV [con o senza HCV], HCV [senza HBV] o Altro), regione geografica (Asia, Altre regioni) e presenza di diffusione extraepatica di malattia e/o invasione macrovascolare (Si, No) come fattori di stratificazione (dati per IVRS)

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stimato utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox 3 come valutato dallo sperimentatore per RECIST 1.1

4 test stratificato Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)

Figura 6: curva di sopravvivenza globale di Kaplan-Meier (CELESTIAL)

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Probabilità di Sopravvivenza globale

CABOMETYX

Placebo

Numero a rischio: CABOMETYX

Placebo

Mesi

Figura 7: curva di sopravvivenza libera da progressione di Kaplan-Meier (CELESTIAL)

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Probabilità di sopravvivenza libera da

progressione

CABOMETYX

Placebo

Numero a rischio: CABOMETYX

Placebo

Mesi

L’incidenza delle terapie antitumorali sistemiche non radianti e locali sul fegato non previste nel protocollo (NPACT) è stata del 26% nel braccio con cabozantinib e del 33% nel braccio placebo. I soggetti che hanno ricevuto queste terapie hanno dovuto interrompere definitivamente il trattamento nello studio. Un’analisi esploratoria censorizzata della OS per l’uso di NPACT ha supportato l’analisi primaria: l’HR, adattato per i fattori di stratificazione (per IxRS), era 0,66 (IC 95%: 0,52; 0,84; valore p log-rank stratificato = 0,0005). Le stime di Kaplan-Meier per la durata mediana della OS erano di 11,1 mesi nel braccio cabozantinib rispetto a 6,9 mesi nel braccio placebo, una differenza stimata di 4,2 mesi nelle mediane.

La qualità della vita (QoL) non specifica per malattia è stata valutata utilizzando l’EuroQoL EQ-5D-5L. E’ stato osservato un effetto negativo di CABOMETYX rispetto al placebo sul punteggio dell’indice di utilità EQ-5D durante le prime settimane di trattamento. Sono disponibili solo dati limitati di QoL dopo questo periodo.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con CABOMETYX in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei tumori maligni solidi (vedere paragrafo 4.2. per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale di cabozantinib, i picchi delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib vengono raggiunti da 3 a 4 ore dopo la dose. I profili concentrazione plasmatica-tempo mostrano un secondo picco di assorbimento circa 24 ore dopo la somministrazione; ciò suggerisce che cabozantinib possa essere soggetto a ricircolo enteroepatico.

La somministrazione ripetuta giornaliera di cabozantinib alla dose di 140 mg per 19 giorni ha determinato un accumulo medio di circa 4 – 5 volte di cabozantinib (sulla base dei valori di AUC) rispetto alla somministrazione di una singola dose; lo stato stazionario è stato raggiunto intorno al giorno 15.

Un pasto con alimenti ricchi di grassi ha aumentato moderatamente i valori di Cmax e di AUC (rispettivamente del 41% e del 57%) rispetto a condizioni di digiuno in volontari sani a cui è stata somministrata una singola dose orale di 140 mg di cabozantinib. Non vi sono informazioni sul preciso effetto del cibo quando quest’ultimo è assunto 1 ora dopo la somministrazione di cabozantinib.

Non è stato possibile dimostrare la bioequivalenza tra le formulazioni di cabozantinib in capsule e in compresse dopo una singola dose di 140 mg in soggetti sani. È stato osservato un aumento del 19% nel valore di Cmax della formulazione in compresse rispetto alla formulazione in capsule . È stata osservata una differenza inferiore al 10% nel valore di AUC tra le formulazioni di cabozantinib in compresse e in capsule .

Distribuzione

Cabozantinib è altamente legato alle proteine umane plasmatiche in vitro (≥ 99,7%). Sulla base del modello farmacocinetico di popolazione, il volume di distribuzione del compartimento centrale (Vc/F) è stato stimato essere di 212 L.

Biotrasformazione

Cabozantinib è risultato essere metabolizzato in vivo. Quattro metaboliti erano presenti nel plasma a esposizioni (AUC) superiori al 10% del composto progenitore: XL184-N-ossido, il prodotto di scissione dell’ammide XL184, XL184 monoidrossisolfato e il prodotto di scissione solfato della 6-desmetilammide. I due metaboliti non coniugati (XL184-N-ossido e prodotto di scissione dell’ammide XL184), che possiedono < 1% della potenza di inibizione delle chinasi target rispetto al composto progenitore cabozantinib, rappresentano ognuno < 10% dell’esposizione plasmatica totale correlata al farmaco.

Cabozantinib è un substrato del metabolismo di CYP3A4 in vitro, dal momento che un anticorpo neutralizzante diretto contro CYP3A4 ha inibito la formazione del metabolita XL184-N-ossido di oltre l’80% in un’incubazione in microsomi di fegato umano (HLM, human liver microsomes) catalizzata da NADPH; al contrario, anticorpi neutralizzanti diretti contro CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1 non hanno avuto alcun effetto sulla formazione di metaboliti di cabozantinib. Un anticorpo neutralizzante diretto contro CYP2C9 ha mostrato un effetto minimo sulla formazione di metaboliti di cabozantinib (vale a dire, una riduzione < 20%).

Eliminazione

In un’analisi farmacocinetica di popolazione su cabozantinib eseguita utilizzando i dati relativi a 1883 pazienti e 140 volontari sani dopo la somministrazione orale di un range di dosi da 20 mg a 140 mg, l’emivita plasmatica terminale di cabozantinib è risultata di circa 110 ore. La clearance media (CL/F) allo stato stazionario è stata stimata essere pari a 2,48 L/h. In un periodo di raccolta di 48 giorni dopo una dose singola di 14C-cabozantinib in volontari sani, circa l’81% della radioattività totale somministrata è stata recuperata nelle feci (54%) e nelle urine (27%).

Farmacocinetica in popolazioni speciali di pazienti

Compromissione renale

In uno studio condotto su pazienti con compromissione renale con una dose singola di 60 mg di cabozantinib i rapporti della media geometrica dei minimi quadrati relativi ai valori plasmatici totali di Cmax e AUC0-inf di cabozantinib sono stati del 19% e del 30% più alti nei soggetti con compromissione renale lieve (IC 90% per Cmax dal 91,60% al 155,51%; per AUC0-inf dal 98,79% al 171,26%) e del 2% e del 6 – 7% più alti (IC 90% per Cmax dal 78,64% al 133,52%; per AUC0-inf dal 79,61% al 140,11%) nei soggetti con compromissione renale moderata rispetto ai soggetti con funzionalità renale nella norma. La media geometrica dei minimi quadrati (LS) per l’AUC0-inf plasmatico non legato di cabozantinib era dello 0,2% più alta per i soggetti con insufficienza renale lieve (90% CI da 55,9% a 180%) e del 17% più alta (90% CI da 65,1% a 209,7%) per i soggetti con moderata compromissione renale rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. I soggetti con compromissione renale severa non sono stati studiati.

Compromissione epatica

Sulla base di un’analisi integrata di farmacocinetica di cabozantinib sulla popolazione in soggetti sani e pazienti oncologici (incluso HCC), non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione plasmatica media di cabozantinib tra i soggetti con funzionalità epatica normale (n = 1425) e compromissione epatica lieve (n = 558). Vi sono dati limitati in pazienti con compromissione epatica moderata (n = 15) come da criteri NCI-ODWG (National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group). La farmacocinetica di cabozantinib non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica severa.

Etnia

Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha identificato differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di cabozantinib in base all’etnia.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali a livelli di esposizione simili a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza nell’impiego clinico, sono le seguenti:

In studi di tossicità a dose ripetuta su ratti e cani di durata fino a 6 mesi, gli organi bersaglio della tossicità sono risultati il tratto gastrointestinale, il midollo osseo, i tessuti linfoidi, il rene, il surrene e i tessuti dell’apparato riproduttivo. Il livello di esposizione al quale non è stato osservato alcun effetto avverso (NOAEL, no observed adverse effect level) per questi eventi era inferiore ai livelli di esposizione clinica nell’uomo alla dose terapeutica prevista.

Cabozantinib non ha mostrato potenziale mutageno o clastogeno in una batteria standard di saggi di genotossicità. Il potenziale carcinogenico di cabozantinib è stato valutato in due specie: topi transgenici rasH2 e ratti Sprague-Dawley. In uno studio di carcinogenicità sui ratti di due anni, il riscontro di neoplasie legate a cabozantinib è stato di un incremento dell’incidenza di feocromocitoma benigno da solo o in combinazione con feocromocitoma maligno/feocromocitoma maligno complesso della midollare surrenalica in entrambi i sessi a livelli di esposizione molto inferiori a quella prevista nella specie umana. La rilevanza clinica delle lesioni neoplastiche osservate nei ratti è incerta, ma verosimilmente bassa.

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Cabozantinib non è risultato cancerogeno nel modello di topo rasH2 ad una esposizione lievemente superiore rispetto all’esposizione terapeutica destinata all’uomo.

Gli studi di fertilità nei ratti hanno mostrato una ridotta fertilità nei maschi e nelle femmine. Inoltre, è stata osservata ipospermatogenesi in cani maschi a livelli di esposizione inferiori a quelli clinici nell’uomo alla dose terapeutica prevista.

Sono stati realizzati studi sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti e nei conigli. Nei ratti, cabozantinib ha provocato perdita post-impianto, idrope fetale, palatoschisi/labioschisi, aplasia della cute e coda annodata o rudimentale. Nei conigli, cabozantinib ha causato modifiche dei tessuti molli del feto (dimensione ridotta

della milza, lobo intermedio del polmone piccolo o mancante) e un aumento dell’incidenza di malformazioni fetali totali. Il NOAEL per la tossicità embrio-fetale e i valori per la teratogenicità sono risultati inferiori ai livelli di esposizione clinica nell’uomo alla dose terapeutica prevista.

I ratti giovani (paragonabili a una popolazione pediatrica di età > 2 anni) a cui è stato somministrato cabozantinib hanno mostrato un aumento nei parametri relativi ai globuli bianchi, una diminuzione dell’ematopoiesi, un apparato riproduttivo femminile pubescente/immaturo (senza ritardo nell’apertura vaginale), anomalie nei denti, riduzione della densità e del contenuto minerale osseo, pigmentazione epatica e iperplasia linfoide nei linfonodi. I reperti uterini/ovarici e la diminuzione dell’ematopoiesi sono apparsi transitori, mentre gli effetti sui parametri ossei e la pigmentazione epatica si sono mantenuti. I ratti giovani (correlabili a una popolazione pediatrica di età < 2 anni) hanno mostrato risultati simili per quanto riguarda gli effetti del trattamento, ma,a livelli di dose paragonabili, sono apparsi più sensibili alla tossicità legata a cabozantinib

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Contenuto della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio anidro Idrossipropilcellulosa Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra Stearato di magnesio

Film di rivestimento Ipromellosa 2910 Diossido di titanio (E171) Triacetina

Ossido di ferro giallo (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flacone in HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino, tre contenitori di gel di silice essiccante e un batuffolo di fibra di poliestere. Ogni flacone contiene 30 compresse rivestite con film.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt Francia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

CABOMETYX 20 mg

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg EU/1/16/1136/006

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data di prima autorizzazione: 9 settembre 2016 Data di ultimo Rinnovo:

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 15/05/2021


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