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Darzalex: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Darzalex

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Darzalex: ultimo aggiornamento pagina: 30/01/2019 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Darzalex

INDICE DELLA SCHEDA

Darzalex: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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DARZALEX 20 mg/mL concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino da 5 mL contiene 100 mg di daratumumab (20 mg di daratumumab per mL). Ogni flaconcino da 20 mL contiene 400 mg di daratumumab (20 mg di daratumumab per mL).

Daratumumab è un anticorpo monoclonale IgG1κ umano anti-CD 38, prodotto in una linea cellulare di mammifero (Chinese Hamster Ovary [CHO]) mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipiente con effetti noti

Ogni flaconcino da 5 mL e 20 mL di DARZALEX contiene 0,4 mmol e 1,6 mmol (9,3 mg e 37,3 mg) di sodio, rispettivamente.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione.

La soluzione può variare da incolore al colore giallo.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

DARZALEX è indicato:

in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali.

in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, le cui terapie precedenti abbiano incluso un inibitore del proteasoma e un immunomodulatore, e che abbiano mostrato progressione della malattia durante l’ultima terapia.

in associazione con lenalidomide e desametasone, o bortezomib e desametasone, per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo che abbiano ricevuto almeno una precedente terapia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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DARZALEX deve essere somministrato da personale sanitario professionale, in un contesto in cui sono disponibili servizi di rianimazione.

Prima e dopo l’infusione devono essere somministrati medicinali per ridurre il rischio di reazioni correlate all’infusione (IRRs) con daratumumab. Vedere più sotto “Terapie concomitanti raccomandate”, “Gestione delle reazioni correlate all’infusione” e paragrafo 4.4.

Posologia

Mieloma multiplo di nuova diagnosi

Schema posologico in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone (regimi basati su un ciclo di 6 settimane) per pazienti non idonei al trapianto autologo di cellule staminali:

La dose raccomandata di DARZALEX è di 16 mg/kg di peso corporeo somministrata come infusione endovenosa secondo lo schema posologico riportato in Tabella 1.

Tabella 1: Schema posologico di DARZALEX in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone ([VMP]; regime basato su un ciclo di 6 settimane)

Settimane Schema
Settimane dalla 1 alla 6 settimanale (totale di 6 dosi)
Settimane dalla 7 alla 54a ogni tre settimane (totale di 16 dosi)
Dalla settimana 55 in poi fino a progressione della malattiab ogni quattro settimane

La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 3 settimane viene somministrata alla Settimana 7

La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 4 settimane viene somministrata alla Settimana 55

Bortezomib viene somministrato due volte a settimana nelle Settimane 1, 2, 4 e 5 per il primo ciclo di

6 settimane, seguito da somministrazioni una volta a settimana nelle Settimane 1, 2, 4 e 5 per altri otto cicli di 6 settimane. Per informazioni sulla dose e lo schema di VMP somministrati con DARZALEX, vedere paragrafo 5.1.

Mieloma multiplo recidivato/refrattario

Schema posologico in monoterapia e in associazionecon lenalidomide (regime basato su un ciclo di 4 settimane):

La dose raccomandata di DARZALEX è di 16 mg/kg di peso corporeo somministrata come infusione endovenosa secondo lo schema posologico seguente in Tabella 2.

Tabella 2: Schema posologico di DARZALEX in monoterapia e in associazione con lenalidomide (regime basato su un ciclo di 4 settimane)

Settimane Schema
Settimane dalla 1 alla 8 settimanale (totale di 8 dosi)
Settimane dalla 9 alla 24a ogni due settimane (totale di 8 dosi)
Dalla Settimana 25 in poi fino a progressione della malattiab ogni quattro settimane

La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 2 settimane è somministrata alla Settimana 9

La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 4 settimane è somministrata alla Settimana 25

Per la dose e lo schema dei medicinali somministrati con DARZALEX, vedere paragrafo 5.1 e il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Schema posologico in associazione con bortezomib (regime basato su un ciclo di 3 settimane):

La dose raccomandata di DARZALEX è di 16 mg/kg di peso corporeo somministrata come infusione endovenosa secondo lo schema posologico riportato in Tabella 3.

Tabella 3: Schema posologico di DARZALEX in associazione con bortezomib (regime basato su un ciclo di 3 settimane)

Settimane Schema
Settimane dalla 1 alla 9 settimanale (totale di 9 dosi)
Settimane dalla 10 alla 24a ogni tre settimane (totale di 5 dosi)
Dalla Settimana 25 in poi fino a progressione della malattiab ogni quattro settimane

La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 3 settimane è somministrata alla Settimana 10

La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 4 settimane è somministrata alla Settimana 25

Per la dose e lo schema dei medicinali somministrati con DARZALEX, vedere paragrafo 5.1 e il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Velocità dell’infusione

Dopo la diluizione, l’infusione di DARZALEX deve essere somministrata per via endovenosa alla velocità di infusione iniziale, riportata in Tabella 4. L’incremento della velocità di infusione deve essere considerato solo in assenza di reazioni all’infusione.

Per facilitare la somministrazione, la prima dose prescritta di 16 mg/kg alla Settimana 1 può essere frazionata e somministrata in due giorni consecutivi, ovvero 8 mg/kg rispettivamente il Giorno 1 e il Giorno 2 (vedere Tabella 4 sottostante).

Tabella 4: Velocità dell’infusione per la somministrazione di DARZALEX (16 mg/kg)

Volume di diluizione Velocità iniziale (prima ora) Incrementi di velocitàa Velocità massima
Infusione Settimana 1
Opzione 1 (infusione in dose singola)
Settimana 1 Giorno 1 (16 mg/kg) 1.000 mL 50 mL/ora 50 mL/ora ogni ora successiva 200 mL/ora
Opzione 2 (infusione in dose frazionata)
Settimana 1 Giorno 1 (8 mg/kg) 500 mL 50 mL/ora 50 mL/ora ogni ora successiva 200 mL/ora
Settimana 1 Giorno 2 (8 mg/kg) 500 mL 50 mL/ora 50 mL/ora ogni ora successiva 200 mL/ora
Infusione Settimana 2 (16 mg/kg)b 500 mL 50 mL/ora 50 mL/ora ogni ora successiva 200 mL/ora
Infusioni successive (dalla Settimana 3 in poi, 16 mg/kg)c 500 mL 100 mL/ora 50 mL/ora ogni ora successiva 200 mL/ora

L’incremento della velocità di infusione deve essere considerato solo in assenza di reazioni all’infusione.

Un volume di diluizione pari a 500 mL per la dose da 16 mg/kg deve essere adottato solo in assenza di IRRs durante l’infusione della settimana precedente. Diversamente, adottare un volume di diluizione pari a 1.000 mL.

Una velocità iniziale modificata (100 mL/ora) per le infusioni successive (ovvero, dalla infusione alla Settimana 3 in

poi) deve essere adottata solo in assenza di IRRs durante l’infusione precedente. Diversamente, continuare ad adottare le istruzioni indicate in tabella per la velocità di infusione della Settimana 2.

Gestione delle reazioni correlate all’infusione

Per ridurre il rischio di reazioni correlate all’infusione (IRRs) deve essere somministrata una terapia pre-infusione prima del trattamento con DARZALEX.

In caso di IRRs di qualsiasi grado/severità, interrompere immediatamente l’infusione di DARZALEX e gestire i sintomi.

La gestione delle IRRs può richiedere una ulteriore riduzione della velocità di infusione o l’interruzione del trattamento con DARZALEX come indicato di seguito (vedere paragrafo 4.4).

Grado 1-2 (lieve – moderato): una volta che i sintomi correlati alla reazione si risolvono, l’infusione deve essere ripresa a una velocità non superiore alla metà di quella a cui è comparsa la IRR. Se il paziente non sviluppa nessun altro sintomo di IRR, la velocità dell’infusione può essere di nuovo aumentata con gli incrementi e gli intervalli clinicamente appropriati fino alla velocità massima pari a 200 mL/ora (Tabella 4).

Grado 3 (severo): una volta che i sintomi correlati alla reazione si risolvono, può essere considerata la ripresa dell’infusione a una velocità non superiore alla metà di quella a cui è comparsa la reazione. Se il paziente non sviluppa altri sintomi, la velocità dell’infusione può

essere di nuovo aumentata con gli incrementi e gli intervalli appropriati (Tabella 4). La suddetta procedura deve essere ripetuta in caso di ricorrenza di sintomi di Grado 3. Alla terza comparsa di una reazione all’infusione pari o superiore al Grado 3, interrompere definitivamente DARZALEX.

Grado 4 (pericoloso per la vita): interrompere definitivamente il trattamento con DARZALEX.

Dosi mancate

Se una dose pianificata di DARZALEX non viene somministrata, questa deve essere somministrata il prima possibile e la posologia deve essere aggiustata di conseguenza, mantenendo tra le somministrazioni l’intervallo indicato.

Modifiche alla dose

Non sono raccomandate riduzioni della dose di DARZALEX. Un ritardo nella somministrazione della dose può rendersi necessario per permettere il recupero della conta delle cellule ematiche in caso di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4). Per informazioni relative ai medicinali somministrati in associazione con DARZALEX, vedere il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Terapie concomitanti raccomandate

Terapia pre-infusione

Al fine di ridurre il rischio di IRRs deve essere somministrata una terapia pre-infusione a tutti i pazienti 1-3 ore prima di ogni infusione di DARZALEX come segue:

Corticosteroidi (ad azione lunga o ad azione intermedia)

Monoterapia:

Metilprednisolone 100 mg, o equivalente, somministrato per via endovenosa. Dopo la seconda infusione, la dose di corticosteroidi può essere ridotta (metilprednisolone 60 mg per via orale o endovenosa).

Terapia di associazione:

Desametasone 20 mg (o equivalente), somministrato prima di ogni infusione di DARZALEX (vedere paragrafo 5.1).

Desametasone è somministrato per via endovenosa prima della prima infusione di DARZALEX e la somministrazione orale può essere presa in considerazione prima delle infusioni successive. Ulteriori corticosteroidi specifici del regime di base (es. prednisone) non devono essere assunti nei giorni dell’infusione di DARZALEX se i pazienti hanno ricevuto desametasone come premedicazione.

Antipiretico (paracetamolo 650-1.000 mg per via orale)

Antistaminico (difenidramina 25-50 mg o equivalente per via orale o endovenosa).

Terapia post-infusione

Per ridurre il rischio di reazioni ritardate correlate all’infusione, terapie post-infusione devono essere somministrate come segue:

Monoterapia:

Il corticosteroide orale (metilprednisolone 20 mg o dose equivalente di un corticosteroide ad azione intermedia o lunga, in accordo con gli standard locali) deve essere somministrato in ognuno dei due giorni successivi tutte le infusioni (partendo dal giorno dopo l’infusione).

Terapia di associazione:

Considerare la somministrazione di metilprednisolone a basso dosaggio (≤20 mg) per via orale o equivalente il giorno dopo l’infusione di DARZALEX. Tuttavia, se un corticosteroide di base specifico per il regime (ad es., desametasone, prednisone) viene somministrato il giorno dopo l’infusione di DARZALEX, ulteriori farmaci post-infusione potrebbero non essere necessari (vedere paragrafo 5.1).

Inoltre, per i pazienti con una storia di malattia polmonare ostruttiva cronica, deve essere considerato l’impiego di una terapia post-infusionale comprendente broncodilatatori ad azione breve e lunga, e

corticosteroidi inalatori. Dopo le prime quattro infusioni, se il paziente non presenta IRRs maggiori, questi medicinali inalatori post-infusionali possono essere interrotti a discrezione del medico.

Profilassi della riattivazione del virus Herpes zoster

Deve essere effettuata la profilassi antivirale per la prevenzione della riattivazione del virus herpes zoster.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi formali con daratumumab in pazienti con compromissione renale. Sulla base di analisi farmacocinetiche (PK) di popolazione su soggetti non è necessario l’aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi formali con daratumumab in pazienti con compromissione epatica. Sulla base di analisi PK di popolazione su soggetti, non è necessario l’aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di DARZALEX in pazienti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili su tale popolazione (vedere paragrafo 5.1).

Modo di somministrazione

DARZALEX è per uso endovenoso. Esso viene somministrato per infusione endovenosa previa diluizione in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Reazioni correlate all’infusione

DARZALEX può provocare gravi reazioni correlate all’infusione (infusion related reaction, IRRs), comprese reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.8).

Tutti i pazienti devono essere monitorati per tutta la durata dell’infusione per lo sviluppo di IRRs. Nei pazienti che sviluppano IRRs di qualsiasi grado, continuare il monitoraggio dopo l’infusione fino alla risoluzione dei sintomi.

Nelle sperimentazioni cliniche sono state riportate IRRs in circa la metà di tutti i pazienti trattati con DARZALEX.

La maggioranza delle IRRs si è verificata alla prima infusione ed era di grado 1-2 (vedere

paragrafo 4.8). Il 4% di tutti i pazienti ha mostrato una IRR a più di una infusione. Si sono verificate reazioni severe come broncospasmo, ipossia, dispnea, ipertensione, edema laringeo ed edema polmonare. I sintomi includevano prevalentemente congestione nasale, tosse, gola irritata, brividi, vomito e nausea. I sintomi meno comuni erano respiro sibilante, rinite allergica, piressia, dolore toracico, prurito e ipotensione (vedere paragrafo 4.8).

Per ridurre il rischio di IRRs i pazienti devono essere trattati con antistaminici, antipiretici e corticosteroidi prima del trattamento con DARZALEX. L’infusione di DARZALEX deve essere

interrotta per IRRs di qualsiasi severità e se necessario deve essere istituito un trattamento medico e di supporto per le IRRs. Nei pazienti che sviluppano IRRs di grado 1, 2 o 3 la velocità d’infusione deve essere ridotta alla ripresa dell’infusione (vedere paragrafo 4.2). Se si verifica una reazione anafilattica o una reazione correlata all’infusione, pericolosa per la vita (grado 4), deve essere avviata immediatamente un’appropriata procedura di rianimazione di emergenza. La terapia con DARZALEX deve essere interrotta immediatamente e definitivamente (vedere paragrafì 4.2 e 4.3).

Per ridurre il rischio di IRRs ritardate a tutti i pazienti devono essere somministrati corticosteroidi orali dopo le infusioni di DARZALEX. Inoltre, per i pazienti con una storia di malattia polmonare ostruttiva cronica devono essere utilizzati medicinali post-infusione (ad esempio corticosteroidi inalatori, broncodilatatori a breve e lunga durata d’azione) per gestire eventuali complicazioni respiratorie (vedere paragrafo 4.2).

Neutropenia/Trombocitopenia

DARZALEX può aumentare la neutropenia e la trombocitopenia indotta dalla terapia di base (vedere paragrafo 4.8).

Durante il trattamento monitorare periodicamente la conta completa delle cellule ematiche in base alle informazioni di prescrizione del produttore per le terapie di base. Monitorare i pazienti con neutropenia per rispetto a segni di infezione. Il ritardo nella somministrazione di DARZALEX può essere necessario per permettere il recupero della conta delle cellule ematiche. Non si raccomanda la riduzione della dose di DARZALEX. Prendere in considerazione una terapia di supporto con trasfusioni o fattori di crescita.

Interferenza con Test dell’Antiglobulina Indiretto (Test indiretto di Coombs)

Daratumumab si lega all’antigene CD38 che si trova in piccole quantità sui globuli rossi e può causare positività al test di Coombs indiretto. La positività mediata da daratumumab può persistere fino a

6 mesi dopo l’ultima infusione di daratumumab. Deve essere riconosciuto che daratumumab legato ai globuli rossi può mascherare la rilevazione di anticorpi verso antigeni minori nel siero del paziente. La determinazione del gruppo sanguigno col sistema AB0 e del fattore Rh di un paziente non viene tuttavia influenzata.

I pazienti devono essere tipizzati e sottoposti a screening adeguato prima di iniziare il trattamento con daratumumab. Prima di iniziare il trattamento con daratumumab dovrebbe essere considerato il fenotipo, come definito dalla pratica locale. La genotipizzazione dei globuli rossi non è influenzata da daratumumab e può essere effettuata in qualsiasi momento.

In caso di trasfusione pianificata è necessario rendere nota ai centri trasfusionali questa interferenza con il test dell’antiglobulina indiretto (vedere paragrafo 4.5). Se è necessaria una trasfusione di emergenza, possono essere somministrati globuli rossi AB0/RhD-compatibili non-cross-matched secondo la prassi della banca del sangue locale.

Interferenza con la determinazione della Risposta Completa

Daratumumab è un anticorpo monoclonale IgG kappa umano che può essere rilevato sia attraverso l’analisi elettroforetica delle proteine sieriche (SPE) che dall’immunofissazione (IFE) usate per il monitoraggio clinico delle proteine M endogene (vedere paragrafo 4.5). Questa interferenza può impattare sulla determinazione della risposta completa e sulla progressione della malattia in alcuni pazienti con mieloma caratterizzato da proteine IgG kappa.

Eccipienti

Ogni flaconcino da 5 mL e 20 mL di DARZALEX contiene, rispettivamente, 0,4 mmol e 1,6 mmol (9,3 mg e 37,3 mg) di sodio, che corrispondono rispettivamente allo 0,46% e allo 1,86% del consumo giornaliero massimo raccomandato dall’OMS per un adulto, pari a 2 g di sodio.

Tracciabilità

Allo scopo di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati in modo chiaro.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Essendo un anticorpo monoclonale IgG1қ, è improbabile che l’escrezione renale e il metabolismo enzimatico epatico di daratumumab intatto rappresentino le vie di eliminazione principali. Di conseguenza non ci si aspetta che le variazioni degli enzimi deputati al metabolismo dei farmaci influenzino l’eliminazione di daratumumab. A causa dell’alta affinità a un unico epitopo su CD38, è prevedibile che daratumumab non alteri tali enzimi.

Le valutazioni clinico-farmacocinetiche di pomalidomide, talidomide e bortezomib non hanno indicato interazione farmacologica clinicamente rilevante tra DARZALEX e queste terapie di associazione.

Interferenza con Test dell’Antiglobulina Indiretto (Test indiretto di Coombs)

Daratumumab si lega all’antigene CD38 sui globuli rossi e interferisce con i test di compatibilità, inclusi lo screening e il cross matching anticorpale (vedere paragrafo 4.4). I metodi per attenuare l’interferenza di daratumumab comprendono il trattamento dei globuli rossi reagenti con ditiotreitolo (DTT) per rompere il legame di daratumumab o altri metodi validati localmente. Poiché anche il sistema Kell dei gruppi sanguigni è sensibile al trattamento con DTT, devono essere fornite unità Kell- negative dopo esclusione o identificazione di alloanticorpi qualora si impieghino globuli rossi trattati con DTT. In alternativa, possono essere prese in considerazione anche la fenotipizzazione o la genotipizzazione (vedere paragrafo 4.4).

Interferenza con i test di elettroforesi delle proteine sieriche e di immunofissazione Daratumumab può essere rilevato dai test usati per il monitoraggio delle immunoglobuline monoclonali della malattia (proteina M) ovvero l’elettroforesi delle proteine sieriche (SPE) e

l’immunofissazione (IFE). Questo può portare ad avere dei falsi positivi nei risultati dei saggi SPE e IFE per i pazienti con mieloma caratterizzato da proteine IgG kappa influenzando la valutazione iniziale di risposta completa secondo i dell’International Myeloma Working Group (IMWG). Nei pazienti che mostrino una risposta parziale molto buona persistente, in cui si sospetti l’interferenza di daratumumab, considerare l’uso di un test IFE convalidato, specifico per daratumumab per distinguere daratumumab da qualsiasi proteina M endogena residua nel siero del paziente, al fine di facilitare la determinazione di una risposta completa.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile/Contraccezione

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante la somministrazione e nei 3 mesi successivi al trattamento con daratumumab.

Gravidanza

Non ci sono dati, nell’uomo o negli animali, per valutare il rischio dell’utilizzo di daratumumab durante la gravidanza. È noto che gli anticorpi monoclonali IgG1 attraversino la placenta dopo il primo trimestre di gravidanza. Pertanto daratumumab non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il beneficio del trattamento per la donna sia considerato superiore ai potenziali rischi per il feto. Se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se daratumumab sia escreto nel latte materno, umano o animale.

Le IgG materne sono escrete nel latte umano, ma non entrano nella circolazione sanguigna del neonato e del lattante in quantità sostanziale poiché vengono degradate nel tratto gastrointestinale e non sono assorbite.

Non è noto l’effetto di daratumumab sui neonati/lattanti. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o la terapia con DARZALEX, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili per determinare i potenziali effetti di daratumumab sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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DARZALEX non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, è stato riportato affaticamento nei pazienti che ricevono daratumumab e questo deve essere preso in considerazione quando si guida o si usano macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequenti (≥20%) sono state reazioni in sede di infusione, stanchezza, nausea, diarrea, spasmi muscolari, piressia, tosse, neutropenia, trombocitopenia, anemia, neuropatia sensitiva periferica e infezione delle vie respiratorie superiori. Reazioni avverse gravi sono state polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, edema polmonare, influenza, piressia, diarrea e fibrillazione atriale.

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 5 riassume le reazioni avverse al farmaco comparse in pazienti che hanno ricevuto DARZALEX. I dati riflettono l’esposizione a DARZALEX (16 mg/kg) in 1.166 pazienti con mieloma multiplo tra cui 872 pazienti provenienti da tre sperimentazioni di Fase III con controllo attivo che hanno ricevuto DARZALEX in associazione con lenalidomide e desametasone (DRd; n=283; studio MMY3003), bortezomib e desametasone (DVd; n=243; studio MMY3004) o bortezomib, melfalan e prednisone (D-VMP, n=346: studio MMY3007) e cinque sperimentazioni cliniche in aperto in cui i pazienti hanno ricevuto DARZALEX in associazione con pomalidomide e desametasone (DPd; n=103), in associazione con lenalidomide e desametasone (n=35) o in monoterapia (n=156). Sono incluse anche le reazioni avverse osservate dopo l’immissione in commercio.

La frequenza è classificata come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune

(≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10.000). All’interno dei gruppi di frequenze, dove rilevante, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5: Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo trattati con DARZALEX 16 mg/kg

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Incidenza (%)
Tutti i gradi Grado 3-4
Infezioni ed infestazioni Polmonitea Molto comune 16 11
Infezione delle vie respiratorie superioria 50 5
Influenza Comune 4 1*
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropeniaa Molto comune 46 38
Trombocitopeniaa 40 27
Anemiaa 30 16
Linfopeniaa 10 8
Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilatticab Rara
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensitiva periferica Molto comune 22 2*
Mal di testa Molto comune 11 < 1*
Patologie cardiache Fibrillazione atriale Comune 4 1
Patologie vascolari Ipertensionea Molto comune 10 5
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tossea Molto comune 27 < 1*
Dispneaa 19 3
Edema polmonarea Comune 1 1
Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune 31 3
Nausea 22 1*
Vomito 15 1*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Molto comune 13 < 1*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Molto comune 28 5
Piressia 21 1*
Edema perifericoa 19 1
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Reazione correlata a infusionec Molto comune 42 5

* Nessuna di Grado 4

Indica raggruppamento di termini

Reazione avversa dopo l’immissione in commercio

Reazioni correlate all’infusione include i termini che, a giudizio degli sperimentatori, sono correlati all’infusione, vedere di seguito.

Reazioni correlate all’infusione

Nelle sperimentazioni cliniche (trattamenti in monoterapia e in associazione; N=1.166), l’incidenza di reazioni correlate all’infusione di qualsiasi grado è stata del 40% con la prima infusione (16 mg/kg, Settimana 1) di DARZALEX, del 2% con l’infusione alla Settimana 2 e del 4% con le infusioni successive. Meno dell’1% dei pazienti ha manifestato una reazione correlata all’infusione di Grado 3 con l’infusione alla Settimana 2 o con le infusioni successive. Sono state riportate reazioni in sede di infusione di grado 4 in 2 pazienti su 1.166 (0,2%).

Il tempo mediano di comparsa di una reazione è stato di 1,4 ore (intervallo: 0-72,8 ore). L’incidenza di modifiche delle infusioni dovute a reazioni è stata del 37%. La durata mediana delle infusioni da

16 mg/kg per la Settimana 1, la Settimana 2 e le successive infusioni è stata rispettivamente di 7, 4,3 e 3,4 ore.

Reazioni severe correlate all’infusione hanno incluso broncospasmo, dispnea, edema laringeo, edema polmonare, ipossia e ipertensione. Altre reazioni avverse correlate all’infusione hanno incluso congestione nasale, tosse, brividi, irritazione della gola, vomito e nausea (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio MMY1001, i pazienti in terapia con daratumumab in associazione (N=97) hanno ricevuto la prima dose di daratumumab da 16 mg/kg alla Settimana 1 frazionata in due giorni, ovvero 8 mg/kg rispettivamente il Giorno 1 e il Giorno 2. L’incidenza di reazioni di qualsiasi grado correlate all’infusione è stata pari al 42%, con il 36% dei pazienti che ha manifestato reazioni correlate all’infusione al Giorno 1 della Settimana 1, il 4% al Giorno 2 della Settimana 1 e l’8% nelle infusioni successive. Il tempo mediano di comparsa di una reazione è stato di 1,8 ore (range da 0,1 a 5,4 ore).

L’incidenza di interruzioni dell’infusione dovute alla comparsa di reazioni è stata pari al 30%. La durata mediana delle infusioni è stata di 4,2 ore per la Settimana 1-Giorno 1, 4,2 ore per la Settimana 1-Giorno 2 e 3,4 ore per le infusioni successive.

Infezioni

Nei pazienti sottoposti a terapia di associazione con DARZALEX, sono state riportate infezioni di Grado 3 o 4 con le associazioni di DARZALEX e le terapie di base (DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 27%, Rd: 23%; D-VMP: 23%, VMP: 15%, DPd: 28%). La polmonite è stata l’infezione severa (Grado 3 o

4) più comunemente riportata negli studi. Interruzioni del trattamento a causa di infezioni sono state riportate nell’1%-5% dei pazienti. Le infezioni fatali sono risultate generalmente equilibrate tra i regimi contenenti DARZALEX e i bracci di controllo attivi (<2%) negli studi controllati ed erano dovute soprattutto a polmonite e sepsi.

Emolisi

Vi è un rischio teorico di emolisi. Verrà eseguito un continuo monitoraggio di questo segnale di sicurezza negli studi clinici e nei dati di sicurezza post-marketing.

Altre popolazioni speciali

Nello studio di Fase III MMY3007, che confrontava il trattamento con D-VMP al trattamento con VMP in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non idonei al trapianto autologo di cellule staminali, l’analisi di sicurezza nei sottogruppi di pazienti con un performance status ECOG di 2 (D- VMP: n=89, VMP: n=84), era consistente con la popolazione totale (vedere paragrafo 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sintomi e segni

Non si sono registrati casi di sovradosaggio negli studi clinici. In uno studio clinico sono state somministrate per via endovenosa dosi fino a 24 mg/kg.

Trattamento

Non è noto un antidoto specifico per il sovradosaggio di daratumumab. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per qualsiasi segno o sintomo di effetti avversi per i quali deve essere istituito immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici, anticorpi monoclonali, Codice ATC: L01XC24 Meccanismo d’azione

Daratumumab è un anticorpo monoclonale (mAb) IgG1κ umano che si lega alla proteina CD38

altamente espressa sulla superficie delle cellule di mieloma multiplo e, a vari livelli, anche in altri tipi di cellule e tessuti. La proteina CD38 ha molteplici funzioni, quali adesione mediata dal recettore, attività di trasduzione del segnale ed attività enzimatica.

Daratumumab si è dimostrato un potente inibitore della crescita in vivo delle cellule tumorali che esprimono CD38. In base agli studi in vitro, daratumumab può utilizzare funzioni effettrici multiple, che portano alla morte immuno-mediata della cellula tumorale. Questi studi suggeriscono che daratumumab può indurre in tumori che esprimono CD38 la lisi della cellula tumorale mediante citotossicità complemento-dipendente, citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente e fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente. Un sottogruppo di cellule soppressorie di derivazione mieloide (CD38+MDSCs), cellule T regolatorie (CD38+Tregs) e cellule B (CD38+Bregs) sono ridotte dalla lisi cellulare mediata da daratumumab. Anche le cellule T (CD3+, CD4+ e CD8+) sono note per esprimere CD38 a seconda del loro stadio di sviluppo e del livello di attivazione. Durante il trattamento con daratumumab sono stati osservati incrementi significativi della conta assoluta di cellule T CD4+ e CD8+ e della percentuale di linfociti nel sangue intero periferico e nel midollo osseo. Inoltre, con il sequenziamento del DNA del recettore della cellula T, è stato verificato che la clonalità delle cellule T risultava aumentata con il trattamento con daratumumab, indicando effetti immunomodulatori che possono contribuire alla risposta clinica.

Daratumumab induce l’apoptosi in vitro dopo cross-linking mediato dall’Fc. Inoltre, daratumumab modula l’attività enzimatica di CD38, inibendo l’attività ciclasica dell’enzima e stimolando l’attività idrolasica. Il significato in ambito clinico di questi effetti in vitro, e le implicazioni sulla crescita tumorale non sono ancora ben conosciuti.

Effetti farmacodinamici

Conta di cellule Natural Killer (NK) e cellule T

È noto che le cellule NK esprimono livelli elevati di CD38 e sono suscettibili alla lisi cellulare mediata da daratumumab. Durante il trattamento con daratumumab sono stati osservati decrementi nella conta assoluta e percentuale delle cellule NK totali (CD16+CD56+) e attivate (CD16+CD56dim) nel sangue intero periferico e nel midollo osseo. Tuttavia, i livelli basali di cellule NK non hanno mostrato un’associazione alla risposta clinica.

Immunogenicità

In alcuni pazienti trattati con daratumumab in monoterapia (n=199) e in terapia di associazione

(n = 412) sono state valutate le risposte anticorpali anti-daratumumab in diversi momenti di verifica durante il trattamento e fino a 8 settimane dopo il suo termine. Dopo l’inizio del trattamento con daratumumab, nessuno dei pazienti in monoterapia e 2 dei 412 pazienti trattati con la terapia di associazione sono risultati positivi ad anticorpi anti-daratumumab; uno dei pazienti trattati con la terapia di associazione ha sviluppato anticorpi neutralizzanti transitori contro daratumumab.

Tuttavia, il test utilizzato ha delle limitazioni nel rilevare gli anticorpi anti-daratumumab in presenza di alte concentrazioni di daratumumab. Pertanto, è possibile che l’incidenza dello sviluppo anticorpale non sia stato determinato in modo attendibile.

Efficacia e sicurezza clinica

Mieloma multiplo di nuova diagnosi

Trattamento in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone (VMP) in pazienti non idonei al trapianto autologo di cellule staminali:

Lo studio MMY3007, di fase III, in aperto, randomizzato, con braccio di controllo attivo, ha messo a confronto il trattamento a base di DARZALEX 16 mg/kg in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone (D-VMP) con il trattamento VMP in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi.

Bortezomib è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea (SC) a una dose di 1,3 mg/m2 di

superficie corporea due volte a settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 per il primo ciclo di 6 settimane (Ciclo 1; 8 dosi), seguito da somministrazioni una volta a settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 per altri otto cicli di 6 settimane (Cicli 2-9; 4 dosi per ciclo). Melfalan 9 mg/m2 e prednisone 60 mg/m2 sono stati somministrati per via orale nei giorni da 1 a 4 dei nove cicli di 6 settimane (Cicli 1-9). Il trattamento con DARZALEX è continuato fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. È stato randomizzato un totale di 706 pazienti: 350 al braccio D-VMP e 356 al braccio VMP. Le caratteristiche basali demografiche e della malattia dei due gruppi di trattamento erano simili. L’età mediana era di 71 anni (intervallo: 40-93 anni), con il 30% dei pazienti di età ≥75 anni. La maggioranza dei pazienti era caucasica (85%), di sesso femminile (54%), il 25% aveva un

performance status pari a 0 secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), il 50% aveva un performance status ECOG 1 e il 25% aveva un performance status ECOG 2. I pazienti presentavano un mieloma di tipo IgG/IgA/a catene leggere nel 64%/22%/10% dei casi, il 19% era in stadio ISS I, il 42% in stadio ISS II, il 38% in stadio III e l’84% presentava citogenetica a rischio standard.

L’efficacia è stata valutata mediante la sopravvivenza libera da progressione (PFS), in base ai criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG).

L’analisi primaria della PFS nello studio MMY3007 ha evidenziato un miglioramento nel braccio D- VMP rispetto al braccio VMP; la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio D-VMP ed è stata pari a 18,1 mesi nel braccio VMP (tasso di rischio [HR]=0,5; IC 95%: 0,38, 0,65; p<0,0001), corrispondente a una riduzione del 50% del rischio di progressione della malattia o di decesso nei pazienti trattati con D-VMP. I risultati di un’analisi aggiornata della PFS circa 4 mesi dopo il cutoff clinico originale hanno continuato a evidenziare un miglioramento della PFS nei pazienti del braccio D-VMP rispetto al braccio VMP. La PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio D-VMP ed è stata pari a 19,3 mesi nel braccio VMP (HR=0,46; IC 95%: 0,36, 0,60; p<0,0001).

Percentuale sopravvissuta senza progressione

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier dell’analisi primaria della PFS nello studio MMY3007

Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3007 sono presentati nella Tabella 6.

Tabella 6: Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3007a

D-VMP (n=350) VMP (n=356)
Risposta complessiva (sCR+CR+VGPR+PR) [n(%)] Valore di pb
Risposta completa stringente (sCR) [n(%)] Risposta completa (CR) [n(%)]
Risposta parziale molto buona (VGPR) [n(%)] Risposta parziale (PR) [n(%)]
318 (90,9) 263 (73,9)
<0,0001
63 (18,0) 25 (7,0)
86 (24,6) 62 (17,4)
100 (28,6) 90 (25,3)
69 (19,7) 86 (24,2)
Tasso di negatività per MRD (IC 95%) c (%)
Odds ratio con IC 95%d Valore di pe
22,3 (18,0; 27,0) 6,2 (3,9; 9,2)
4,36 (2,64; 7,21)
<0,0001

D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalan-prednisone; VMP=bortezomib-melfalan-prednisone; MRD=malattia minima residua; IC=intervallo di confidenza
Basato sulla popolazione intent-to-treat
Valore di p in base al test del chi quadrato di Cochran Mantel-Haenszel.
Basato su una soglia di 10-5
È stata utilizzata una stima di Mantel-Haenszel dell’odds ratio comune per le tabelle stratificate.
Un odds ratio >1 indica un vantaggio per D-VMP.
Valore di p in base al test esatto di Fisher.
Nei pazienti responsivi al trattamento il tempo mediano alla risposta era di 0,79 mesi (range da 0,4 a 15,5 mesi) nel gruppo D-VMP e di 0,82 mesi (range da 0,7 a 12,6 mesi) nel gruppo VMP.
La durata mediana della risposta non è stata raggiunta nel gruppo D-VMP ed è stata di 21,3 mesi (range da 18,4 mesi a non stimabile) nel gruppo VMP.
È stata condotta un’analisi nel sottogruppo di pazienti di almeno 70 anni di età, su pazienti di 65-69 anni con performace status ECOG 2 oppure su pazienti di età inferiore a 65 anni con
comorbilità significative o performace status ECOG 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270).
I risultati di efficacia di questo sottogruppo sono risultati comparabili a quelli della popolazione complessiva.
In questo sottogruppo la PFS mediana non è stata raggiunta nel gruppo D-VMP ed è stata pari a
17,9 mesi nel gruppo VMP (HR=0,56; IC 95%: 0,42, 0,75); p<0,0001).
Il tasso di risposta complessiva è stato del 90% nel gruppo D-VMP e del 74% nel gruppo VMP (tasso di VGPR: 29% nel gruppo D-VMP e 26% nel gruppo VMP; CR: 22% nel gruppo D-VMP e 18% nel gruppo VMP; tasso di sCR: 20% nel gruppo D-VMP e 7% nel gruppo VMP).
Anche i risultati di sicurezza di questo sottogruppo sono risultati consistenti con quelli della popolazione complessiva.
Inoltre, l’analisi di sicurezza del sottogruppo di pazienti con performace status ECOG 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) è risultata anch’essa comparabile a quella della popolazione complessiva.
Mieloma multiplo recidivato/refrattario
Monoterapia:
L’efficacia clinica e la sicurezza di DARZALEX in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, la cui precedente terapia includeva un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulatore e che hanno manifestato progressione della malattia con l’ultima terapia, sono state dimostrate in due studi in aperto.
Nello Studio MMY2002, 106 pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario hanno ricevuto 16 mg/kg di DARZALEX fino a progressione della malattia.
L’età mediana dei pazienti era pari a 63,5 anni (range da 31 a 84 anni), l’11% dei pazienti aveva età ≥75 anni, il 49% era costituito da
maschi e il 79% da caucasici.
I pazienti avevano ricevuto una mediana di 5 linee precedenti di terapia.
L’80% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).
Le terapie antecedenti includevano bortezomib (99%), lenalidomide (99%), pomalidomide (63%) e carfilzomib (50%).
Al basale, il 97% dei pazienti era refrattario all’ultima linea di trattamento, il 95% era refrattario sia ad inibitori del proteosoma (IP) sia ad immunomodulatori (IMiD), il 77% era refrattario agli alchilanti, il 63% a pomalidomide e il 48% a carfilzomib.
I risultati di efficacia dell’analisi ad interim prestabilita, basati sulla valutazione di un Comitato Indipendente di Revisione (IRC), sono riportati nella Tabella 7.
Tabella 7: Risultati di efficacia (valutazione dell’IRC) nello studio MMY2002

Endpoint di efficacia DARZALEX 16 mg/kg N=106
Tasso di risposta globale1 (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)]
IC 95% (%)
31 (29,2)
(20,8; 38,9)
Risposta completa stringente (sCR) [n (%)] 3 (2,8)
Risposta completa (CR) [n] 0
Risposta parziale molto buona (VGPR) [n (%)] 10 (9,4)
Risposta parziale (PR) [n (%)] 18 (17,0)
Tasso di Beneficio Clinico (ORR+MR) [n (%)] 36 (34,0)
Durata Mediana della Risposta [mesi (IC 95%)] 7,4 (5,5; NE)
Tempo Mediano alla Risposta [mesi (range)] 1 (0,9; 5,6)

1 Endpoint primario di efficacia (criteri International Myeloma Working Group) IC=intervallo di confidenza; NS=non stimabile; MR=risposta minima

Il tasso di risposta globale (ORR) nello studio MMY2002 è risultato simile indipendentemente dal tipo di terapia contro il mieloma precedentemente impiegata.

In un aggiornamento dell’analisi di sopravvivenza con una durata mediana del follow-up di 14,7 mesi, la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata pari a 17,5 mesi (IC 95%:13,7-non stimabile).

Nello studio GEN501, 42 pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario hanno ricevuto

16 mg/kg di DARZALEX fino a progressione della malattia. L’età mediana dei pazienti era pari a 64 anni (range da 44 a 76 anni), il 64% era costituito da maschi e il 76% da caucasici. I pazienti in

studio avevano ricevuto una mediana di 4 linee precedenti di terapia. Il 74% dei pazienti aveva già ricevuto ASCT. Le terapie precedenti includevano bortezomib (100%), lenalidomide (95%), pomalidomide (36%) e carfilzomib (19%). Al basale, il 76% dei pazienti era refrattario all’ultima linea di trattamento, il 64% era refrattario sia a PI che a IMiD, il 60% agli alchilanti, il 36% a pomalidomide e il 17% a carfilzomib.

L’analisi ad interim prestabilita ha indicato che il trattamento con daratumumab 16 mg/kg ha portato ad una ORR del 36%, con il 5% di CR e il 5% di VGPR. Il tempo mediano alla risposta è risultato pari ad 1 mese (range: 0,5-3,2). La durata mediana della risposta non è stata raggiunta (IC 95%: 5,6 mesi- non stimabile).

In un aggiornamento dell’analisi di sopravvivenza con una durata mediana del follow-up di 15,2 mesi, la OS mediana non è stata raggiunta (IC 95%: 19,9 mesi, non stimabile), con il 74% dei soggetti ancora in vita.

Trattamento in associazione con lenalidomide:

Lo studio MMY3003, di fase III in aperto, randomizzato, con controllo attivo, ha messo a confronto il trattamento con DARZALEX 16 mg/kg in associazione con lenalidomide e desametasone a basso dosaggio (DRd) e il trattamento con lenalidomide e desametasone a basso dosaggio (Rd) in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che avevano ricevuto almeno una precedente terapia.

Lenalidomide (25 mg una volta al giorno per via orale nei Giorni 1-21 dei cicli ripetuti da 28 giorni [4 settimane]) è stato somministrato con desametasone a basso dosaggio a 40 mg/settimana (o a una dose ridotta pari a 20 mg/settimana per i pazienti di età >75 anni o con indice di massa corporea [IMC] <18,5). Nei giorni di infusione di DARZALEX, sono stati infusi 20 mg della dose di desametasone come farmaco pre-infusione, mentre la dose rimanente è stata somministrata il giorno

successivo all’infusione. Il trattamento è stato continuato in entrambi i bracci fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

In totale sono stati randomizzati 569 pazienti; 286 al braccio DRd e 283 al braccio Rd. I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano simili tra il braccio DARZALEX e quello di controllo. L’età mediana dei pazienti era pari a 65 anni (range da 34 a 89 anni), l’11% dei pazienti aveva età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti (86%) aveva ricevuto un precedente IP, il 55% dei pazienti aveva ricevuto un precedente IMiD, di cui il 18% dei pazienti aveva ricevuto lenalidomide in precedenza; e il 44% dei pazienti aveva ricevuto sia un precedente IP sia un IMiD. Al basale, il 27% dei pazienti era refrattario all’ultima linea di trattamento. Il 18% era refrattario solo a un IP e il 21% era refrattario a bortezomib. I pazienti refrattari a lenalidomide sono stati esclusi dallo studio.

Lo studio MMY3003 ha dimostrato un miglioramento nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) nel braccio DRd rispetto al braccio Rd; la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio DRd ed era pari a 18,4 mesi nel braccio Rd (hazard ratio [HR]=0,37; IC 95%: 0,27, 0,52; p <0,0001), indicando una riduzione del 63% del rischio di progressione della malattia o morte nei pazienti trattati con DRd (vedere Fìgura 2).

Percentuale di sopravvissutisenza progressione

Figura 2: Curva Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione nello studio MMY3003

Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3003 sono presentati nella Tabella 8.

Tabella 8: Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3003

Risposta basata sul numero di pazienti valutabili DRd (n=281) Rd (n=276)
Risposta globale (sCR+CR+VGPR+PR)
n(%) 261 (92,9) 211 (76,4)
Valore di pa < 0,0001
Risposta completa stringente (sCR) 51 (18,1) 20 (7,2)
Risposta completa (CR) 70 (24,9) 33 (12,0)
Risposta parziale molto buona (VGPR) 92 (32,7) 69 (25,0)
Risposta parziale (PR) 48 (17,1) 89 (32,2)
Tempo mediano alla risposta [mesi (IC 95%)] 1,0 (1,0, 1,1) 1,3 (1,1, 1,9)
Durata mediana della risposta [mesi (IC 95%)] NS (NS, NS) 17,4 (17,4, NS)
Tasso di negatività per MRD (IC 95%)b (%) 29,0 (23,8, 34,7) 7,8 (4,9, 11,5)
Odds ratio IC 95%c 4,85 (2,93, 8,03)
Valore di pd < 0,000001

DRd=daratumumab-lenalidomide-desametasone; Rd=lenalidomide-desametasone; MRD=malattia residua minima; IC=intervallo di confidenza; NS=non stimabile.

valore di p derivato dal test del chi quadrato di Cochran Mantel-Haenszel.

Basato sulla popolazione Intent-to-treat sulla soglia pari a 10-4

È utilizzata una stima del chi quadrato dell’odds ratio comune. Un odd ratio >1 indica un vantaggio per il braccio DRd.

Il valore p è derivato da un rapporto di verosimiglianza del test del chi quadrato.

L’OS mediana non è stata raggiunta in entrambi i gruppi di trattamento. Con un follow-up mediano complessivo pari a 13,5 mesi, l’hazard ratio per l’OS era pari a 0,64 (IC 95%: 0,40, 1,01; p=0,0534).

Trattamento in associazione con bortezomib:

Lo studio MMY3004, di fase III in aperto, randomizzato, con controllo attivo, ha messo a confronto il trattamento con DARZALEX 16 mg/kg in associazione con bortezomib e desametasone (DVd) e il trattamento con bortezomib e desametasone (Vd) in pazienti con mieloma multiplo recidivato o

refrattario che avevano ricevuto almeno una precedente terapia. Bortezomib è stato somministrato mediante iniezione SC o infusione EV a una dose pari a 1,3 mg/m2 di superficie corporea due volte a settimana per due settimane (Giorni 1, 4, 8 e 11) dei cicli ripetuti di trattamento da 21 giorni

(3 settimane) per un totale di 8 cicli. Desametasone è stato somministrato per via orale ad una dose pari a 20 mg/settimana nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di ognuno degli 8 cicli con bortezomib

(80 mg/settimana per due settimane su tre del ciclo con bortezomib) o a una dose ridotta pari a 20 mg/settimana per i pazienti di età >75 anni o con IMC <18,5, diabete mellito scarsamente

controllato o intolleranza pregressa alla terapia steroidea. Nei giorni di infusione di DARZALEX,

20 mg della dose di desametasone sono stati somministrati come farmaco pre-infusione. Il trattamento con DARZALEX è continuato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

In totale sono stati randomizzati 498 pazienti; 251 al braccio DVd e 247 al braccio Vd. I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano simili tra il braccio DARZALEX e quello di controllo. L’età mediana dei pazienti era pari a 64 anni (range da 30 a 88 anni) e il 12% aveva età

≥75 anni. Il sessantanove percento (69%) dei pazienti aveva ricevuto un precedente IP (il 66% aveva ricevuto bortezomib) e il 76% dei pazienti aveva ricevuto un IMiD (il 42% aveva ricevuto lenalidomide). Al basale, il 32% dei pazienti era refrattario all’ultima linea di trattamento. Il trentatre percento (33%) dei pazienti era refrattario solo a un IMiD e il 28% era refrattario a lenalidomide. I pazienti refrattari a bortezomib sono stati esclusi dallo studio.

Lo studio MMY3004 ha dimostrato un miglioramento nella PFS nel braccio DVd rispetto al braccio Vd; la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio DVd ed era pari a 7,2 mesi nel braccio Vd (HR [IC 95%]: 0,39 [0,28, 0,53]; p-value <0,0001), indicando una riduzione del 61% del rischio di progressione della malattia o morte per i pazienti trattati con DVd versus Vd. (vedere Fìgura 3).

DVd Vd

N=251 (N=247)

Sopravvivenza libera da progressione

mediana-mesi NS 7.2

Hazard ratio per DVd vs. Vd (IC 95%) 0,39 (0,88-0,53)

DVd Vd

N=251 (N=247)

opravvivenza libera da progressione

ediana-mesi NS 7.2

azard ratio per DVd vs. Vd (IC 95%) 0,39 (0,88-0,53)

Percentuale di sopravvissuti senza progressione

Figura 3: Curva Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione nello studio MMY3004

Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY30043 sono presentati in Tabella 9.

Tabella 9: Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3004

Risposta basata sul numero di pazienti valutabili DVd (n=240) Vd (n=234)
Risposta globale (sCR+CR+VGPR+PR) 199 (82,9) 148 (63,2)
n(%)
Valore di pa < 0,0001
Risposta completa stringente (sCR) 11 (4,6) 5 (2,1)
Risposta completa (CR) 35 (14,6) 16 (6,8)
Risposta parziale molto buona (VGPR) 96 (40,0) 47 (20,1)
Risposta parziale (PR) 57 (23,8) 80 (34,2)
Tempo mediano alla risposta [mesi (range)] 0,9 (0,8, 1,4) 1,6 (1,5, 2,1)
Durata mediana della risposta [mesi (IC 95%)] NS (11,5, NS) 7,9 (6,7, 11,3)
Tasso di negatività per MRD (IC 95%)b 13,5% (9,6%, 18,4%) 2,8% (1,1%, 5,8%)
Odds ratio IC 95%c 5,37 (2,33, 12,37)
Valore di pd 0,000006

DVd=daratumumab-bortezomib-desametasone; Vd=bortezomib-desametasone; MRD=malattia residua minima; IC=intervallo di confidenza; NS=non stimabile.

valore di p derivato dal test del chi quadrato di Cochran Mantel-Haenszel.

Basato sulla popolazione Intent-to-treat sulla soglia pari a 10-4

È utilizzata una stima del chi quadrato dell’odds ratio comune. Un odds ratio > 1 indica un vantaggio per il braccio DVd.

Il valore p è derivato da un rapporto di verosimiglianza del test del chi quadrato.

L’OS mediana non è stata raggiunta in entrambi i gruppi di trattamento. Con un follow-up mediano complessivo pari a 7,4 mesi (IC 96%: 0,0, 14,9), l’hazard ratio per l’OS è stato pari al 0,77 (IC 95%: 0,47, 1,26; p=0,2975).

Elettrofisiologia cardiaca

Daratumumab, essendo una grande proteina, ha una bassa probabilità di interagire direttamente con i canali ionici. L’effetto di daratumumab sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio in aperto di 83 pazienti (Studio GEN501) con mieloma multiplo recidivato e refrattario dopo infusioni di daratumumab (4 a 24 mg/kg). Modelli lineari di farmacocinetica-farmacodinamica ad effetti misti non hanno indicato un grande aumento nella media dell’intervallo QTcF interval (cioè più grande di

20 ms) alla Cmax di daratumumab.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con DARZALEX in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con mieloma multiplo (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica (PK) di daratumumab dopo somministrazione endovenosa di daratumumab in monoterapia è stata valutata in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario a dosi comprese tra 0,1 mg/kg e 24 mg/kg.

Nelle coorti da 1 a 24 mg/kg, il picco delle concentrazioni sieriche (Cmax) dopo la prima dose è aumentato in modo quasi proporzionale alla dose, e il volume di distribuzione è risultato coerente con la distribuzione iniziale nel compartimento plasmatico. Dopo l’ultima infusione settimanale, la Cmax è aumentata in modo più che proporzionale alla dose, in linea con la disposizione target-mediata del farmaco. L’incremento delle AUC è risultata più che proporzionale alla dose e la clearance (CL) è diminuita con l’aumentare della dose. Queste osservazioni suggeriscono che alle dosi più alte il recettore CD38 può giungere a saturazione, evento a seguito del quale l’impatto della clearance

target-binding diventa minimo e la clearance di daratumumab si avvicina alla clearance lineare tipica delle IgG1 endogene. La clearance inoltre diminuisce con le dosi multiple, probabilmente in relazione alla riduzione del carico tumorale.

L’emivita terminale aumenta con l’aumentare della dose e con le dosi ripetute. L’emivita terminale media stimata (deviazione standard [DS]) di daratumumab dopo la prima dose di 16 mg/kg è pari a 9 (4,3) giorni. L’emivita terminale stimata di daratumumab è aumentata dopo l’ultima dose di

16 mg/kg, ma non ci sono dati sufficienti per una stima attendibile. Sulla base dell’analisi della PK su soggetti, l’emivita media (DS) associata a eliminazione lineare non-specifica è circa 18 (9) giorni; questa è l’emivita terminale che ci si può attendere alla saturazione completa della clearance target- mediata e con dosi ripetute di daratumumab.

Al termine delle somministrazioni settimanali attuate secondo lo schema in monoterapia e la dose di 16 mg/kg raccomandati, il valore medio (DS) di Cmax nel siero è risultato pari a

915 (410,3) microgrammi/mL, circa 2,9 volte superiore a quello rilevato dopo la prima infusione. La concentrazione nel siero media (DS) pre-dose (trough) al termine delle somministrazioni settimanali era di 573 (331,5) microgrammi/mL.

Sono state condotte tre analisi di PK di popolazione per descrivere le caratteristiche della PK di daratumumab e per valutare l’influenza delle covariate sulla disposizione di daratumumab nei pazienti con mieloma multiplo; l’Analisi 1 (n=223) ha incluso pazienti trattati con DARZALEX in monoterapia, mentre l’Analisi 2 (n=694) e l’Analisi 3 (n=352) sono state condotte su pazienti con mieloma multiplo trattati con daratumumab in terapie di associazione. L’Analisi 2 ha incluso

694 pazienti (n=326 per lenalidomide-desametasone; n=246 per bortezomib-desametasone; n=99 per pomalidomide-desametasone; n=11 per bortezomib-melfalan-prednisone e n=12 per bortezomib- talidomide-desametasone); l’Analisi 3 ha incluso 352 pazienti (bortezomib-melfalan-prednisone).

Sulla base dell’analisi della PK di popolazione di daratumumab in monoterapia (Analisi 1), daratumumab raggiunge lo steady state in circa 5 mesi nel periodo di somministrazione con schema ogni 4 settimane (alla 21a infusione), con un rapporto medio (DS) tra Cmax allo steady-state e Cmax dopo la prima dose di 1,6 (0,5). Il volume di distribuzione centrale medio (DS) è pari a

56,98 (18,07) mL/kg.

Due ulteriori analisi della PK di popolazione (Analisi 2 e Analisi 3) sono state condotte su pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto daratumumab in terapie di associazione. I profili di concentrazione-tempo relativi a daratumumab risultavano simili in seguito alla monoterapia e alle terapie di associazione. La stima dell’emivita terminale media associata alla clearance lineare nella terapia di associazione era di circa 22-23 giorni.

Sulla base delle tre analisi della PK di popolazione (Analisi 1-3), il peso corporeo è stato identificato come una covariata statisticamente significativa per la clearance di daratumumab. Pertanto, il dosaggio basato sul peso corporeo è una strategia appropriata per i pazienti con mieloma multiplo.

La simulazione della farmacocinetica di daratumumab è stata condotta per tutti gli schemi posologici raccomandati in 1.309 pazienti con mieloma multiplo. I risultati di tale simulazione hanno confermato che la somministrazione singola e la somministrazione frazionata per la prima dose presentano una PK simile, fatta eccezione per il profilo PK durante il primo giorno di trattamento.

Popolazioni speciali

Età e sesso

Sulla base delle tre singole analisi della PK di popolazione (1-3), nei pazienti che ricevevano daratumumab in monoterapia o varie terapie di associazione (Analisi 1-3), l’età (range: 31-93 anni) non ha un effetto clinicamente importante sulla PK di daratumumab, e l’esposizione è risultata simile nei pazienti più giovani (età <65 anni, n=515) e più anziani (età da ≥65 anni a <75 anni, n = 562;

età ≥75 anni, n=181).

Il sesso non ha influenzato l’esposizione a daratumumab in modo clinicamente rilevante nelle analisi della PK di popolazione.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi formali di daratumumab in pazienti con compromissione renale. Sono state condotte tre singole analisi della PK su popolazione di pazientisulla base dei dati preesistenti della funzione renale di pazienti che ricevevano daratumumab in monoterapia o varie terapie di associazione (Analisi 1-3), che hanno incluso un totale di 381 pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina [CRCL] ≥90 mL/min), 480 con compromissione renale lieve (CRCL <90 e

≥60 mL/min), 376 con compromissione renale moderata (CRCL <60 e ≥30 mL/min), e 20 con compromissione renale severa o malattia renale in stadio terminale (CRCL<30 mL/min). Non sono state osservate differenze clinicamente importanti nell’esposizione a daratumumab tra i pazienti con compromissione renale e quelli con funzionalità normale.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi formali di daratumumab in pazienti con compromissione epatica. È improbabile che le alterazioni di funzionalità epatica abbiano qualche effetto sull’eliminazione di daratumumab, poiché le molecole IgG1 come daratumumab non sono metabolizzate per via epatica.Sono state condotte tre analisi della PK di popolazione su pazienti che avevano ricevuto daratumumab in monoterapia o in varie terapie di associazione, e hanno incluso un totale di

1.081 pazienti con funzionalità epatica normale (bilirubina totale [BT] e aspartato aminotransferasi [AST] ≤ limite superiore della norma [LSN]), 159 pazienti con compromissione epatica lieve (BT 1,0 – 1,5 x LSN o AST > LSN) e 7 pazienti con compromissione epatica moderata (BT >1,5 x – 3,0 x LSN; n=6) o severa (BT >3,0 x LSN; n=1). Non sono state riscontrate differenze clinicamente importanti nell’esposizione a daratumumab tra i pazienti con compromissione della funzionalità epatica e quelli con funzionalità epatica normale.

Razza

Sulla base di tre singole analisi della PK su popolazione di pazienti che ricevevano daratumumab in monoterapia o in varie terapie di associazione (Analisi 1-3), l’esposizione a daratumumab è risultata simile nei soggetti caucasici (n=1.046) e non caucasici (n=212),

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati tossicologici derivano da studi con daratumumab in scimpanzé e con un surrogato dell’anticorpo anti-CD38 in scimmie cynomolgus. Non sono stati condotti test di tossicità cronica.

Carcinogenesi e mutagenesi

Non sono stati eseguiti studi su animali per stabilire il potenziale cancerogeno di daratumumab.

Tossicologia riproduttiva

Non sono stati condotti studi negli animali per valutare i potenziali effetti di daratumumab sulla riproduzione e lo sviluppo.

Fertilità

Non sono stati condotti studi negli animali per determinare i potenziali effetti sulla fertilità maschile e femminile.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Acido acetico glaciale Mannitolo (E421) Polisorbato 20

Sodio acetato triidrato

Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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Flaconcino non aperto 24 mesi

Dopo la diluizione

Dal punto di vista microbiologico, salvo che il metodo di apertura/diluizione escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, è responsabilità dell’utilizzatore il rispetto delle condizioni e dei tempi di conservazione del medicinale prima del suo impiego, che devono essere non più di 24 ore in condizioni refrigerate (2 °C -8 °C) protetto dalla luce, seguite da 15 ore (incluso il tempo di infusione) a temperatura ambiente (15 °C -25 °C) e a luce ambiente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Concentrato di 5 mL in un flaconcino di vetro di Tipo I con tappo in elastomero e ghiera di alluminio con sigillo a strappo contenente 100 mg di daratumumab. Confezione da 1 flaconcino.

Concentrato di 20 mL in un flaconcino di vetro di Tipo I con tappo in elastomero e ghiera di alluminio con sigillo a strappo contenente 400 mg di daratumumab. Confezione da 1 flaconcino.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Questo medicinale è monouso.

Preparare la soluzione per l’infusione utilizzando la seguente tecnica asettica:

Calcolare la dose (mg), il volume totale (mL) della soluzione di DARZALEX necessari e il numero di flaconcini di DARZALEX necessari in base al peso del paziente.

Controllare che la soluzione di DARZALEX sia incolore o gialla. Non utilizzare la soluzione se sono presenti particelle opache, cambiamento di colore o altre particelle estranee.

Utilizzando una tecnica asettica, rimuovere dalla sacca/contenitore per infusione un volume di sodio cloruro 0,9% pari al volume di soluzione di DARZALEX necessario.

Prelevare la quantità necessaria di soluzione di DARZALEX e diluirla al volume appropriato aggiungendola a una sacca/contenitore per infusione contenente sodio cloruro 0,9% (vedere paragrafo 4.2). Le sacche/contenitori per infusione devono essere realizzate in polivinilcloruro (PVC), polipropilene (PP), polietilene (PE) o miscela poliolefinica (PP+PE). Diluire mantenendo condizioni asettiche appropriate. L’eventuale frazione non utilizzata rimasta nel flaconcino deve essere eliminata.

Capovolgere delicatamente la sacca/contenitore per miscelare la soluzione. Non agitare.

I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per controllare la presenza di particelle o cambiamento di colore. Poiché daratumumab è una proteina la soluzione diluita può sviluppare piccolissime particelle

proteiche, da semitrasparenti a bianche. Non utilizzare la soluzione se sono visibili particelle opache, cambiamento di colore o particelle estranee.

Dal momento che DARZALEX non contiene conservanti, la soluzione diluita deve essere utilizzata entro 15 ore (incluso il tempo di infusione) a temperatura ambiente (15 °C-25 °C) e a luce ambiente.

Se non utilizzata immediatamente, la soluzione diluita prima della somministrazione può essere conservata fino a 24 ore in condizioni refrigerate (2 °C -8 °C) e protetta dalla luce. Non congelare.

Somministrare la soluzione diluita mediante infusione endovenosa utilizzando un kit per infusione dotato di regolatore di flusso con un filtro in linea, sterile, non pirogeno, a basso legame proteico, in polietersulfone (PES) (grandezza dei pori 0,22 o 0,2 micrometri). Devono essere impiegati kit di somministrazione in poliuretano (PU), polibutadiene (PBD), PVC, PP o PE.

DARZALEX non deve essere infuso insieme ad altre sostanze nella stessa linea endovenosa.

Non conservare per un uso successivo eventuali porzioni di soluzione non utilizzata nell’infusione. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Belgio

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/16/1101/001 EU/1/16/1101/002

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 20 maggio 2016 Data del rinnovo più recente: 24 aprile 2017

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 24/05/2017

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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    Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983