Celecoxib Ran: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Celecoxib Ran

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Celecoxib Ran: ultimo aggiornamento pagina: 21/10/2020 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Celecoxib Ranbaxy 100 mg capsule rigide Celecoxib Ranbaxy 200 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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di celecoxib. Eccipienti con effetto noto:

ogni capsula da 100 mg o 200 mg contiene rispettivamente 21,5 mg o 43 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida.

100 mg: capsule opache di gelatina dura, di colore bianco-biancastro (misura 4) con impresso in inchiostro nero “CC” sulla testa e “100” sul corpo della capsula, contenenti polvere granulare biancastra.

200 mg: capsule opache di gelatina dura, di colore bianco-biancastro (misura 2) con impresso in inchiostro nero “CC” sulla testa e “200” sul corpo della capsula, contenenti polvere granulare biancastra.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento sintomatico dell’osteoartrosi, dell’artrite reumatoide e della spondilite anchilosante.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Celecoxib Ranbaxy è indicata negli adulti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Poiché i rischi cardiovascolari di celecoxib possono aumentare con il dosaggio e con la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve

essere la più breve possibile e deve essere utilizzato il dosaggio giornaliero minimo efficace. La necessità di trattamento e la risposta alla terapia devono essere rivalutate periodicamente, specialmente in pazienti con osteoartrosi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.8 e 5.1).

Osteoartrosi

La dose giornaliera raccomandata è 200 mg una volta al giorno o in due dosi separate. In alcuni pazienti, con insufficiente sollievo dai sintomi, una dose aumentata di 200 mg due volte al giorno può aumentare l’efficacia. Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche.

Artrite Reumatoide

La dose iniziale giornaliera raccomandata è 200 mg in due dosi separate. Se necessario, la dose può essere in seguito aumentata fino a 200 mg due volte al giorno. Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche.

Spondilite Anchilosante

La dose giornaliera raccomandata è 200 mg una volta al giorno o in due dosi separate. In alcuni pazienti, con insufficiente sollievo dai sintomi, una dose aumentata di 400 mg una volta al giorno o in due dosi separate può aumentare l’efficacia. Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche.

La massima dose giornaliera raccomandata è 400 mg per tutte le indicazioni.

Anziani (di età superiore a 65 anni)

Come negli adulti più giovani, inizialmente devono essere utilizzati 200 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere in seguito aumentata a 200 mg due volte al giorno. Si deve usare particolare cautela nei pazienti anziani con peso corporeo inferiore a 50 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Alterata funzionalità epatica

In pazienti con alterazione moderata della funzionalità epatica accertata, con albumina sierica compresa tra 25-35 g/l, il trattamento deve essere iniziato con metà della dose raccomandata. In questi pazienti l’esperienza clinica è limitata a quelli con cirrosi epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Alterata funzionalità renale

L’esperienza clinica in pazienti con alterazione da lieve a moderata della funzionalità renale trattati con celecoxib è limitata; pertanto per tali pazienti deve essere usata cautela (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

L’uso di celecoxib non è indicato nei bambini.

Riduzione dell’attività metabolica del CYP2C9

I pazienti con riduzione nota o sospetta dell’attività metabolica per il CYP2C9 sulla base del genotipo o di storia/esperienze precedenti con altri substrati del CYP2C9, devono essere trattati con cautela con celecoxib, poiché in questi pazienti aumenta il rischio di effetti indesiderati dose dipendenti. In questi casi si deve considerare di ridurre della metà la dose minima raccomandata (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Uso orale.

Celecoxib Ranbaxy può essere assunto con o senza cibo.

04.3 Controindicazioni

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Storia di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi dei componenti (vedere paragrafo 6.1).

Nota ipersensibilità alle sulfonamidi.

Ulcera peptica attiva o sanguinamento gastrointestinale.

Pazienti che hanno sofferto d’asma, rinite acuta, polipi nasali, edema angioneurotico,

orticaria o altre reazioni allergiche dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico o di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusi gli inibitori della COX-2 (ciclo-ossigenasi-2).

Gravidanza e donne in età fertile che non fanno uso di adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.5). Sono state osservate malformazioni nelle due specie animali studiate con celecoxib (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto, ma non può essere escluso.

Allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

Disfunzione epatica grave (albumina sierica < 25 g/l o punteggio Child- Pugh ≥ 10).

Pazienti con stimata clearance della creatinina renale <30 ml/min. Infiammazione cronica dell’intestino.

Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV).

Cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale accertate.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Effetti gastrointestinali

In pazienti trattati con celecoxib sono state riscontrate complicazioni del tratto gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere o sanguinamenti), alcune delle quali con esito fatale. Si consiglia cautela nel trattamento di pazienti che presentano un rischio maggiore di complicanze gastrointestinali associate ai FANS: gli anziani, i pazienti che assumono contemporaneamente qualsiasi altro FANS o acido acetilsalicilico o i pazienti con storia precedente di malattie gastrointestinali, quali ulcere e sanguinamento gastrointestinale.

Quando celecoxib viene assunto insieme all’acido acetilsalicilico (anche a basse dosi) vi è un ulteriore aumento del rischio di eventi avversi gastrointestinali (ulcerazione gastrointestinale o altre complicazioni gastrointestinali).

Negli studi clinici a lungo termine non è stata dimostrata una differenza significativa nella sicurezza gastrointestinale tra gli inibitori selettivi della COX-2 + acido acetilsalicilico e FANS + acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 5.1).

Uso concomitante di FANS

L’uso concomitante di celecoxib e FANS diversi dall’aspirina deve essere evitato.

Effetti cardiovascolari

In uno studio clinico a lungo termine controllato verso placebo in pazienti con poliposi adenomatosa sporadica trattati con celecoxib ai dosaggi di

200 mg due volte al giorno e 400 mg due volte al giorno rispetto al placebo, è stato riscontrato un aumento del numero degli eventi cardiovascolari gravi, principalmente infarto del miocardio (vedere paragrafo 5.1).

Poiché i rischi cardiovascolari di celecoxib possono aumentare con la dose e la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzato la dose giornaliera minima efficace. La necessità di trattamento e la risposta alla terapia devono essere rivalutati periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.1).

I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (ad esempio ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo di sigaretta) devono essere trattati con celecoxib solo dopo attenta valutazione (vedere paragrafo 5.1).

Gli inibitori selettivi della COX-2 non sono un sostituto dell’acido acetilsalicilico per la profilassi delle malattie tromboemboliche di origine cardiovascolare perché non hanno effetti antipiastrinici. Pertanto, la terapia antipiastrinica non deve essere interrotta (vedere paragrafo 5.1).

Ritenzione di liquidi ed edema

Come per altri farmaci noti per inibire la sintesi delle prostaglandine, in pazienti trattati con celecoxib sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edemi. Pertanto, celecoxib deve essere usato con cautela in pazienti con storia di insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra o ipertensione e in pazienti con edema preesistente di altra natura, poiché l’inibizione delle prostaglandine può causare un peggioramento della funzionalità renale e ritenzione di liquidi. È inoltre richiesta cautela nei pazienti che assumono diuretici o che sono a rischio di ipovolemia.

Ipertensione

Come per tutti i FANS, celecoxib può portare alla comparsa di ipertensione o al peggioramento dell’ipertensione preesistente, che possono entrambe contribuire all’aumento dell’incidenza degli eventi cardiovascolari. Pertanto, la pressione sanguigna deve essere attentamente controllata all’inizio della terapia con celecoxib e durante tutto il corso del trattamento.

Effetti epatici e renali

Una compromissione della funzionalità renale o epatica e specialmente un’alterata funzionalità cardiaca sono più facilmente riscontrabili nei pazienti anziani e pertanto questi pazienti devono essere tenuti sotto appropriato controllo medico.

I FANS, incluso celecoxib, possono causare tossicità renale. Studi clinici condotti con celecoxib hanno mostrato effetti a carico della funzionalità renale simili a quelli osservati con i FANS di confronto. I pazienti a rischio più elevato di tossicità renale sono quelli con funzionalità renale alterata, scompenso cardiaco, compromissione della funzionalità epatica, pazienti in cura con diuretici, ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II, e gli anziani. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con celecoxib.

Durante il trattamento con celecoxib sono stati segnalati alcuni casi di reazioni epatiche gravi, compresi epatite fulminante (alcuni casi con esito fatale), necrosi epatica e insufficienza epatica (alcuni con esito fatale o che hanno richiesto trapianto di fegato). Tra i casi per i quali è noto il tempo di insorgenza, la maggior parte degli eventi avversi epatici gravi si sono sviluppati entro un mese dall’inizio della terapia con celecoxib (vedere paragrafo 4.8).

Se durante il trattamento si verifica un deterioramento delle condizioni cliniche del paziente di uno qualsiasi dei sistemi d’organo descritti sopra, devono essere adottate misure appropriate e deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con celecoxib.

Inibizione del CYP

Celecoxib inibisce il citocromo CYP2D6. Sebbene non sia un forte inibitore di questo enzima, una riduzione della dose, su base individuale, può

rendersi necessaria per i farmaci metabolizzati dal citocromo CYP2D6 (vedere 4.5).

I pazienti che hanno un’attività metabolica ridotta per il CYP2C9 devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2).

Reazioni cutanee e di ipersensibilità sistemica

Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali fatali, comprese dermatiti esfoliative, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica sono state segnalate molto raramente in associazione all’uso di celecoxib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio per queste reazioni avverse nelle fasi iniziali del trattamento: nella maggior parte dei casi l’insorgenza dei sintomi si verifica entro il primo mese di trattamento. In pazienti in trattamento con celecoxib sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità (che comprendono anafilassi, angioedema, eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS, sindrome da ipersensibilità)) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con una storia di allergia alle sulfonamidi o altre allergie da farmaci possono presentare un rischio maggiore di reazioni cutanee gravi o reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con celecoxib deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di eruzione cutanea, lesioni delle mucose o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Generale

Celecoxib può mascherare la febbe e altri segni di infiammazione.

In pazienti in trattamento concomitante con warfarin, si sono verificati gravi episodi di sanguinamento. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione contemporanea di celecoxib e warfarin ed altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.5).

Celecoxib Ranbaxy 100 mg e 200 mg capsule rigide contiene lattosio (21,5 mg e 43 mg rispettivamente). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, una carenza da lattasi o un malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni farmacodinamiche

L’attività anticoagulante deve essere monitorata particolarmente nei primi giorni successivi all’inizio del trattamento o alla modifica della dose di celecoxib in pazienti che assumono warfarin o altri anticoagulanti perché questi pazienti presentano un aumentato rischio di complicanze da sanguinamento. Pertanto, i pazienti in trattamento con anticoagulanti orali devono essere attentamente monitorati per il tempo di protrombina (INR), in particolare nei primi giorni da quando si inizia la terapia con celecoxib o quando la dose di celecoxib viene modificata (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati episodi di sanguinamento, alcuni dei quali fatali, associati ad incrementi del tempo di protrombina, soprattutto in pazienti anziani trattati con celecoxib e warfarin.

I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e degli antipertensivi. Come per i FANS, il rischio di insufficienza renale acuta, che di solito è reversibile, può aumentare in alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (ad esempio pazienti disidratati, pazienti trattati con diuretici o anziani) quando gli ACE-inibitori o gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II vengono associati ai FANS, incluso celecoxib. Pertanto, l’associazione di questi farmaci deve essere effettuata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio del trattamento e successivamente su base periodica.

In uno studio clinico di 28 giorni effettuato su pazienti con ipertensione di stadio I e II controllata con lisinopril, la somministrazione di 200 mg di celecoxib due volte al giorno non ha portato, rispetto al placebo, ad aumenti clinicamente significativi dei valori medi giornalieri della pressione arteriosa sistolica o diastolica, come da controllo pressorio ambulatoriale delle 24 ore. Tra i pazienti trattati con celecoxib 200 mg due volte al giorno, il 48% è stato considerato non rispondente al lisinopril alla visita clinica finale (pazienti che presentavano o una pressione arteriosa diastolica >90 mmHg oppure un aumento della pressione arteriosa diastolica >10% rispetto al basale), in confronto al 27% dei pazienti trattati con placebo; questa differenza è risultata statisticamente significativa.

La somministrazione concomitante di FANS e ciclosporina o tacrolimus ha indicato l’aumento dell’effetto nefrotossico di ciclosporina e tacrolimus. La funzionalità renale deve essere controllata quando celecoxib viene somministrato insieme ad uno di questi medicinali.

Celecoxib può essere utilizzato con bassi dosaggi di acido acetilsalicilico ma non è un sostituto dell’acido acetilsalicilico per la profilassi cardiovascolare. Negli studi registrativi, cosi come con altri FANS, la somministrazione concomitante di basse dosi di acido acetilsalicilico ha evidenziato un aumento del rischio di ulcere gastrointestinali o di altre complicanze gastrointestinali se confrontato all’uso di celecoxib da solo (vedere paragrafo 5.1).

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di celecoxib su altri medicinali

Celecoxib è un inibitore del citocromo CYP2D6. Durante il trattamento con celecoxib, le concentrazioni plasmatiche del destrometorfano, substrato del citocromo CYP2D6, sono aumentate del 136%. Le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono substrati di questo enzima possono aumentare quando celecoxib viene somministrato contemporaneamente. Esempi di medicinali che sono metabolizzati dal CYP2D6 sono gli antidepressivi (triciclici e SSRI), neurolettici, antiaritmici, ecc. Può essere necessario diminuire la dose, determinata individualmente dei substrati del citocromo CYP2D6, quando è iniziato il

trattamento con celecoxib, o aumentarla quando viene il trattamento viene interrotto.

Studi in vitro hanno dimostrato che celecoxib possiede un certo potenziale di inibizione del metabolismo catalizzato dal citocromo CYP2C19. Non è nota la rilevanza clinica di tale fenomeno, rilevato in vitro. Esempi di medicinali metabolizzati dal citocromo CYP2C19 sono diazepam, citalopram ed imipramina.

In uno studio di interazione, celecoxib non ha evidenziato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (1 mg noretisterone/ 35 mg etinilestradiolo).

Celecoxib non altera in misura clinicamente rilevante la farmacocinetica di tolbutamide (substrato del citocromo CYP2C9) o glibenclamide.

In pazienti con artrite reumatoide celecoxib non ha alterato in misura statisticamente significativa la farmacocinetica (clearance plasmatica o renale) del metotrexato (alle dosi reumatologiche). Tuttavia, in caso di associazione di questi due medicinali, deve essere considerato un adeguato monitoraggio della tossicità del metotrexato.

In volontari sani la somministrazione concomitante di celecoxib 200 mg due volte al giorno con 450 mg due volte al giorno di litio ha comportato un incremento medio dei valori nella C_max del 16 % dell’AUC e del 18 % del litio. Pertanto, i pazienti in trattamento con litio devono essere strettamente monitorati quando viene iniziato o sospeso il trattamento con celecoxib.

Effetti di altri farmaci su celecoxib

In pazienti che sono deboli metabolizzatori del CYP2C9 e che mostrano un aumento dell’esposizione sistemica al celecoxib, il trattamento concomitante con gli inibitori del CYP2C9 può aumentare ulteriormente l’esposizione a celecoxib. Queste associazioni devono essere evitate nei pazienti noti per essere deboli metabolizzatori del CYP2C9 (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Poiché celecoxib viene metabolizzato principalmente dal citocromo CYP2C9, nei pazienti in trattamento con fluconazolo deve essere utilizzato alla metà della dose raccomandata. L’uso concomitante di una dose singola di celecoxib 200 mg e di 200 mg al giorno di fluconazolo, un potente inibitore del CYP2C9, ha causato un aumento medio della C_max del 60% e del 130% dell’AUC di celecoxib. L’uso concomitante degli induttori del citocromo CYP2C9 come rifampicina, carbamazepina e barbiturici può ridurre le concentrazioni plasmatiche di celecoxib.

Il ketoconazolo o gli antiacidi non hanno influenzato la farmacocinetica di celecoxib.

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Studi condotti sugli animali (ratti e conigli) hanno evidenziato tossicità riproduttiva, incluse malformazioni (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza. Dati provenienti da studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto spontaneo dopo l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il potenziale rischio per l’uomo in gravidanza è sconosciuto, ma non può essere escluso. Celecoxib, come con altri medicinali che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, può causare inerzia uterina e chiusura prematura del dotto arterioso nel corso dell’ultimo trimestre. Celecoxib è controindicato in gravidanza e nelle donne che possono essere in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Se una donna rimane incinta durante il trattamento, celecoxib deve essere interrotto.

Allattamento

Celecoxib viene escreto nel latte di ratto durante l’allattamento in concentrazioni simili a quelle riscontrabili nel plasma. La somministrazione di celecoxib ad un numero limitato di donne in allattamento ha dimostrato un’escrezione molto bassa di celecoxib nel latte materno. Le donne che assumono celecoxib non devono allattare.

Fertilità

Sulla base del meccanismo di azione, l’uso di FANS, compreso celecoxib, può ritardare o

prevenire la rottura dei follicoli ovarici, che è stata associata con la sterilità reversibile in alcune donne.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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I pazienti che avvertono capogiri, vertigini o sonnolenza durante il trattamento con celecoxib devono evitare di guidare o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione sistemica organica, per frequenza nella Tabella 1, in base ai dati emersi dalle seguenti fonti:

Effetti indesiderati segnalati in pazienti con osteoartrosi e artrite reumatoide, con incidenze maggiori di 0,01% e maggiori di quelle riportate per il placebo, nel corso di 12 studi clinici vs placebo e/o altro controllo attivo della durata massima di 12 settimane, con dosi giornaliere di celecoxib che variavano da 100 mg a 800 mg. In altri studi condotti con FANS non selettivi come farmaci di confronto, circa 7.400 pazienti con osteoartrosi e artrite reumatoide sono stati trattati con dosi giornaliere di celecoxib fino a un massimo di 800 mg, compresi i circa

2.300 pazienti in trattamento per un anno o più. Gli effetti indesiderati

riscontrati con celecoxib in questi ulteriori studi sono risultati in linea con quelli segnalati nei pazienti affetti da osteoartrosi o artrite reumatoide elencati nella Tabella 1.

Effetti indesiderati segnalati con incidenze maggiori rispetto al placebo per soggetti trattati con dosi giornaliere di 400 mg di celecoxib negli studi a lungo termine della durata di 3 anni sulla prevenzione della poliposi (studi APC e PreSAP; vedere paragrafo 5.1, Proprietà farmacodinamiche: Sicurezza cardiovascolare – Studi a lungo termine su pazienti con polipi adenomatosi sporadici).

Effetti indesiderati risultanti dalla farmacovigilanza post-marketing segnalati spontaneamente in un periodo di tempo in cui si stima siano stati trattati con celecoxib (con diverse dosi, durata e indicazioni) più di 70 milioni di pazienti. Poiché non tutti gli effetti indesiderati da farmaco vengono segnalati al Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio e inclusi nel database di farmacovigilanza, non è possibile determinare con attendibilità le frequenze di questi effetti.

Tabella 1. Effetti indesiderati negli Studi clinici con Celecoxib e nella Farmacovigilanza post-marketing (Terminologia MedDRA)¹²

Classificazioni per sistemi e organi	Comune (≥1/100 e <1/10)	Non Comune (≥1/1000 e <1/100)	Raro (≥1/10,000 e <1/1000)	Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)³
Infezioni ed infestazioni	Sinusite, infezioni delle alte vie respiratorie, infezioni delle vie urinarie
Patologie del sistema emolinfopoiet ico		Anemia	Leucopenia, trombocitopeni a	Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Peggioramento delle allergie			Reazioni allergiche gravi, shock anafilattico, anafilassi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Iperkaliemia
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Ansia, depressione,	Confusione	Allucinazioni

			stanchezza
Patologie del sistema nervoso		Capogiri, ipertonia	Parestesia, sonnolenza, infarto cerebrale¹	Atassia, alterazione del gusto	Cefalea, epilessia aggravata, meningite asettica, ageusia, anosmia, emorragia intracranica fatale
Patologie dell’occhio			Visione offuscata		Congiuntivite, emorragia oculare, occlusione delle arterie o delle vene della retina
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Tinnito, ipoacusia¹
Patologie cardiache		Infarto del miocardio¹	Scompenso cardiaco, palpitazioni, tachicardia		Aritmia
Patologie vascolari	Ipertensione¹		Ipertensione aggravata		Vampate, vasculite, embolia polmonare
Patologie respiratorie, toraciche e		Faringite, rinite, tosse, dispnea¹			Broncospasmo

mediastiniche
Patologie gastrointestin ali	Dolore addominale, diarrea, dispepsia, flatulenza, vomito¹,disfagi a¹	Stipsi, eruttazione, gastrite, stomatite, peggioramento delle infiammazioni gastrointestina li	Ulcerazioni duodenali, gastriche, esofagee, intestinali e del colon; perforazione intestinale; esofagite, melena; pancreatite		Nausea, emorragia gastrointestina le, colite/colite aggravata
Patologie epatobiliari		Alterata funzionalità epatica, aumento di SGOT e SGPT	Aumento degli enzimi epatici	Colestasi, epatite colestatica	Insufficienza epatica (talvolta fatale o che ha richiesto trapianto del fegato), epatite fulminante (talvolta con esito fatale), necrosi epatica, epatite, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea, prurito	Orticaria	Alopecia, fotosensibilità	Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)	Ecchimosi, eruzioni bollose, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di

			Stevens- Johnson, necrolisi epidermica tossica, angioedema, pustolosi esantematica acuta generalizzata, eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) o sindrome da ipersensibilità,
Patologie del sistema muscoloschel etrico e del tessuto connettivo	Crampi alle gambe		Artralgia, miosite
Patologie renali ed urinarie	Aumento della creatinina, aumento dell’azotemia	Sindrome nefrosica, malattia a lesioni minime	Insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale, iponatriemia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della			Disturbi mestruali, diminuzione della fertilità

mammella				femminile⁴
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one		Sintomi influenzali, edema periferico/ ritenzione di liquidi	Edema facciale	Dolore toracico
	¹ Effetti indesiderati che si sono verificati negli studi sulla prevenzione della poliposi, con soggetti trattati con dosi giornaliere di 400 mg di celecoxib in 2 studi clinici della durata massima di 3 anni (studi APC e PreSAP). Gli effetti indesiderati sopra elencati per gli studi sulla prevenzione della poliposi sono soltanto quelli che erano stati precedentemente identificati nella farmacovigilanza post-marketing, o che si sono verificati con maggior frequenza rispetto agli studi sull’artrite.
	² Inoltre, i seguenti effetti indesiderati precedentemente non noti si sono verificati negli studi sulla prevenzione della poliposi, con soggetti trattati con 400 mg di celecoxib in 2 studi clinici della durata massima di 3 anni (studi APC ePreSAP). Comune: angina pectoris, sindrome del colon irritabile, nefrolitiasi, aumento della creatinina nel sangue, ipertrofia prostatica benigna, aumento ponderale. Non comune: infezione da helicobacter, herpes zoster, erisipela, broncopolmonite, labirintite, infezione gengivale, lipoma, mosche volanti, emorragia congiuntivale, trombosi venosa profonda, disfonia, emorragia emorroidale, movimenti intestinali frequenti, ulcere della bocca, dermatite allergica, ganglio, nocturia, emorragia vaginale, sensibilità al seno, frattura degli arti inferiori, incremento del sodio ematico.
	³ Effetti indesiderati segnalati spontaneamente al database di farmacovigilanza in un arco di tempo in cui sono stati trattati con celecoxib (con diverse dosi, durate e indicazioni) oltre 70 milioni di pazienti. Pertanto le frequenze di questi effetti indesiderati non possono essere determinate con attendibilità. Gli effetti indesiderati elencati per la popolazione post-marketing sono soltanto quelli che non sono già elencati per gli studi su artrite reumatoide o sulla prevenzione della poliposi.
	⁴ Le donne che intendono avere una gravidanza sono escluse da tutti gli studi, quindi la consultazione della banca degli studi per la frequenza di questo evento non è stata ragionevole.

Nei dati finali (aggiudicati) risultanti dagli studi APC e PreSAP in pazienti trattati con dosi giornaliere di 400 mg di celecoxib per un periodo massimo di 3 anni (dati combinati di entrambi gli studi; vedere paragrafo

5.1 per i risultati dei singoli studi), l’incidenza maggiore dell’infarto miocardico rispetto al placebo era pari a 7,6 eventi per 1000 pazienti (non comune) e non è stata riscontrata un’incidenza maggiore rispetto al placebo per l’ictus (tipologie non differenziate).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

04.9 Sovradosaggio

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Non vi è esperienza di casi di sovradosaggio. Dosi singole fino a 1200 mg e dosi multiple fino a 1200 mg due volte al giorno sono state somministrate in volontari sani per 9 giorni senza che si siano verificati effetti indesiderati clinicamente significativi. In caso di sospetto sovradosaggio si deve fornire appropriata assistenza medica di supporto, ad esempio lavanda gastrica, supervisione medica e, se necessario, l’istituzione di un trattamento sintomatico. È improbabile che la dialisi possa essere un metodo efficace per l’eliminazione del medicinale a causa del suo elevato legame con le proteine plasmatiche.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antinfiammatori e antireumatici non steroidei, FANS, Coxib.

Codice ATC: M01AH01

Meccanismo d’azione

Celecoxib è un inibitore selettivo della ciclo-ossigenasi-2 (COX-2), efficace per via orale, quando somministrato alla dose di 200-400 mg al giorno. A queste dosi non è stato osservato nei volontari sani un effetto inibitorio statisticamente significativo sulla COX-1 (misurato come inibizione ex- vivo del trombossano B₂ [TxB₂]).

Effetto farmacodinamico

La ciclo-ossigenasi è responsabile della formazione di prostaglandine. Sono state identificate due isoforme della ciclo-ossigenasi, la COX-1 e la

COX-2. È stato dimostrato che la COX-2 è l’isoforma dell’enzima indotta in risposta a stimoli pro-infiammatori e si ritiene che sia primariamente responsabile della sintesi dei prostanoidi che causano dolore, infiammazione e febbre. La COX-2 è anche coinvolta nei processi di ovulazione, impianto dell’ovulo e chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzionalità renale e nell’attività del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzionalità cognitiva). Può avere anche un ruolo nella cicatrizzazione delle ulcere. La COX-2 è stata infatti isolata nei tessuti circostanti ulcere gastriche nell’uomo, ma la sua importanza nel processo di cicatrizzazione delle ulcere non è stata stabilita.

La differenza nell’attività antipiastrinica tra alcuni FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 può essere clinicamente significativa in pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche. Gli inibitori selettivi della COX-2 riducono la formazione della prostaciclina sistemica (e quindi forse anche di quella endoteliale) senza agire sul trombossano piastrinico.

Celecoxib è un pirazolo diaril-sostituito, chimicamente simile ad altre sulfonamidi non-arilaminiche (ad esempio tiazidici, furosemide) ma che differisce dalle sulfonamidi arilaminiche (ad esempio sulfametossazolo e altri antibiotici sulfonamidici).

Un effetto dose-dipendente sul TxB₂ è stato osservato a seguito della somministrazione di alte dosi di celecoxib. Tuttavia, in bervi studi a dosi multiple, condotti su volontari sani con 600 mg due volte al giorno (3 volte la dose massima raccomandata), celecoxib non ha evidenziato alcun effetto sull’aggregazione piastrinica e sul tempo di sanguinamento rispetto al placebo.

Efficacia clinica e sicurezza

Sono stati effettuati numerosi studi clinici che hanno confermato l’efficacia e la sicurezza di celecoxib nell’osteoartrosi, nell’artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante. Celecoxib è stato valutato nel trattamento degli stati infiammatori e dolorosi nell’osteoartrosi del ginocchio e dell’anca in circa 4.200 pazienti arruolati in studi clinici fino a

12 settimane, controllati verso placebo e attivo. Celecoxib è stato valutato anche per il trattamento degli stati infiammatori e dolorosi nell’artrite reumatoide in circa 2.100 pazienti arruolati in studi clinici fino a 24 settimane controllati verso placebo e attivo. Con l’impiego di celecoxib in dosi giornaliere di 200-400 mg è stata ottenuta una riduzione del dolore in meno di 24 ore dalla somministrazione. Celecoxib è stato valutato inoltre per il trattamento sintomatico della spondilite anchilosante in 896 pazienti arruolati in studi clinici fino a 12 settimane controllati verso placebo e attivo. In questi studi, somministrato in dosi di 100 mg due volte al giorno, 200 mg una volta al giorno, 200 mg due volte al giorno e 400 mg una volta al giorno, Celecoxib ha dimostrato un significativo miglioramento del dolore, dell’attività globale della malattia e della funzionalità nella spondilite anchilosante.

Cinque studi controllati, randomizzati in doppio cieco, hanno previsto il controllo endoscopico del tratto gastrointestinale superiore su circa 4.500 pazienti (trattati a dosi di 50 – 400 mg due volte al giorno di celecoxib) che all’inizio dello studio non presentavano ulcerazioni. Negli studi endoscopici a 12 settimane celecoxib (100-800 mg al giorno) è stato associato ad un rischio significativamente inferiore di ulcere gastroduodenali rispetto a naprossene (1000 mg al giorno) ed ibuprofene (2400 mg al giorno). I dati non sono risultati significativi rispetto al diclofenac (150 mg al giorno). In due degli studi a 12 settimane la percentuale di pazienti con ulcerazione gastroduodenale endoscopicamente rilevata non è stata significativamente diversa rispetto al placebo e a celecoxib 200 mg due volte al giorno e 400 mg due volte al giorno.

In uno studio prospettico a lungo termine condotto per valutare la sicurezza del trattamento (studio CLASS, durata 6-15 mesi), 5.800 pazienti con osteoartrosi e 2.200 pazienti con artrite reumatoide sono stati trattati con celecoxib 400 mg due volte al giorno (rispettivamente 4 volte e 2 volte le dosi raccomandate per l’osteoartrosi e l’artrite reumatoide), ibuprofene 800 mg tre volte al giorno o diclofenac 75 mg due volte al giorno (entrambi alle dosi terapeutiche). Il 22% dei pazienti arruolati assumeva contemporaneamente bassi dosaggi di acido acetilsalicilico (≤ 325 mg al giorno), principalmente per la profilassi cardiovascolare. Per quanto concerne l’endpoint primario, ovvero il numero di ulcere complicate (definite come sanguinamento gastrointestinale, perforazione o ostruzione), celecoxib non si è dimostrato significativamente diverso dall’ibuprofene o dal diclofenac valutati singolarmente. Anche quando il confronto è stato effettuato con i FANS nel loro complesso non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per le ulcere complicate (rischio relativo 0,77, 95% IC 0,41-1,46 basato sull’intera durata del trattamento). Per quanto riguarda l’endpoint combinato, ovvero le ulcere complicate e sintomatiche, l’incidenza è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con celecoxib rispetto al gruppo in trattamento con FANS (rischio relativo 0,66, 95% IC 0,45-0,97), anche se questa differenza non è stata riscontrata tra celecoxib e diclofenac. Nei pazienti in trattamento con celecoxib e basse dosi di acido acetilsalicilico è stata segnalata una frequenza di ulcere complicate 4 volte maggiore rispetto ai pazienti che assumevano solo celecoxib. L’incidenza di riduzioni clinicamente significative dei livelli di emoglobina (>2g/dl), confermata da test ripetuti, è stata significativamente inferiore nei pazienti in trattamento con celecoxib rispetto al gruppo di pazienti in trattamento con i FANS (rischio relativo 0,29, 95% IC 0,17-0,48). L’incidenza significativamente inferiore di questo evento è rimasta inalterata sia con o senza l’uso di acido acetilsalicilico.

In uno studio di sicurezza prospettico randomizzato di 24 settimane in pazienti di età ≥60 anni o che presentavano un’anamnesi di ulcere gastroduodenali (esclusi quelli che facevano uso di acido acetilsalicilico), le percentuali di pazienti con diminuzione dell’emoglobina (≥2 g/dl) e/o dell’ematocrito (≥10%) di origine gastrointestinale accertata o presunta

erano più basse nei pazienti trattati con celecoxib 200 mg due volte al giorno (N=2238) rispetto ai pazienti trattati con diclofenac a rilascio prolungato 75 mg due volte al giorno più omeprazolo 20 mg una volta al giorno (N=2246) (0,2% vs. 1,1% in caso di origine gastrointestinale accertata, p=0,004; 0,4% vs. 2,4% in caso di origine gastrointestinale presunta, p=0,0001). Le percentuali di complicanze gastrointestinali clinicamente manifeste quali perforazione, ostruzione o emorragia erano molto basse, senza differenze tra i gruppi di trattamento (4-5 per gruppo).

Sicurezza cardiovascolare – Studi a lungo termine su soggetti con polipi adenomatosi sporadici

Con Celecoxib sono stati condotti due studi su pazienti con polipi adenomatosi sporadici: lo studio APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) e lo studio PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). Nello studio APC, con Celecoxib è stato riportato un aumento dose-correlato dell’endpoint combinato (aggiudicato) di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus rispetto al placebo, nel corso dei 3 anni di trattamento. Per lo stesso endpoint combinato, lo studio PreSAP non ha mostrato un aumento statisticamente significativo del rischio.

Nello studio APC i rischi relativi rispetto al placebo per l’endpoint combinato (aggiudicato) di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus sono stati di 3,4 (95% IC 1,4-8,5) con dose di 400 mg due volte al giorno di celecoxib e di 2,8 (95% IC 1,1-7,2) con dose di 200 mg due volte al giorno di celecoxib. Le percentuali cumulate nell’arco di 3 anni per questo endpoint combinato sono risultate pari a 3,0% (20/671 pazienti) e a 2,5% (17/685 pazienti) rispettivamente, rispetto allo 0,9 % (6/679 pazienti) per il placebo. Gli aumenti per entrambi i gruppi in trattamento con celecoxib rispetto al placebo sono stati dovuti principalmente a una maggiore incidenza dell’infarto miocardico.

Nello studio PreSAP, il rischio relativo rispetto al placebo per questo stesso endpoint combinato (aggiudicato) è stato di 1,2% (95% IC 0,6 – 2,4) con dose singola giornaliera di 400 mg di celecoxib, rispetto al placebo. Le percentuali cumulate nei 3 anni per questo endpoint combinato sono state 2,3% (21/933 pazienti) e 1,9% (12/628 pazienti), rispettivamente. L’incidenza di infarto miocardico (aggiudicato) è risultata pari a 1,0% (9/933 pazienti) con dose singola giornaliera di 400 mg di celecoxib e a 0,6% (4/628 pazienti) con placebo.

I dati provenienti da un terzo studio a lungo termine, ADAPT (The Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial), non hanno mostrato un aumento significativo del rischio cardiovascolare con celecoxib 200 mg due volte al giorno rispetto al placebo. Il rischio relativo rispetto al placebo per un endpoint combinato simile (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) è stato pari a 1,14 (95% IC 0,61 – 2,12) con 200 mg due volte al giorno di celecoxib. L’incidenza di infarto miocardico è risultata pari a 1,1% (8/717 pazienti) con celecoxib 200 mg due volte al giorno e a 1,2% (13/1070) con placebo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Celecoxib è ben assorbito e raggiunge il picco plasmatico dopo circa 2-3 ore. L’assunzione a stomaco pieno (pasto ricco di grassi) ritarda l’assorbimento di circa 1 ora.

Distribuzione

Alle concentrazioni plasmatiche che corrispondono alle dosi terapeutiche il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 97 %.

Metabolismo

Il metabolismo del Celecoxib è mediato principalmente dal citocromo P450 2C9. Nel plasma umano sono stati identificati tre metaboliti, inattivi come inibitori della COX-1 o della COX-2, cioè un alcol primario, il corrispondente acido carbossilico e il suo glicuroconiugato.

L’attività del citocromo P450 2C9 è ridotta nei soggetti con polimorfismi genetici che portano a una riduzione dell’attività enzimatica, come quelli omozigoti per il polimorfismo del CYP2C9*3.

In uno studio farmacocinetico con di 200 mg di celecoxib una volta al giorno a volontari sani, con diversi genotipi come CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 o CYP2C9*3/*3, la C_max e l’AUC 0-24 mediane di celecoxib al settimo giorno sono risultate rispettivamente circa 4 e 7 volte più elevate nei soggetti con genotipo CYP2C9*3/*3, rispetto agli altri genotipi. In tre studi distinti con dosi singole, su un totale di 5 soggetti con genotipo CYP2C9*3/*3, l’AUC 0-24 per singola dose è quasi triplicata rispetto ai metabolizzatori normali. Si calcola che la frequenza del genotipo *3/*3 omozigote sia pari a 0,3-1,0% tra i diversi gruppi etnici.

Ai pazienti con accertata o sospetta riduzione dell’attività metabolica per il CYP2C9 sulla base della storia/esperienze precedenti con altri substrati del CYP2C9 celecoxib deve essere somministrare con cautela (vedere paragrafo 4.2).

Non sono state rilevate differenze clinicamente significative nei parametri di farmacocinetica di celecoxib tra i pazienti anziani di etnia afro- americana e quelli di etnia caucasica.

La concentrazione plasmatica di celecoxib aumenta di circa il 100% nelle donne anziane (età >65 anni).

Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, i pazienti con lieve alterazione della funzionalità epatica hanno evidenziato un incremento medio del 53% della C_max e del 26% della AUC di celecoxib. I corrispondenti valori in pazienti con alterazione moderata della funzionalità epatica sono stati pari al 41% e al 146% rispettivamente. La capacità metabolica in pazienti con alterazione da lieve a moderata è

stata direttamente correlata ai valori dell’albumina. Nei pazienti con moderata alterazione della funzionalità epatica (albumina sierica compresa tra 25-35 g/l) il trattamento deve essere iniziato con metà dose di quella raccomandata. I pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (albumina sierica < 25 g/l) non sono stati studiati e pertanto celecoxib è controindicato in questa popolazione.

L’esperienza sull’uso di celecoxib in pazienti con compromissione della funzionalità renale è limitata. La farmacocinetica del medicinale non è stata studiata in pazienti con alterazione della funzionalità renale ma è improbabile che questa possa subire variazioni significative in questa popolazione. Si raccomanda pertanto cautela nel trattare pazienti con alterazione della funzionalità renale. L’impiego di celecoxib in caso di grave alterazione della funzionalità renale è controindicato.

Eliminazione

Celecoxib viene principalmente eliminato dopo metabolizzazione; meno dell’1% della dose è escreta in forma immodificata nelle urine. La variabilità soggettiva nell’esposizione al celecoxib è di circa 10 volte. Celecoxib presenta un profilo farmacocinetico dose e tempo-indipendente nell’ambito dell’intervallo posologico terapeutico. L’emivita di eliminazione è pari a 8-12 ore. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 5 giorni dall’inizio del trattamento

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi convenzionali di tossicità embrio-fetale la comparsa di ernia diaframmatica in feti di ratto e di malformazioni cardiovascolari in feti di coniglio in seguito a esposizione sistemica al medicinale in forma libera è stata di circa 5 volte (ratto) e 3 volte (coniglio) più elevata rispetto ai livelli raggiunti alla massima dose giornaliera raccomandata nell’uomo (400 mg). È stata osservata inoltre la comparsa di ernia diaframmatica nel ratto in uno studio di tossicità peri-post natale, che prevedeva l’esposizione durante il periodo dell’organogenesi. In questo studio, la più bassa esposizione sistemica a cui si è verificata quest’anomalia in un singolo animale è stata stimata pari a 3 volte la dose raccomandata nell’uomo.

Nell’animale, l’esposizione a celecoxib durante le prime fasi dello sviluppo embrionale ha avuto come effetto perdite pre- e post-impianto. Questi effetti sono attesi in quanto conseguenti all’inibizione della sintesi delle prostaglandine.

Celecoxib viene escreto nel latte di ratto. In studi peri-post natali effettuati sul ratto è stata osservata tossicità fetale.

Sulla base di studi convenzionali non è stato evidenziato un particolare rischio per l’uomo di genotossicità o carcinogenesi, al di là di quelli descritti in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. In uno studio di tossicità a due anni in ratti maschi a dosi elevate è stato osservato un aumento di trombosi in tessuti diversi dalla ghiandola surrenale.