Darunavir Eg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Darunavir Eg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Darunavir Eg: ultimo aggiornamento pagina: 21/10/2020 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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DARUNAVIR EG 400 mg compresse rivestite con film

DARUNAVIR EG 800 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di darunavir.

Ogni compressa rivestita con film contiene 800 mg di darunavir.

Eccipiente con effetto noto:

DARUNAVIR EG 400 mg: Ogni compressa contiene 0,258 mg di giallo tramonto FCF (E110).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film

DARUNAVIR EG 800 mg: Compressa rivestita con film di colore rosso scuro, di forma ovale, con impresso "800" su di un lato e liscia sull’altro lato, con dimensioni di circa 20,2 mm x 10,1 mm.

DARUNAVIR EG 400 mg: Compressa rivestita con film di colore arancio chiaro, di forma ovale, con impresso "400" su di un lato e liscia sull’altro lato, con dimensioni di circa 17,1 mm x 8,6 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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DARUNAVIR EG somministrato in associazione a una bassa dose di ritonavir è indicato per il trattamento di pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1), in combinazione con altri antiretrovirali.

DARUNAVIR EG co-somministrato con cobicistat è indicato in associazione con altri antiretrovirali per il trattamento di pazienti adulti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafo 4.2).

DARUNAVIR EG 400 mg/800 mg compresse può essere utilizzato per un regime appropriato per il trattamento dei pazienti affetti da HIV-1 adulti e pediatrici a partire dai 3 anni di età e di peso corporeo di almeno 40 kg che siano:

naive al trattamento con antiretrovirali (ART) (vedere paragrafo 4.2).

precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART) che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiore a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10⁶/l. Nel decidere di iniziare un trattamento con DARUNAVIR EG in pazienti precedentemente trattati con ART, l’analisi del genotipo deve essere una guida per l’utilizzo di DARUNAVIR EG (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1)

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo che la terapia con DARUNAVIR EG è stata iniziata, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

medicinali co-somministrati in base al fatto che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Posologia

DARUNAVIR EG deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a cobicistat o ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con DARUNAVIR EG, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir come appropriato. Cobicistat non è indicato per l’uso nel regime di due volte al giorno o per l’uso nella popolazione pediatrica.

Pazienti adulti naïve alla terapia antiretrovirale

La dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno associata a cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno assunta con il cibo. DARUNAVIR EG 400 mg/800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno.

Pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART)

Il regime posologico raccomandato è il seguente:

In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10⁶/l (vedere paragrafo 4.1) può essere utilizzato il regime posologico da 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo. DARUNAVIR EG 400 mg/800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno.

In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se il test genotipico HIV-1 non è disponibile, il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno in associazione a ritonavir 100 mg due volte al giorno assunti con il cibo. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo a darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg o 600 mg compresse.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Pazienti pediatrici naïve alla terapia antiretrovirale (di età compresa tra 3 e 17 anni e con peso di almeno 40 kg)

La dose raccomandata è 800 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno da assumere con il cibo. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con darunavir nei bambini di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (di età compresa tra 3 e 17 anni e con peso di almeno 40 kg)

Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con darunavir nei bambini di età inferiore ai 18 anni.

Il regime posologico raccomandato è il seguente:

In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 10⁶/l (vedere paragrafo 4.1) può essere utilizzato il regime posologico da 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo. DARUNAVIR EG 400mg/800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno.

In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se non è disponibile il test del genotipo, il dosaggio del regime terapeutico raccomandato è descritto nei Riassunti delle Caratteristiche de Prodotto relativi a darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg o 600 mg compresse.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate

Se viene dimenticata una dose giornaliera di darunavir e/o cobicistat o ritonavir entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma appena possibile la dose prescritta di darunavir e cobicistat o ritonavir insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario

abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir, l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 24 ore.

Popolazioni speciali

Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e pertanto DARUNAVIR EG deve essere usato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non si raccomanda l’aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque DARUNAVIR EG deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave insufficienza epatica. Una grave insufficienza epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi DARUNAVIR EG non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti.

Cobicistat inibisce la secrezione tubulare della creatinina e questo può causare un modesto aumento della creatinina sierica e una riduzione modesta della clearance della creatinina. Quindi, l’uso della clearance della creatinina come stima della capacità dell’eliminazione renale può essere fuorviante. Pertanto, cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min se viene co-somministrato qualsiasi altro medicinale che richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina: ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir dipovoxil.

Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Popolazione pediatrica

Darunavir non deve essere usato in pazienti pediatrici con meno di 3 anni di età o con peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Pazienti pediatrici naive al trattamento con ART (età inferiore ai 3 anni e peso corporeo inferiore ai 15 kg)

Non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia in questa popolazione.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (di età compresa tra 3 e 17 anni e con peso di almeno 40 kg)

La somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno negli adolescenti naive al trattamento antiretrovirale di età compresa tra 12 e i 17 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg, porta all’esposizione di darunavir entro l’intervallo terapeutico come stabilito negli adulti che ricevono darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Dal momento che darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stato anche registrato per l’uso nei pazienti adulti precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <

100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ >100 cellule x 10⁶/l, la stessa indicazione di dunavir 800 mg una volta al giorno si applica ai bambini precedentemente trattati di età compresa tra i 3 ed i 17 anni e peso corporeo di almeno 40 kg. La dose di darunavir con cobicistat non è stata stabilita in questa popolazione di pazienti.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Per le raccomandazioni sulla dose in bambini fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg o 600 mg compresse.

Darunavir non deve essere usato in bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto in questa popolazione non è stata stabilita la dose su un numero sufficiente di pazienti. Darunavir non deve essere usato nei bambini al di sotto dei 3 anni per motivi di sicurezza.

Gravidanza e post-partum

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il post- partum. DARUNAVIR EG deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).

Modo di somministrazione

I pazienti devono essere istruiti ad assumere darunavir con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso in pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).

II trattamento concomitante con uno qualsiasi dei medicinali di seguito elencati è controindicato a causa dell’attesa diminuzione della concentrazione plasmatica di darunavir, ritonavir e cobicistat e per il rischio potenziale di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Applicabile a darunavir sia esso potenziato con ritonavir o con cobicistat:

Medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Rifampicina, un potente induttore di CYP3A, e le preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ci si aspetta che la co-somministrazione con essi riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat con conseguente perdita dell’effetto terapeutico e possibile sviluppo di resistenze (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Applicabile a darunavir potenziato con cobicistat ma non quando potenziato con ritonavir:

Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir. L’uso concomitante di potenti induttori di CYP3A è controindicato, dal momento che possono ridurre l’esposizione a cobicistat e darunavir portando alla perdita dell’effetto terapeutico. I potenti induttori di CYP3A includono ad es: carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Darunavir potenziato con ritonavir o con cobicistat inibisce l’eliminazione di principi attivi la cui clearance è altamente dipendente dal CYP3A, il che risulta in un aumento dell’esposizione al medicinale co- somministrato. Pertanto, il trattamento concomitante con questi medicinali per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente è controindicato (si applica a darunavir sia esso associato con ritonavir o cobicistat). Questi principi attivi comprendono ad esempio:

Alfuzosina (antagonista degli alfa1-adrenorecettori).

Amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina, ranolazina, lidocaina per via sistemica (antiaritmici, antianginosi).

Astemizolo, terfenadina (antistaminici).

Colchicina quando somministrata a pazienti con ridotta funzionalità renale e/o epatica (medicinale contro la gotta) (vedere paragrafo 4.5).

Alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergometrina, ergotamina e metilergonovina).

Elbasvir/grazoprevir (antivirale ad azione diretta contro il virus dell’epatite C).

Cisapride (farmaco che agisce sulla motilità gastrointestinale).

Lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (antipsicotici/neurolettici) (vedere paragrafo 4.5).

Triazolam, midazolam per via orale (sedativi, ipnotici) (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5).

Sildenafil – quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil (inibitori della PDE-5).

Simvastatina e lovastatina (inibitori della HMG CoA reduttasi) (vedere paragrafo 4.5).

Ticagrelor (antiaggregante piastrinico) (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Si consiglia una regolare valutazione della risposta virologica. Nelle situazioni di mancanza o perdita di risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

Darunavir deve sempre essere somministrato per via orale con cobicistat o con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico ed in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Quindi, prima di iniziare la terapia con darunavir, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, come appropriato.

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di cobicistat o di ritonavir.

Darunavir si lega in modo predominante alla -1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla -1-glicoproteina acida vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – mono-somministrazione giornaliera

Darunavir usato in associazione con cobicistat o una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ < 100 cellule x 10⁶/l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi da B (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Darunavir non è raccomandato per l’uso in pazienti pediatrici con meno di 3 anni di età o con peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

Gravidanza

Darunavir deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale. Deve essere usata cautela in donne gravide trattate in concomitanza con altri medicinali che possono ridurre ulteriormente l’esposizione al darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Anziani

Essendo disponibili solo informazioni limitate sull’uso di darunavir nei pazienti di età pari e superiore ai 65 anni, è necessario prestare cautela data la maggiore frequenza di disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Gravi reazioni cutanee

Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state riportate in 0,4% di pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Reazione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavr deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere, ma non essere limitate a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Il rash si è verificato più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8).

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota ai sulfamidici.

Epatotossicità

Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N = 3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir /ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, incluse l’epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si rimanda anche al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto di queste specialità medicinali.

Prima di iniziare la terapia con darunavir/ritonavir usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica

Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. Darunavir è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo tramite emodialisi o dialisi peritoneale. Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Cobicistat diminuisce la clearance della creatinina stimata inibendo la secrezione tubulare della creatinina. Questo deve essere tenuto in considerazione se darunavir con cobicistat viene somministrato in pazienti nei quali la clearance della creatinina stimata viene utilizzata per l’aggiustamento della dose dei medicinali co- somministrati (vedere paragrafo 4.2 e l’RCP di cobicistat).

Al momento ci sono dati non adeguati per determinare se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e cobicistat sia associata con un aumentato rischio di reazioni avverse renali rispetto al regime che include tenofovir disoproxil fumarato senza cobicistat.

Pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI). Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui il trattamento fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART (terapia antiretrovirale di associazione). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Potenziatore farmacocinetico e medicinali concomitanti

Il profilo di interazione di darunavir puo’ differire a causa dell’utilizzo di ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico.

Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A: L’uso concomitante di darunavir/cobicistat e forti induttori del CYP3A è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3), mentre l’uso concomitante con induttori deboli o moderati del CYP3A è sconsigliato (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina e prodotti erboristici a base di Erba di San Giovanni, Hypericum perforatum, è controindicato (vedere paragrafo 4.5).

A differenza di ritonavir, il cobicistat non ha effetti di induzione sugli enzimi o sulle proteine di trasporto (vedere paragrafo 4.5). In caso di passaggio da ritonavir a cobicistat come potenziatore farmacologico, occorre cautela nelle prime due settimane di trattamento con darunavir/cobicistat, in particolare se le dosi di eventuali medicinali somministrati congiuntamente sono state titolate o aggiustate durante l’uso di ritonavir come potenziatore farmacologico. In questi casi può essere necessaria la riduzione della dose del farmaco co-somministrato.

Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve

essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo a darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg o 600 mg compresse (vedere paragrafo 4.5).

DARUNAVIR EG 400 mg compresse contiene giallo tramonto FCF (E110) che può causare una reazione allergica.

Interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp; vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il profilo di interazione di darunavir può variare a seconda che venga utilizzato ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico. Pertanto, le raccomandazioni sull’uso concomitante di darunavir ed altri medicinali possono differire a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) e si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacocinetico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (ritonavir come potenziatore)

Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attivita’ del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, risultando in una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e conseguentemente di darunavir portando ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gli induttori del CYP3A che sono controindicati includono rifampicina, erba di San Giovanni e lopinavir.

La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri farmaci che inibiscono l’attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinando un aumento delle loro concentrazioni plasmatiche. La co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4 non è raccomandata e si richiede cautela, queste interazioni sono descritte nella tabella seguente (es. indinavir, azoli sistemici come ketoconazolo e clotrimazolo).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (cobicistat come potenziatore)

Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A e pertanto la co-somministrazione di induttori del CYP3A puo’ risultare in una esposizione plasmatica subterapeutica a darunavir. Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir. La co- somministrazione di darunavir/cobicistat con medicinali che sono potenti induttori del CYP3A (ad es. erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di darunavir/cobicistat con induttori del CYP3A da deboli a moderati (ad es. efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, telaprevir, fluticasone e bosentan) è sconsigliata (vedere tabella delle interazioni sottostante).

In caso di somministrazione concomitante con potenti induttori del CYP3A4 si applicano le stesse raccomandazioni per darunavir a prescindere che esso sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafo sopra).

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenzionato con ritonavir

Darunavir e ritonavir sono entrambi inibitori di CYP3A, CYP2D6 e della P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P-gp puo’ determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, non deve essere combinato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è

stata somministrata per via orale in combinazione con 100 mg di ritonavir b.i.d. Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2). Perciò’ darunavir deve essere somministrato solo in associazione ad un potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento del loro effetto terapeutico.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-p (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3 e la co-somministrazione con i substrati di questi trasportatori puo’ risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere Tabella delle interazioni seguente).

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenzionato con cobicistat

Le raccomandazioni per darunavir potenziato con ritonavir si applicano anche per darunavir potenziato con cobicistat riguardo ai substrati di CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3 (vedere controindicazioni e raccomandazioni presentati nella sezione di cui sopra). Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2).

Al contrario di ritonavir, cobicistat non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Tabella delle interazioni

Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti.

Molti degli studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori a quelle raccomandate o con un regime posologico diverso (vedere paragrafo 4.2 Posologia). Perciò gli effetti sui farmaci co-somministrati possono risultare sottostimati e pertanto può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, darunavir può avere differenti raccomandazioni per i medicinali co- somministrati a seconda che che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. Nessuno degli studi di interazione illustrati nella tabella è stato eseguito con darunavir potenziato con cobicistat. Si applicano le stesse raccomandazioni, se non diversamente specificato. Per maggiori informazioni su cobicistat consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo a cobicistat.

Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e gli altri prodotti medicinali non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (non determinato viene indicato con “ND”). Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%.

Nella tabella sottostante viene indicato lo specifico potenziatore farmacocinetico quando le raccomandazioni differiscono. Quando le raccomandazioni sono le stesse sia che darunavir venga co-somministrato con basse dosi di ritonavir che con cobicistat, viene usato il termine "darunavir potenziato".

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI POSOLOGICHE CON ALTRI MEDICINALI
MedicinalI per aree terapeutiche	Interazione Media geometrica del cambiamento (%)	Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitori dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 32%	Darunavir potenziato e dolutegravir possono essere usati senza che la dose
	dolutegravir C24h 38%	debba essere adattata.
	dolutegravir Cmax ↓ 11%
	darunavir ↔*
	* Usando studi di confronto incrociati ai dati storici
	di farmacocinetica
Elvitegravir	elvitegravir AUC ↔ elvitegravir Cmin ↔ elvitegravir Cmax ↔ darunavir AUC ↔ darunavir Cmin 17% darunavir Cmax ↔	Quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) è usato in associazione a elvitegravir, la dose di elvitegravir deve essere di 150 mg una volta al giorno. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con un altro farmaco antiretrovirale che necessiti di un potenziamento farmacocinetico non essendo state stabilite le raccomandazioni posologiche per tale associazione.
		Non sono state stabilite la farmacocinetica e le raccomandazioni di dosaggio per le altre dosi di darunavir o con elvitegravir/cobicistat. Pertanto, la co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir per le dosi diverse da 600/100 mg due volte al giorno e elvitegravir non è raccomandata. La co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e elvitegravir in presenza di cobicistat non è raccomandata.
Raltegravir	Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir possa causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir.	Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir potenziato e raltegravir possono essere usati senza che le dosi debbano essere adattate.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)

Didanosina 400 mg una volta al giorno.	didanosina AUC ↓ 9% didanosina Cmin ND didanosina Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	Darunavir potenziato e didanosina possono essere usati senza che le dosi debbano essere adattate. La didanosina deve essere somministrata a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunvir potenziato assunto con cibo.
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.	tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir AUC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)	Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando darunavir potenziato è dato in associazione con tenofovir, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. Darunavir co-somministrato con cobicistat riduce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina viene usata come riferimento per l’aggiustamento della dose di tenofovir.
Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina	Non studiati. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escreti per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e darunavir potenziato.	Darunavir potenziato può essere usato con questi NRTI senza che la dose debba essere adattata. Darunavir co-somministrato con cobicistat riduce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina viene usata come riferimento per l’aggiustamento della dose di emtricitabina o lamivudina.
Inibitori non-nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg una volta al giorno.	efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A) (↓ darunavir dall’induzione del CYP3A)	Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4) Si sconsiglia la somministrazione concomitante di darunavir potenziato con cobicistat (vedere paragrafo 4.4).

Etravirina 100 mg due volte al giorno.	etravirina AUC ↓ 37% etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	Darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e etravirina 200 mg due volte al giorno può essere usato senza aggiustamento della dose. Si sconsiglia la somministrazione concomitante di darunavir potenziato con cobicistat (vedere paragrafo 4.4).
Nevirapina 200 mg due volte al giorno.	nevirapina AUC ↑ 27% nevirapina Cmin ↑ 47% nevirapina Cmax ↑ 18% #darunavir: le concentrazioni erano concordi con i dati storici (↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A)	Darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e nevirapina può essere usato senza aggiustamento della dose. Si sconsiglia la somministrazione concomitante di darunavir potenziato con cobicistat (vedere paragrafo 4.4).
Rilpivirina 150 mg una volta al giorno.	rilpivirina AUC ↑ 130% rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔	Darunavir potenziato e rilpivirina possono essere usati senza che le dosi debbano essere adattate.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir †
Atazanavir 300 mg una volta al giorno.	atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno	Darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e atazanavir può essere usato senza aggiustamento della dose. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere associato ad un altro antiretrovirale che necessiti di essere potenziato farmacocineticamente tramite co-somministrazione con un inibitore del CYP3A⁴ (vedere paragrafo 4.5)

Indinavir 800 mg due volte al giorno.	indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno	Quando usato in associazione con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere associato ad un altro antiretrovirale che necessiti di essere potenziato farmacocineticamente tramite co-somministrazione con un inibitore del CYP3A⁴ (vedere paragrafo 4.5)
Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.	#darunavir AUC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno	Non è raccomandato associare saquinavir con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere associato ad un altro antiretrovirale che necessiti di essere potenziato farmacocineticamente tramite co-somministrazione con un inibitore del CYP3A⁴ (vedere paragrafo 4.5)
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir †

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. Lopinavir/ritonavir 533/133.3 mg due volte al giorno.	lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basato su valori di dose non normalizzati	A causa di una diminuzione del 40% nell’ esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto l’uso concomitante di darunavir potenziato e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
CCR⁵ ANTAGONISTI
Maraviroc 150 mg due volte al giorno.	maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati storici	La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co- somministrato con darunavir potenziato.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE α¹-ADRENERGICO
Alfuzosina	Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina (inibizione del CYP3A)	La co-somministrazione di darunavir potenziato e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANESTETICI
Alfentanil	Non studiati. Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir potenziato.	L’uso concomitante con darunavir potenziato può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIANGINA/ANTIARITMICI

Disopiramide Flecainide Mexiletina Propafenone Amiodarone Bepridil Dronedarone Lidocaina (per via sistemica) Chinidina Ranolazina	Non studiati. Ci si aspetta che il darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (inibizione del CYP3A e/o CYP2D⁶)	Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co-somministratri con darunavir potenziato. La co-somministrazione di amiodarone, bepridile, dronedarone, lidocaina sistemica, chinidina o ranolazina e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina 0.4 mg (dose singola)	digossina AUC ↑ 61% digossina Cmin ND Digossina Cmax ↑ 29% (↑ digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp)	Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir potenziato. La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto.
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg due volte al giorno.	claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina Cmin ↑ 174% claritromicina Cmax ↑ 26% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% Le concentrazioni di 14-OH claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con darunavir/ritonavir (↑claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di P-gp)	E’ richiesta cautela quando si associa la claritromicina a darunavir potenziato. Si consulti il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di claritromicina per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale.
ANTICOAGULANTI
Apixaban Dabigatran etexilato Rivaroxaban	Non studiati. La co-somministrazione di darunavir potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante (inibizione di CYP3A e/o P-gp)	Si sconsiglia l’uso concomitante di darunavur potenziat e questi anticoagulanti.
Warfarin	Non studiati. Le concentrazioni di warfarin possono essere influenzate dalla co- somministrazione con darunavir potenziato.	L’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associata con darunavir potenziato.

ANTICONVULSIVI
Fenobarbitale Fenitoina	Non studiati. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e del suo potenziatore farmacocinetico. (induzione degli enzimi CYP450)	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali. L’uso di questi medicinali con darunavir/cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno.	Carbamazepina AUC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔	Non si raccomanda aggiustamento di dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di co-somministrazione di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir. L’uso di carbamazepina con darunavir co-somministrato con cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
ANTIDEPRESSIVI

Paroxetina ²⁰ mg una volta al giorno. Sertralina ⁵⁰ mg una volta al giorno. Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone	paroxetina AUC ↓ 39% paroxetina Cmin ↓ 37% paroxetina Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ In contrasto con i dati relativi a darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione di CYP2D⁶ e/o CYP3A) L’uso concomitante di darunavir potenziato e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni dell’antidepressivo. (inibizione di CYP2D⁶ e/o CYP3A)	Se gli antidepressivi sono cosomministrati con darunavir potenziato, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti che ricevono una dose stabilizzata di questi antidepressivi e iniziano il trattamento con darunavir potenziato devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir potenziato viene co-somministrato a questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.
ANTI-DIABETICI
Metformina	Non studiati. In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che Darunavir potenziato con cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina. (inibizione MATE¹)	Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono darunavir potenziato con cobicistat. (non applicabile a darunavir potenziato con ritonavir)
ANTIMICOTICI
Voriconazolo	Non studiati. Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo) (induzione degli enzimi CYP450) Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando co-somministrato con darunavir potenziato con cobicistat. (inibizione degli enzimi CYP450)	Voriconazolo non deve essere associato a darunavir potenziato a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo.

Ketoconazolo 200 mg due volte al giorno.	ketoconazolo AUC ↑ 212% ketoconazolo Cmin ↑ 868% ketoconazolo Cmax ↑ 111% #darunavir AUC ↑ 42% #darunavir Cmin ↑ 73% #darunavir Cmax ↑ 21% (inibizione CYP3A)	È necessaria cautela ed è raccomandato il controllo clinico in caso di somministrazione concomitante con darunavir potenziato. Se è necessaria una co-somministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo non deve superare 200 mg.
Fluconazolo Posaconazolo	Non studiati. Darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini (inibizione di P-gp) e posaconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir. (inibizione CYP3A)	È necessaria cautela ed è raccomandato il controllo clinico.
Itraconazolo	Non studiati. L’uso sistemico concomitante di itraconazolo e darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e itraconazolo. (inibizione CYP3A)	È necessaria cautela ed è raccomandato il controllo clinico in caso di somministrazione concomitante con darunavir potenziato. Se è necessaria una co-somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.
Clotrimazolo	Non studiati. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello)	Quando è richiesta la co-somministrazione di clotrimazolo, è necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico.
ANTIGOTTA
Colchicina	Non studiati. L’uso concomitante di colchicina e darunavir potenziato può aumentare l’esposizione alla colchicina. (inibizione di CYP3A e/o glicoproteina P)	Se è richiesta una terapia con darunavir potenziato, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. La somministrazione di colchicina e darunavir potenziato è controindicata in pazienti con compromissione della funzione epatica e renale (vedere paragrafo 4.3).
ANTIMALARICI

Artemetere/Lumefantrina	artemetere AUC ↓ 16%	L’associazione di darunavir potenziato e artemetere/lumefantrina può
80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24,	artemetere Cmin ↔	essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa
36, 48, e 60 ore	artemetere Cmax ↓ 18%	dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere
	diidroartemisina AUC ↓ 18%	usata con cautela.
	diidroartemisina Cmin ↔
	diidroartemisina Cmax ↓ 18%
	lumefantrina AUC ↑ 175%
	Lumefantrina Cmin ↑ 126
	lumefantrina Cmax ↑ 65%
	darunavir AUC ↔
	darunavir Cmin ↓ 13%
	darunavir Cmax ↔
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina Rifapentina	Non studiati. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450) Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con basse dosi di ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina.	Si sconsiglia la somministrazione concomitante di rifapentina e darunavir potenziato. L’associazione di rifampicina e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Rifabutina 150 mg una volta al giorno a giorni alterni	rifabutina AUC* ² ↑ 55% rifabutina Cmin² ↑ ND rifabutina Cmax² ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-0- deacetile) Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg una volta al giorno in monoterapia e 150 mg a giorni alterni in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-0-deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25- O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento di 150 mg una volta al giorno non sono disponibili. (Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). E’ stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando il darunavir co-somministrato con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg una volta al giorno a giorni alterni).	Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg una volta al giorno a giorni altern)i ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione darunavir/ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die. Si sconsiglia la somministrazione concomitante di darunavir/cobicistat e rifabutina.
ANTINEOPLASTICI

Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Everolimus	Non studiati. Ci si aspetta che il darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (inibizione CYP3A)	Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co- somministrazione con darunavir potenziato, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con darunavir potenziato deve avvenire con cautela. Si sconsiglia la somministrazione concomitante di everolimus e darunavir potenziato.
ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI
Ticagrelor	Non studiati. La co-somministrazione di darunavir potenziato può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor.	La co-somministrazione di darunavir potenziato con ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3). È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non siano soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel).
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina	Non studiati. Ci si aspetta che il darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione CYP3A)	La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).
Perfenazina Risperidone Tioridazina Lurasidone Pimozide Sertindolo	Non studiati. Ci si aspetta che il darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A, CYP2D⁶ e/o P-gp).	Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co-somministrati con darunavir potenziato. La co-somministrazione di darunavir potenziato e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
β-BLOCCANTI
Carvedilolo Metoprololo Timololo	Non studiati. Ci si aspetta che il darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi β-bloccanti. (inibizione CYP2D⁶)	Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir potenziato è co- somministrato con questi β-bloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei β-bloccanti.
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO

Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil	Non studiati. Ci si attende che darunavir potenziato possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (inibizione di CYP3A e/o CYP2D⁶)	Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a darunavir potenziato.
CORTICOSTEROIDI
Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone). Budesonide	Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co- somministrato con 50 µg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 – 89%). Si attendono effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione adrenale in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali potrebbero aumentare quando somministrati in concomitanza a darunavir potenziato, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.	L’utilizzo concomitante di darunavir potenziato e corticosteroidi metabolizzati da CYP3A (per esempio fluticasone propionato o altri corticosteroidi assunti per via nasale o inalatoria) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati da CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone per via nasale o inalatoria, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.
Desametasone (sistemico)	Non studiati. Desametasone potrebbe ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (induzione del CYP3A)	Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir potenziato.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI

Bosentan	Non studiati. L’uso concomitante di bosentan e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Ci si attende che bosentan riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico. (induzione del CYP3A)	Quando somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata. Si sconsiglia la somministrazione concomitante di darunavir/cobicistat e bosentan.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS³-4A
Elbasvir/grazoprevir	Darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a grazoprevir (inibizione di CYP3A e OATP1B).	L’uso concomitante di darunavir potenziato e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Telaprevir	telaprevir AUC ↓ 35%	Non è raccomandata la co-somministrazione di darunavir potenziato e
750 mg ogni 8 ore	telaprevir Cmin ↓ 32%	telaprevir.
	telaprevir Cmax ↓ 36%
	darunavir AUC¹² ↓ 40%
	darunavir Cmin ↓ 42%
	darunavir Cmax ↓ 40%
Boceprevir	boceprevir AUC ↓ 32%	Non è raccomandata la co-somministrazione di darunavir potenziato e
800 mg tre volte al giorno.	boceprevir Cmin ↓ 35%	boceprevir.
	boceprevir Cmax ↓ 25%
	darunavir AUC ↓ 44%
	darunavir Cmin ↓ 59%
	darunavir Cmax ↓ 36%
Simeprevir	simeprevir AUC ↑ 159% simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax	Non è raccomandata la co-somministrazione di darunavir potenziato e simeprevir.
	In questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di 50 mg quando co-somministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir.
PRODOTTI ERBORISTICI

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Non studiati. Ci si attende che l’erba di San Giovanni riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir o dei suoi potenziatori farmacocinetici. (induzione del CYP450)	Darunavir potenziato non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo può permanere per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni.
INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI
Lovastatina Simvastatina	Non studiati. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co- somministrati con darunavir potenziato. (inibizione CYP3A)	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. È pertanto controindicato l’uso concomitante di darunavir potenziato e lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina ¹⁰ mg una volta al giorno.	atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte atorvastatina Cmin ↑ ≈5.5-10 volte atorvastatina Cmax ↑ ≈2 volte #darunavir	Quando è necessario somministrare atorvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
Pravastatina/a>br /> ⁴⁰ mg (dose singola)	Pravastatina AUC ↑ 81%¶ pravastatina Cmin ND pravastatina Cmax ↑ 63% ¶ un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti	Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possible di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
Rosuvastatina ¹⁰ mg una volta al giorno.	rosuvastatina AUC ↑ 48%║ rosuvastatina Cmax ↑ 144%║ ║ Sulla base dei dati pubblicati	Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possible di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H²
ranitidina 150 mg due volte al giorno.	#darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔	Darunavir potenziato può essere usato con gli antagonisti del recettore H² senza aggiustamento della dose.
IMMUNOSOPPRESSORI

Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus	Non studiati. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co- somministrati con darunavir potenziato. (inibizione CYP3A)	È necessario il monitoraggio terapeutico quando vengono co-somministrati agenti immunosoppressori. Si sconsiglia la somministrazione concomitante di everolimus e darunavir potenziato.
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo	Non studiati. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.	Si sconsiglia la somministrazione concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno.	R(-) metadone AUC ↓ 16% R(-) metadone Cmin ↓ 15% R(-) metadone Cmax ↓ 24% Darunavir/cobicistat può, al contrario, aumentare le concentrazioni plasmatiche del metadone (vedere l’RCP di cobicistat)	Non è necessario un aggiustamento della dose di metadone, quando si inizia la co-soministrazione con darunavir potenziato. Può essere comunque necessario l’aumento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo. È pertanto raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
Buprenorfine/naloxone 8/2 mg–16/4 mg una volta al giorno.	buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% naloxone AUC ↔ naloxone Cmin ND naloxone Cmax ↔	Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co-somministrata con darunavir potenziato ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.
CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI
Etinilestradiolo Noretindrone ³⁵ g/1 mg una volta al giorno	Etinilestradiolo AUC ↓ 44% Etinilestradiolo Cmin ↓ 62% Etinilestradiolo Cmax ↓ 32% noretindrone AUC ↓ 14% noretindrone Cmin ↓ 30% noretindrone Cmax ↔	Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir potenziato. Le pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllate per verificare segni di deficienza di estrogeni,
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)

Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil	In uno studio di interazione ⁴ è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir.	L’associazione di avanafil e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5 per il trattamento della disfunzione erettile con darunavir potenziato deve essere effettuato con cautela. Se l’uso concomitante di darunavir potenziato e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i ¹⁰ mg in 72 ore.
Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa Sildenafil Tadalafil	Non studiati. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil. (inibizione CYP3A)	Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co-somministrato con darunavir potenziato. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Quindi la co-somministrazione di darunavir potenziato e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con darunavir potenziato non è raccomandata.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo ²⁰ mg una volta al giorno.	#darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔	Darunavir potenziato può essere usato con inibitori della pompa protonica senza aggiustamento della dose.
SEDATIVI/IPNOTICI

Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (per via parenterale) Zolpidem Midazolam (per via orale) Triazolam	Non studiati. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A. La co-somministrazione con darunavir potenziato può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali. Se midazolam parenterale è co-somministrato con darunavir potenziato, questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midalzolam di 3-4 volte	Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir potenziato è co- somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Si consiglia di effettuare la co-somministrazione di darunavir potenziato e midazolam per via parenterale in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam. E’ controindicata la co-somministrazione di darunavir potenziato e triazolam o midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3)

†

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos) amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali cosi come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Darunavir in co-somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se il darunavir viene escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo darunavir.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Darunavir in co-somministrazione con cobicistat o ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in co-somministrazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Sintesi del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Durante lo studio clinico di Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N = 313 pazienti naïve al trattamento e precedentemente trattati) il 66,5 % dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. La durata media del trattamento è stata di 58,4 settimane. Le più frequenti reazioni avverse riportate erano diarrea (28%), nausea (23%), e rash (16%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, (farmaco-) ipersensibilità, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, rash e vomito.

Per maggiori informazioni su cobicistat consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo a cobicistat.

Tabella delle reazioni avverse

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito per classe di organo e frequenza. Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100; < 1/10), non comune (≥ 1/1.000; < 1/100), raro (≥ 1/10.000; < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nel periodo successivo alla commercializzazione

Classificazione per sistema e organi (MedDRA) Categoria di frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
Non comune	Herpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune Raro	Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia Aumento degli eosinofili
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-) ipersensibilità
Patologie endocrine
Non comune	Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune Non comune	Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica
Disturbi psichiatrici
Comune Non comune Raro	Insonnia Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
Comune Non comune Raro	Cefalea, neuropatia periferica, capogiri Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio
Non comune Raro	Iperemia congiuntivale, secchezza oculare Alterazioni della visione
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	Vertigini
Patologie cardiache

Non comune Raro	Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, tachicardia Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari
Non comune	Ipertensione, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune Raro	Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola Rinorrea
Patologie gastrointestinali
Molto comune Comune Non comune Raro	Diarrea Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata
Patologie epatobiliari
Comune Non comune	Aumento dell’alanina aminotransferasi Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil trasferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune Non comune Raro Non nota	Eruzione cutanea (incluso rash maculare, maculopapulare, papulare, eritematoso e rash con prurito), prurito Angioedema, rash generalizzato, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudori notturni, alopecia, acne, pelle secca, pigmentazione ungueale DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma. Necrolisi epidermale tossica, pustulosi esantematica acuta generalizzata.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune Raro	Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatin-fosfochinasi ematica Irrigidimento dell’apparato muscoloscheletrico, artrite, rigidità articolare
Patologie renali e urinarie
Non comune Raro	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina ematica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria Ridotta clearance renale della creatinina
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune	Disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Astenia, affaticamento

Non comune Raro	Piressia, dolore al torace, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore Brividi, sensazioni anomale, xerosi

Reazioni avverse osservate con darunavir/cobicistat in pazienti adulti

Classificazione per sistema e organi (MedDRA) Categoria di frequenza	Reazione avversa
Disturbi del sistema immunitario
Comune Non comune	(farmaco) ipersensibilità Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia
Disturbi psichiatrici
Comune	Sogni anomali
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Mal di testa
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Diarrea, nausea
Comune	Vomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza,
	aumento degli enzimi pancreatici
Non comune	Pancreatite acuta
Patologie epatobiliari
Comune Non comune	Aumento degli enzimi epatici Epatite, epatite citolitica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Eruzione cutanea (incluso rash maculare, maculopapulare, papulare, eritematoso, rash con prurito, rash generalizzato e dermatite allergica )
Comune	Angioedema, prurito, orticaria
Raro	reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, sindrome di Stevens-Johnson
Non nota	Necrolisi epidermale tossica, pustulosi esantematica acuta generalizzata.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune Non comune	Mialgia Osteonecrosi*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune	Ginecomastia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune Non comune	Affaticamento Astenia
Esami diagnostici
Comune	Aumento della creatinina ematica

* queste reazioni avverse al farmaco non sono state riportate negli studi clinici con darunavir/cobicistat ma sono state segnalate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta si verifichino anche con darunavir/cobicistat.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Eruzione cutanea

Negli studi clinici il rash è stato per lo più lieve o moderato e si è sviluppato per lo più durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto pur continuando la terapia. In caso di reazioni cutanee gravi vedere l’avvertenza al paragrafo 4.4. In uno studio a singolo braccio che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa del rash.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, il rash, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservato con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di rash considerata correlata al farmaco dagli sperimentaori era analoga. I tassi di rash aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per il rash correlato al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Questi rash osservati negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscolo-scheletrico

Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi dell’HIV, in particolare in associazione ai NRTI.

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumentata emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi di HIV (vedere paragrafo 4.4)

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1):

80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali.

21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali.

12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici era simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Altre popolazioni speciali

Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco- correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa.

04.9 Sovradosaggio

Indice

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in co-somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da DARUNAVIR EG. Il trattamento del sovradosaggio da DARUNAVIR EG consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Se indicato, è necessario eliminare il principio attivo non assorbito mediante emesi.

Si può anche ricorrere alla somministrazione di carbone vegetale attivo per favorire l’eliminazione del principio attivo non assorbito. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Classificazione farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi, codice ATC: J05AE10.

Meccanismo d’azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 ( KD of 4.5 x 10 ¹²

M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

Attività antivirale in vitro

Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV- 1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che variano da < 0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 µM a > 100 µM.

Resistenza

La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23 – 50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di queste mutazioni sulla proteasi.

I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir co- somministrato con ritonavir a basso dosaggio era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o, se queste mutazioni comparivano durante il trattamento.

Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC50 al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale ≤ 10 sono suscettibili; isolati con FC>10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC>40 sono resistenti (vedere Risultati clinici).

Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che sviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi.

I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART.

La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV e perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.

	ARTEMIS Settimana 192	ODIN Settimana 48		TITAN Settimana 48
	Darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=343	Darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=294	Darunavir/ ritonavir 600/100 mg Due volte al giorno N=296	Darunavir/ ritonavir 600/100 mg Due volte al giorno N=298
Numero totale di	⁵⁵ (16.0 %)	⁶⁵ (22.1 %)	⁵⁴ (18.2 %)	³¹ (10.4 %)
fallimenti virologici^a , n
(%)
Recidive	³⁹ (11.4 %)	¹¹ (3.7 %)	¹¹ (3.7 %)	¹⁶ (5.4 %)
Soggetti mai	¹⁶ (4.7 %)	⁵⁴ (18.4 %)	⁴³ (14.5 %)	¹⁵ (5.0 %)
soppressi
Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazioni ^b all’endpoint, n/N
Mutazioni primarie (maggiori) ai PI PI RAM	0/43 4/43	1/60 7/60	0/42 4/42	6/28 10/28
Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale, n/N
PI
darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprenavir	0/39	1/58	0/40	0/22
atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
saquinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

a algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA < 50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV-1 RNA < 400 copie/ml)

b IAS-USA liste

Bassi tassi di sviluppo di virus HIV-1 resistenti sono stati osservati in pazienti naïve alla ART trattati per la prima volta con darunavir/cobicistat una volta al giorno in combinazione con altri ART, e in pazienti precedentemente trattati con ART senza RAM a darunavir che ricevevano darunavir/cobicistat in

combinazione con altri ART. La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi HIV-1 e resistenza ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint nello studio GS-US-216-130.

	GS-US-216-130 Settimana 48
	Pazienti naïve darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno N=295	Pazienti precedentemente trattati darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno N=18
Numero di soggetti con fallimento virologico^a dati genotipici con sviluppo di mutazioni ^b all’endpoint, n/N
Mutazioni primarie	0/8	1/7
(maggiori) ai PI
PI RAM	2/8	1/7
Numero di soggetti con fallimento virologico^a e dati fenotipici che mostrano resistenza ai PI all’endpoint^c , n/N
HIV PI
darunavir	0/8	0/7
amprenavir	0/8	0/7
atazanavir	0/8	0/7
indinavir	0/8	0/7
lopinavir	0/8	0/7
saquinavir	0/8	0/7
tipranavir	0/8	0/7

a Fallimenti virologici erano definiti come: mai soppresso: riduzione confermata di HIV-1 RNA < 1 log10 dal basale e ≥ 50 copie/ml alla settimana-8; rebound: HIV-1 RNA < 50 copie/ml seguito da HIV-1 RNA confermato a ≥ 400 copie/ml o aumento > 1 log10 HIV-1 RNA dal nadir confermato; interruzione con HIV-1 RNA ≥ 400 copie/ml all’ultima visita.

b IAS-USA liste

C) Nello studio GS-US216-130 il fenotipo al basale non era disponibile

Resistenza crociata

Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir.

Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi.

Nei fallimenti virologici dello studio GS-US-216-130 non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi dell’HIV.

Risultati clinici

L’attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir è stata valutata in uno studio di Fase I in soggetti sani ai quali è stato somministrato darunavir 800 mg potenziato o con cobicistat 150 mg o con ritonavir 100 mg una volta al giorno. I parametri farmacocinetici allo stato stazionario di darunavir erano paragonabili quando potenziato con cobicistat verso ritonavir. Per maggiori informazioni su cobicistat consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo a cobicistat.

Pazienti adulti

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 150 mg di cobicistat una volta al giorno in pazienti naïve alla ART e pazienti precedentemente trattati con ART

GS-US-216-130 è uno studio di Fase III, in aperto, a singolo braccio che ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir con cobicistat in 313 pazienti adulti con infezione da HIV-1 (295 naïve e 18 precedentemente trattati). Questi pazienti hanno ricevuto darunavir 800 mg una volta al giorno in combinazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno con un regime di base scelto dallo sperimentatore e formato da 2 NRTI attivi.

Erano eleggibili per questo studio pazienti con infezione da HIV-1 che non presentavano RAM per darunavir al test di resistenza genotipica allo screening, e avevano HIV-1 RNA ≥ 1.000 copie/ml. La tabella sottostante riporta i dati di efficacia delle analisi a 48 settimane dello studio GS-US-216-130:

	GS-US-216-130
Risultati alla settimana 48	Pazienti naïve darunavir/cobicistat 800/150 una volta al giorno + OBR N=295	Pazienti precedentemente trattati darunavir/cobicistat 800/150 una volta al giorno + OBR N°=18	Tutti i soggetti darunavir/cobicistat 800/150 una volta al giorno + OBR (N=313)
HIV-1 RNA < 50 copie/ml^a	245 (83.1 %)	⁸ (44.4 %)	253 (80.8 %)
Variazione media di HIV- 1 RNA log dal basale (log¹⁰ copie/ml)	-3.01	-2.39	-2.97
Variazione media della conta di cellule CD⁴+ dal basale^b	+174	+102	+170

a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

b Imputazioni Last Observation Carried Forward

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti naïve alla ART

La conferma di efficacia di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno si basa sull’analisi dei dati a 192 settimane dello studio ARTEMIS, randomizzato, controllato, in aperto, di Fase III, in pazienti infetti con HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale, che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al giorno (somministrato due volte al giorno o una volta al giorno). In entrambi i bracci si è utilizzato un regime di base fisso consistente in tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno ed emtricitabina 200 mg una volta al giorno.

La tabella sotto riportata mostra i dati di efficacia dell’analisi a 48 e a 96 settimane dello studio ARTEMIS:

ARTEMIS
	Settimana 48a			Settimana 96b
Esito	Darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. N=343	Lopinavir/rit onavir 800/200 mg al giorno N=346	Differenza nel trattamento (differenza con 95% IC)	Darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. N=343	Lopinavir/ri tonavir 800/200 mg al giorno N=346	Differenza nel trattamento (differenza con 95% IC)
HIV-1 RNA
< 50 copie/ml^c
Tutti i pazienti	83.7 %	78.3 %	5.3 %	79.0 %	70.8 %	8.2 %
	(287)	(271)	(-0.5; 11.2)^d	(271)	(245)	(1.7; 14.7)^d
HIV-RNA	85.8 %	84.5 %	1.3 %	80.5 %	75.2 %	5.3 %
basale	(194/226)	(191/226)	(-5.2; 7.9)^d	(182/226)	(170/226)	(-2.3; 13.0)^d
< 100.000
HIV-RNA	79.5 %	66.7 %	12.8 %	76.1 %	62.5 %	13.6 %
basale	(93/117)	(80/120)	(1.6; 24.1)^d	(89/117)	(75/120)	(1.9; 25.3)^d
≥ 100.000
Conta basale	79.4 %	70.3 %	9.2 %	78.7 %	64.9 %	13.9 %
cellule	(112/141)	(104/148)	(-0.8; 19.2)^d	(111/141)	(96/148)	(3.5; 24.2)^d
CD⁴+<200
Conta basale	86.6 %	84.3 %	2.3 %	79.2 %	75.3 %	4.0 %
cellule	(175/202)	(167/198)	(-4.6; 9.2)^d	(160/202)	(149/198)	(-4.3; 12.2)^d
CD⁴+≥200

Variazione mediana della conta delle cellule CD⁴+ rispetto al basale 10⁶/l)^e	137	141		171	188

a Dati basati sull’analisi alla settimana 48

b Dati basati sull’analisi alla settimana 96

C) Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

d. Basato sull’approssimazione normale della differenza nella % di risposta e Imputazione

e non-completati uguale fallimento: pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0

La non-inferiorità nella risposta virologica del trattamento darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-RNA < 50 copie/ml, è stata dimostrata (con il margine di non-inferiorità predefinito del 12%) sia nella popolazione Intent-To-Treat (ITT) che On Protocol (OP)nell’analisi alla settimana 48. Tali risultati sono stati confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 di trattamento nello studio ARTEMIS. Questi risultati sono stati mantenuti fino a 192 settimane di trattamento nello studio ARTEMIS.

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART

ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA> 1.000

copie /ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto). Entrambi i bracci utilizzano un regime ottimizzato di base (optimised background regimen (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN
Esito	Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno + OBR N=294	Darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR N=296	Differenza nel trattamento (95% IC di differenza)
HIV-1 RNA < 50 copie/mla HIV-1 RNA basale(copie/ml) < 100.000 ≥ 100.000 Con al basale conta delle cellule CD⁴+ (x 10⁶/l) ≥ 100 < 100 Con sottotipo HIV-1 Tipo B Tipo AE Tipo C Altro^c	72.1 % (212)	70.9 % (210)	1.2 % (-6.1; 8.5)^b
	77.6 % (198/255)	73.2 % (194/265)	4.4 % (-3.0; 11.9)
	35.9 % (14/39)	51.6 % (16/31)	-15.7 % (-39.2; 7.7)
	75.1 % (184/245)	72.5 % (187/258)	2.6 % (-5.1; 10.3)
	57.1 % (28/49)	60.5 % (23/38)	-3.4 % (-24.5; 17.8)
	70.4 % (126/179)	64.3 % (128/199)	6.1 % (-3.4; 15.6)
	90.5 % (38/42)	91.2 % (31/34)	-0.7 % (-14.0; 12.6)
	72.7 % (32/44)	78.8 % (26/33)	-6.1 % (-2.6; 13.7)
	55.2 % (16/29)	83.3 % (25/30)	-28.2 % (-51.0; -5.3)
Variazione media della conta di cellule CD⁴+ dal basale (x 10⁶/l)^e	108	112	-5^d (-25; 16)

a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

b Basato sull’approssimazione normale della differenza nella % di risposta

C) Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX

d. Differenza di medie

e Imputazioni Last Observation Carried Forward

A 48 settimane, la risposta virologica con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ <100 cellule x 10⁶/l (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi da B.

Pazienti pediatrici

Pazienti pediatrici naïve alla terapia antiretrovirale di età compresa tra 12 e <18 anni e con peso di almeno 40 kg

DIONE

è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg, affetti da HIV-1. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. La risposta virologica è stata definita come una riduzione della carica virale HIV-1 RNA nel plasma di almeno 1,0 log10 versus il basale.

DIONE
Risultati alla settimana 48	Darunavir/ ritonavir N°=12
HIV-1 RNA < 50 copie/ml^a	83.3 % (10)
CD⁴+ percentuale di cambiamento rispetto al basale	¹⁴
Variazione media della conta di cellule CD⁴+ dal basale^b	221
diminuzione, rispetto al basale, della carica virale plasmatica ≥ 1.0 log¹⁰	100 %

a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

b non-completati uguale fallimento: pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0

Per ulteriori risultati da studi clinici in pazienti adulti precedentemente trattati con ART ed in pazienti pediatrici fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo a darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg o 600 mg compresse.

Gravidanza e post-partum

La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di background è stata valutata in uno studio clinico con 34 donne in gravidanza (17 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel postpartum. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci di trattamento. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 29 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto. Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir / ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2 , 4.4 e 5.2 ).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a cobicistat o ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore

concentrazione dell’ α1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.

Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Cobicistat e ritonavir inibiscono il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir.

Per informazioni sulle proprietà farmacocinetiche di cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Assorbimento

Darunavir è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5 – 4,0 ore.

La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir a basso dosaggio è inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, darunavir in compresse deve essere assunto con cobicistat o ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.

Distribuzione

Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’ α1- glicoproteina acida plasmatica.

Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al di.

Biotrasformazione

Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes – HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir ¹⁴C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type di almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir.

Eliminazione

Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir ¹⁴C con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir ¹⁴C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentaule pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, nelle feci e nelle urine, rispettivamente. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir.

La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di una bassa dose di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeo risultano in un’esposizione a darunavir comparabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a < 20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione di darunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto una volta al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir al dosaggio di 800/100 mg una volta al giorno risulta in un’esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose per mono-somministrazione giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule l x 10⁶/l (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir preso una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg fino a < 20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età tra 3 e < 18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di darunavir/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naïve alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAM*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10⁶/l (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è cosi differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età  65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.

Sesso

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante

Compromissione renale

I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir ¹⁴C con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine come immodificata.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (CrCl fra 30 – 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir/ritonavir (600/100 mg) due volte al di, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Gravidanza e post-partum

L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza in confronto al postpartum. Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (i.e. attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al postpartum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al post-partum.

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum
Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD)	Secondo trimestre di gravidanza (N=11)^a	Terzo trimestre di gravidanza (N=11)	Postpartum (6-12 settimane) (N=11)
Cmax, ng/ml	4,601 ± 1,125	5,111 ± 1,517	6,499 ± 2,411
AUC12h, ng.h/ml	38,950 ± 10,010	43,700 ± 16,400	55,300 ± 27,020
Cmin, ng/ml^b	1,980 ± 839,9	2,498 ± 1,193	2,711 ± 2,268

^{n=10 per AUC}12h

escludendo valori di Cmin al di sotto di LLOQ, n=10 per riferimento

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum
Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD)	Secondo trimestre di gravidanza (N=16)	Terzo trimestre di gravidanza (N=14)	Postpartum (6-12 settimane) (N=15)
Cmax, ng/ml	4,988 ± 1,551	5,138 ± 1,243	7,445 ± 1,674
AUC24h, ng.h/ml	61,303 ± 16,232	60,439 ± 14,052	94,529 ± 28,572
Cmin, ng/ml^a	1,193 ± 509	1,098 ± 609	1,572 ± 1,108

a n=12 per il postpartum, n=15 per il secondo trimestre e n=14 per il terzo trimestre

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC12h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 24% e 17% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di darunavir totale di Cmax, AUC12h e Cmin erano inferiori del 19%, 17% e superiori del 2% rispettivamente, se comparati con il post-partum.

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC24h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 34%, 34% e 32% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin relativi a darunavir totale erano inferiori del 31%, 35% e del 50% rispettivamente, se comparati con il post-partum.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.

Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata.

Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei ratti maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/day e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post- natale dei ratti, darunavir con e senza la cosomministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post- svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. E’ probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.

A causa delle conoscenze insufficienti sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.

Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 450 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie. Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministarzione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna nè nei topi nè nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione

sistemica (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata.

Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).

Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E 460) Crospovidone (tipo A) (E1202) Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E470b)

DARUNAVIR EG 400 mg compresse rivestite con film:

Rivestimento della compressa (Alcool)poli (vinilico) (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol (3350) (E1521) Talco (E553b)

Giallo tramonto FCF (E110)

DARUNAVIR EG 800 mg compresse rivestite con film:

Rivestimento della compressa (Alcool)poli (vinilico) (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol (3350) (E1521) Talco (E553b)

Ossido di ferro rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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Per flaconi:

30 mesi

Dopo la prima apertura: 6 mesi, se non conservati ad una temperatura superiore ai 25°C.

Per blister:

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Per flaconi:

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

Per quanto riguarda le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, fare riferimento al paragrafo 6.3.

Per blister:

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

DARUNAVIR EG 800 mg:

Flacone di colore bianco in polietilente ad alta densità (HDPE) contenente 30 compresse e con chiusura bianca in polipropilene (PP) a prova di bambino. Confezione multipla contenente 90 (3 x30) compresse.

Confezioni blister perforate in alluminio-PVC/PE/PVDC contenenti 35, 60, 70 compresse.

DARUNAVIR EG 400 mg:

Flacone di colore bianco in polietilente ad alta densità (HDPE) contenente 60 compresse e con chiusura bianca in polipropilene (PP) a prova di bambino.

Confezioni blister perforate in alluminio-PVC/PE/PVDC contenenti 30, 35, 70, 90 compresse.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il prodotto non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con le disposizioni locali in materia.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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044621011- “400 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in flacone HDPE 044621035- “800 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in flacone HDPE

044621047- “800 mg compresse rivestite con film” 90 (30X3) compresse in flacone HDPE (confezione multipla)

044621050 – "400 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 044621062 – "400 Mg Compresse Rivestite Con Film" 35 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 044621074 – "400 Mg Compresse Rivestite Con Film" 70 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 044621086 – "400 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 044621136 – "800 Mg Compresse Rivestite Con Film" 35 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc

044621148 – "800 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 044621151 – "800 Mg Compresse Rivestite Con Film" 70 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-