Estraderm TTS: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Estraderm TTS

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Estraderm TTS: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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ESTRADERM TTS

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un cerotto transdermico che libera 25 mcg di estradiolo nelle 24 ore contiene:

Principio attivo: estradiolo emiidrato 2 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Cerotto transdermico.

Estraderm TTS è un cerotto transdermico sottile, multistrato, trasparente, da applicare in una zona di pelle integra.

Il serbatoio contenente il farmaco è sigillato tra la parete dorsale ed una membrana permeabile che controlla la velocità di rilascio con cui l’estradiolo viene ceduto costantemente alla pelle, attraverso lo strato adesivo. La sostanza attiva penetra attraverso la pelle e passa direttamente nel circolo sanguigno.

Cessione nominale giornaliera di estradiolo	25 mcg/die
Superficie del cerotto	5 cm²
Forma	rotonda
Marcature (sulla parete dorsale)	CG DWD

Il rilascio della sostanza attiva continua per 4 giorni.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da deficienza estrogenica in donne in postmenopausa. Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi.

Nelle donne con utero intatto gli estrogeni devono essere sempre associati ad un trattamento sequenziale con progestinici.

L’esperienza in donne al di sopra dei 65 anni di età è limitata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Adulti e anziani

Posologia

Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa si deve utilizzare la dose minima efficace; la TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto nell’alleviare gravi sintomi sia superiore al rischio.

Estraderm TTS viene applicato due volte alla settimana, ciò significa che deve essere cambiato ogni 3-4 giorni.

Il trattamento viene normalmente iniziato con 50 mcg/die (2 cerotti da 25 mcg/die). Il dosaggio viene adattato individualmente durante il trattamento; in caso di comparsa di tensione mammaria, sanguinamenti vaginali, ritenzione di liquidi o gonfiori (persistenti per più di 6 settimane) sintomi da iperdosaggio del farmaco, la dose deve essere ridotta.

Se, comunque, i sintomi da carenza estrogenica non vengono eliminati con la dose scelta, si deve aumentare la dose. Per la prevenzione dell’osteoporosi ci si attiene di norma alla posologia utilizzata per le altre manifestazioni di carenza estrogenica.

Per dosaggi > 50 mcg/die, la sicurezza endometriale dell’aggiunta di gestageni non è stata studiata.

Regime terapeutico

Estraderm TTS viene somministrato in modo sequenziale (applicazione ininterrotta 2 volte la settimana) o ciclico. Trattamento ciclico: l’estrogeno è somministrato ciclicamente, con un periodo di trattamento di 21 giorni seguiti da una sospensione di 7 giorni. In donne con utero intatto Estraderm TTS dovrebbe essere impiegato in associazione a progestinici, secondo il seguente schema.

Nel caso di somministrazione sequenziale di estradiolo mediante Estraderm TTS, si consiglia la prescrizione di un progestinico (ad esempio medrossiprogesterone acetato (MAP) 10 mg, noretisterone 5 mg, noretisterone acetato 1-5 mg o diidrogesterone 20 mg, al giorno) per 10-14 giorni (preferibilmente 12) durante ogni ciclo di 28 giorni.

In caso di somministrazione ciclica di estradiolo il progestinico verrà somministrato negli ultimi 12 giorni di ogni periodo di 3 settimane di trattamento, di modo che durante la 4a settimana di ogni ciclo non venga somministrato nessun ormone. In entrambi i casi alla fine di ogni ciclo di 12 giorni di terapia con progestinici, si ha generalmente sanguinamento vaginale da sospensione.

A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero.

Modo di somministrazione

La confezione contiene 8 bustine sigillate, unite a due a due. Due bustine corrispondono ad una settimana di trattamento.

Ogni bustina contiene un sistema transdermico sotto forma di cerotto

Stacchi una bustina, la apra strappandola a partire dalla tacca segnata (non usare le forbici per non danneggiare il cerotto) ed estragga il cerotto. Si assicuri che l’altra bustina sia intatta: in caso contrario la getti, perché il cerotto deve essere conservato in bustina sigillata.

Ogni Estraderm TTS si compone di due parti trasparenti: il sistema transdermico vero e proprio (contenente il principio attivo) ed una pellicola di protezione più rigida.

Tenga il cerotto tra il pollice e l’indice e separi le due parti sfregandole leggermente. Getti la pellicola di protezione che si è staccata; tenga il cerotto sui margini, toccando il meno possibile la zona centrale, e lo applichi subito, preferibilmente nella parte alta dei glutei, oppure sul fianco o sull’addome. L’esperienza ha dimostrato che i glutei sono la zona dove si verifica la minor irritazione cutanea. La pelle deve essere pulita, asciutta e non unta di olio o di crema. Non deve presentare arrossamenti o irritazioni.

Eviti comunque le parti del corpo che, muovendosi, formano grosse pieghe e zone nelle quali il cerotto potrebbe staccarsi a seguito di movimenti o sfregamenti. Estraderm TTS non va applicato sul seno o in prossimità dello stesso.

Prema bene su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi. Ripassi ancora con un dito lungo i margini per garantire una buona adesione.

Non applichi il cerotto per due volte consecutive sulla stessa zona della pelle. Dopo una settimana potrà applicare il cerotto in un luogo già scelto in precedenza. Una volta applicato, il cerotto non deve essere esposto a luce solare diretta, deve cioè essere coperto dagli abiti.

Doccia, bagno, sauna

Se il cerotto è applicato correttamente potrà tranquillamente fare il bagno e la doccia. Tuttavia, un bagno molto caldo o una sauna potrebbero staccarlo: in questi casi è meglio togliere il cerotto prima del bagno o della sauna ed applicarlo di nuovo sulla pelle asciutta; oppure, programmi la sauna il giorno in cui dovrà cambiare il cerotto.

2 cerotti per settimana

Il cerotto deve essere cambiato due volte alla settimana in modo da garantire al corpo un apporto ormonale continuo. Per esempio se si inizia la terapia il lunedì o il giovedì, la sostituzione avverrà sempre di lunedì o giovedì. Nella confezione troverà una serie di etichette adesive, con indicati i giorni della settimana, che le serviranno da promemoria. Scelga quella che a sinistra riporta il giorno in cui applica il primo cerotto. Incolli questa etichetta all’interno dell’apertura della confezione, nel luogo indicato (getti le altre etichette).

Estraderm TTS aderisce bene

Se seguirà esattamente le istruzioni, il cerotto dovrebbe aderire alla pelle senza problemi per un periodo di 4 giorni. Se tuttavia dovesse accorgersi che il cerotto si è staccato ed è diventato inutilizzabile, lo sostituisca con uno nuovo. Provveda poi alla regolare applicazione di un nuovo cerotto rispettando le date precedentemente stabilite.

Se ha dimenticato di sostituire il cerotto nel giorno previsto, non si allarmi, ma lo cambi al più presto, effettuando poi la sostituzione nel giorno già precedentemente programmato.

La mancata assunzione di una o più dosi può aumentare la probabilità che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting.

Bambini

Estraderm TTS non deve essere utilizzato nei bambini.

04.3 Controindicazioni

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Estraderm TTS non deve essere utilizzato in donne nelle seguenti condizioni:

• carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;

• tumori maligni estrogeno-dipendenti (es. carcinoma endometriale) sospetti o accertati;

• sanguinamento genitale non diagnosticato;

• iperplasia endometriale non trattata;

• tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare) disturbi trombofilici noti o tromboflebite;

• malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto miocardico);

• epatopatia acuta o storia di epatopatia finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma;

• ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

• porfiria;

• gravidanza nota o sospetta;

• allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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La TOS é stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi di cancro e di patologie cardiovascolari. La TOS non deve essere iniziata o continuata per prevenire la patologia cardiaca coronarica.

I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente soppesati tenendo anche in considerazione l’insorgenza di rischi con il procedere della terapia. In particolare, quando viene preso in considerazione l’uso della TOS in donne che non presentino i sintomi della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere prese in considerazione terapie alternative.

Esame medico e controlli successivi

Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso.

Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso.

Un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve essere eseguita periodicamente.

In tutti i casi di persistente o irregolare sanguinamento vaginale non diagnosticato, dovrebbero essere adottate adeguate misure diagnostiche, comprendenti accertamenti sull’endometrio, quando indicato, per escludere un’anomalia; la TOS deve essere rivalutata.

È opportuno prendere in considerazione la dose minima e la minor durata della terapia.

Condizioni che richiedono un particolare controllo

Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con Estraderm TTS:

• leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi;

• anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito);

• fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. eredità di primo grado per carcinoma mammario);

• ipertensione;

• epatopatie (es. adenoma epatico);

• diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;

• colelitiasi;

• emicrania o cefalea grave;

• lupus eritematoso sistemico;

• anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito);

• epilessia;

• asma bronchiale;

• otosclerosi.

Nel caso in corso di TOS sia diagnosticato o sospettato un peggioramento delle condizioni sopra menzionate, il beneficio ed il rischio della TOS devono essere rivalutati caso per caso.

Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento

Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione (come descritto nel paragrafo 4.3) e nei seguenti casi:

• ittero o deterioramento della funzione epatica;

• aumento significativo della pressione arteriosa;

• insorgenza di cefalea di tipo emicranico;

• gravidanza.

Iperplasia endometriale

Il rischio d’iperplasia e di carcinoma endometriale é aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi. Gli studi clinici hanno riportato che l’aggiunta di un progestinico al ciclo di estrogeni per 10 o più giorni diminuisce in modo rilevante rispetto alla terapia con estrogeni da soli, l’incidenza di iperplasia endometriale e quindi di sanguinamenti irregolari e carcinoma endometriale. Per ridurre, non eliminare, questo rischio é pertanto essenziale aggiungere al trattamento estrogenico un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate.

Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Tutti i casi di sanguinamenti vaginali o spotting non diagnosticati e persistenti devono essere investigati, anche mediante biopsia endometriale se indicata per interpretare l’anomalia ed il trattamento deve essere rivalutato.

Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi. L’aggiunta di progestinici alla TOS con soli estrogeni é pertanto raccomandata nelle donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua.

Tumore al seno

Studi epidemiologici, studi clinici randomizzati controllati ed altri studi evidenziano un aumentato rischio di tumore mammario in donne che hanno ricevuto TOS, con estrogeni o combinazioni estroprogestiniche, per molti anni (vedere paragrafo 4.8). Il rischio aumenta con la durata dell’assunzione di TOS e sembra ritornare alla situazione di base nel corso di circa 5 anni dopo l’interruzione del trattamento. Le donne che hanno ricevuto TOS a base di combinazioni estroprogestiniche mostrano un rischio simile o possibilmente maggiore rispetto alle donne che hanno utilizzato estrogeni da soli.

Da studi epidemiologici emerge che i tumori mammari insorti in donne che hanno fatto o fanno uso di terapia ormonale sostitutiva sembrano di natura meno invasiva di quelli insorti in donne non sottoposte a terapia ormonale sostitutiva. Le donne i cui tumori mammari si sviluppano dopo terapia ormonale sostitutiva tendono ad avere tumori che sembrano essere meno aggressivi rispetto a quelli sviluppatisi nelle donne che non hanno ricevuto terapia ormonale sostitutiva.

L’aumento del rischio viene riscontrato principalmente nelle donne di costituzione corporea magra o normale. Sebbene le donne obese siano a maggior rischio di sviluppare un tumore del seno, la TOS non aumenta ulteriormente questo rischio.

Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno.

Indagini cliniche, inclusa la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso.

Tromboembolismo venoso

La TOS é associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioé trombosi venosa profonda od embolia polmonare. Alcuni studi randomizzati controllati (WHI con estrogeni singoli, WHI con TOS combinate e HERS) ed epidemiologici hanno evidenziato, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2-3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS. In quest’ultime si stima che il numero di casi di (TEV) che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2-6 casi (migliore stima = 4) per 1000 donne di età 50-59 anni e 5-15 casi (migliore stima = 9) per 1000 donne di età 60-69 anni. Il verificarsi di tali eventi é più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi.

Studi con TOS combinata hanno evidenziato in particolare un’aumentata incidenza di embolia polmonare.

Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono: una storia familiare o personale di malattia tromboembolica, l’obesità (BMI >30) ed il lupus eritematoso sistemico. Il rischio di TEV aumenta anche con l’età. Non c’é consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.

Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso, o stati trombofilici accertati, hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS può aumentare questo rischio. Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrente dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finché non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS.

Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna.

Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia il trattamento dovrebbe essere sospeso. Le pazienti dovrebbero essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).

Patologia cardiovascolare

La terapia ormonale sostitutiva (TOS) non deve essere usata per prevenire malattie cardiovascolari.

Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l’uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA). Studi clinici di grandi dimensioni mostrano un possibile aumento del rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio successivamente. Per altri tipi di TOS non ci sono ancora studi randomizzati controllati riguardanti l’eventuale beneficio su morbilità e mortalità cardiovascolare. È pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche a TOS con altri prodotti.

Ictus

Studi clinici randomizzati controllati di grandi dimensioni (WHI-trial) hanno mostrato, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati da soli o combinati con MPA. Per le donne che non usano TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 11 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che per donne che usano estrogeni coniugati da soli o combinati con MPA per 5 anni ed oltre, il numero di casi addizionali sia di 1-5 (migliore stima = 3) per 1000 donne di 50-59 anni, e di 1-9 (migliore stima = 4) per 1000 donne di 60-69 anni. Non sappiamo se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti.

Carcinoma ovarico

In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) con estrogeni da soli o in combinazione, in donne isterectomizzate e non, è stata associata ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico.

Osteoporosi

Quando si inizia una TOS per la prevenzione dell’osteoporosi, si devono considerare attentamente i rischi ed i benefici a livello individuale. Se i rischi superano i benefici devono essere considerate potenziali terapie alternative. Si raccomandano periodiche rivalutazioni per continuare il trattamento.

Sensibilità da contatto

Come in tutti i casi di somministrazione topica di un farmaco possono verificarsi sensibilizzazioni da contatto. Sebbene ciò sia estremamente raro con Estraderm TTS, le pazienti che sviluppano sensibilità da contatto ad uno dei componenti del cerotto dovrebbero essere allertate che si possono sviluppare reazioni di ipersensibilità gravi con la continua esposizione all’agente causale.

Demenza

In uno studio ancillare randomizzato, controllato vs placebo del WHI, il Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), le donne con età pari o superiore a 65 anni (età media 71) trattate con CEE orali e MPA per un follow-up medio di 4 anni hanno evidenziato un aumento del rischio di sviluppare probabile demenza di 2 volte. L’eccesso di rischio assoluto di probabile demenza era di 23 casi supplementari per 10.000 persone-anno (45 verso 22) nelle donne trattate con CEE/MPA e il rischio relativo era 2,05.

In uno studio ancillare randomizzato, controllato con solo estrogeno vs placebo del WHI, il Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), l’eccesso di rischio assoluto di probabile demenza dopo un follow-up medio di 5,2 anni era di 12 casi supplementari per 10.000 persone-anno (37 verso 25) in donne trattate con CEE e il rischio relativo era 1,49, dato che non raggiungeva significatività statistica (p = 0,18) rispetto al placebo.

Poiché solo donne con età da 65 a 79 anni erano incluse in entrambi questi sottostudi, non è noto se questi risultati si applicano anche a donne in menopausa di più giovane età.

Per i prodotti transdermici a base di estrogeni da soli o combinati con progestinici, ampi studi clinici randomizzati non hanno attualmente valutato il rischio associato di TOS e probabile demenza. Non esistono pertanto dati a supporto delle conclusioni che la frequenza di probabile demenza sia diversa con Estraderm TTS.

Angioedema

Gli estrogeni, in particolare in donne con angioedema ereditario, possono indurre o esacerbare sintomi di angioedema,

Altre condizioni

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente valutati. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poiché i livelli circolanti di principio attivo si prevedono aumentati.

Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poiché in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.

Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l’ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato da PBI, T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione di T3 é ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate.

Al fine di assicurare che i livelli dell’ormone tiroideo rimangano entro un range accettabile, in pazienti che necessitano di terapia sostitutiva dell’ormone tiroideo e che assumono anche estrogeni, l’attività tiroidea deve essere monitorata regolarmente.

Altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina).

Sebbene le osservazioni condotte fino ad ora suggeriscano che gli estrogeni, inclusi quelli somministrati per via transdermica, non influenzino il metabolismo dei carboidrati, le donne diabetiche debbono essere attentamente monitorate all’inizio della terapia fino a quando non saranno acquisiti ulteriori dati.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Il metabolismo di estrogeni (e progestinici) può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital), e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe come l’Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni (e progestinici).

Un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamenti uterini.

I preparati transdermici, evitando l’effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali.

Alcuni test di laboratorio, quali quelli sulla tolleranza glicemica o della funzione tiroidea, possono essere influenzati dalla terapia con estrogeni.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Estraderm TTS non deve essere usato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con Estraderm TTS, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Gli estrogeni, se somministrati a donne incinte, possono causare danni al feto.

Allattamento

Estraderm TTS non é indicato durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Nessuno noto.

04.8 Effetti indesiderati

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Le reazioni avverse da studi clinici (Tabella 1) e dall’esperienza post-marketing sono listati secondo il sistema di organoclasse MedDRA. All’interno di ciascun organoclasse, gli effetti indesiderati sono ordinati per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Inoltre, la frequenza di ogni effetto indesiderato viene anche riportata secondo la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) incluse segnalazioni isolate e non note.

Tabella 1

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune	Cancro al seno**
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro	Reazione anafilattoide (5)
Non nota *	Ipersensibilità
Disturbi psichiatrici
Non nota *	Depressione, nervosismo, labilità affettiva, disturbi della libido
Patologie del sistema nervoso
Comune	Mal di testa
Raro	Capogiri
Non nota *	Emicrania
Patologie cardiache
Molto raro	Embolismo, ipertensione, vene varicose (inclusa esacerbazione)
Patologie gastrointestinali
Comune	Nausea, dolore addominale, distensione addominale
Molto raro	Test di funzionalità epatica alterati, ittero colestatico
Non nota *	Colelitiasi, vomito, diarrea, disturbi della cistifellea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro	Dermatite da contatto, alterazioni della pigmentazione, prurito generalizzato, esantema generalizzato
Non nota *	Alopecia, cloasma
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Raro	Dolore delle estremità (dolore agli arti) (4)
Non nota *	Mal di schiena
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto comune	Disturbi del seno (1), sanguinamento irregolare (2,3)
Non nota *	Iperplasia endometriale, leiomioma uterino, dolore toracico, tensione mammaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Reazioni al sito di applicazione
Raro	Edema, aumento o diminuzione di peso

* Riportati durante l’esperienza post marketing

(1) Sintomo da effetto dell’estrogeno, sintomo di iperdosaggio

(2) Solitamente sintomo di iperdosaggio da estrogeno

(3) Se l’estrogeno viene adeguatamente associato ad un progestinico si manifestano regolari sanguinamenti da interruzione, come avviene nel normale ciclo mestruale. Come tutte le terapie estrogeniche, la terapia con estrogeni per via transdermica può indurre iperplasia dell’endometrio, a meno che la terapia estrogenica non sia controbilanciata dalla somministrazione di adeguate dosi di un progestinico.

(4) Non correlato a malattie tromboemboliche e generalmente transitorio, della durata di 3-6 settimane. Se i sintomi persistono, si dovrebbe ridurre la dose di estrogeno

(5) Alcune donne avevano una pregressa storia di allergia o disturbi allergici

** Il rischio di carcinoma mammario aumenta con il numero di anni d’uso di TOS. Per quanto riguarda i dati di studi epidemiologici - 51 studi epidemiologici realizzati negli anni tra il 1970 e gli inizi degli anni ’90, riportati in una rianalisi, e studi più recenti – l’incidenza cumulativa stimata di carcinoma mammario per le donne che non usano la TOS é 45 casi ogni 1.000 donne tra 50 e 70 anni. Si stima che, tra coloro che hanno fatto uso recente o fanno uso di TOS, il numero di casi addizionali nel periodo corrispondente, sarebbe tra l e 3 (migliore stima = 2) casi per 1.000 donne che usano la TOS per 5 anni, fra 3 e 9 (migliore stima = 6) casi per 1.000 donne che usano la TOS per 10 anni, e tra 5 e 20 (migliore stima = 12) casi per 1.000 donne che usano la TOS per 15 anni (vedi paragrafo 4.4). Il numero di casi addizionali di carcinoma mammario é largamente simile per coloro che iniziano una TOS indipendentemente dall’età al momento dell’inizio del trattamento (solo tra 45 e 65 anni).

Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l’uso di estroprogestinici:

• neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, es. carcinoma endometriale;

• tromboembolismo venoso – es. trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica, embolia polmonare – è più frequente tra donne che assumono una TOS rispetto a coloro che non lo fanno. Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 4.3 e 4.4;

• accidenti cerebrovascolari;

• infarto miocardico;

• demenza;

• occhi secchi;

• modifiche del film lacrimale;

• colecistopatie;

• porpora vascolare.

04.9 Sovradosaggio

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È improbabile un sovradosaggio da estradiolo somministrato per via transdermica. Se necessario si può comunque risolvere rapidamente rimuovendo il cerotto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: estrogeni naturali e semisintetici non associati.

Codice ATC: G03CA03

Il principio attivo di Estraderm TTS é chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Rimpiazza la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa o l’ovariectomia.

Sollievo dei sintomi menopausali é stato ottenuto durante le prime settimane di trattamento.

Con l’applicazione transdermica di Estraderm TTS si immettono direttamente in circolo quantità fisiologiche di estradiolo. Le concentrazioni di estradiolo si alzano a livelli simili a quelli della fase follicolare iniziale e si mantengono tali per tutto il periodo di applicazione (3-4 giorni). Di conseguenza cambia anche il rapporto estradiolo (E₂)/estrone (E₁) nel plasma, passando da un rapporto di 1:5 – 1:2 a circa 1:1, portandosi cioè su valori simili a quelli osservati prima della menopausa in donne con ovaie normalmente funzionanti. In sintesi, Estraderm TTS garantisce una sostituzione fisiologica dell’estrogeno.

L’applicazione di Estraderm TTS per 28 giorni non ha influenzato le concentrazioni o l’attività dei fattori della coagulazione fibrinopeptide A, fibrinogeno ad alto peso molecolare ed antitrombina III, nè le concentrazioni del substrato di renina circolante o della globulina legante gli ormoni sessuali, la tirossina e il cortisolo.

È stato osservato inoltre che, dopo tre sole settimane di somministrazione di estradiolo per via transdermica, si ottiene una riduzione dose-dipendente dell’escrezione urinaria di calcio e idrossiprolina.

Prevenzione dell’osteoporosi

La deficienza estrogenica nella menopausa é associata con un aumento di ricambio osseo ed un declino della massa ossea. Pertanto, se possibile, il trattamento della prevenzione dell’osteoporosi dovrebbe iniziare al più presto dopo l’insorgenza della menopausa nelle donne con aumentato rischio di fratture osteoporotiche.

L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea é dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Con Estraderm TTS 25 mcg/die vengono raggiunte concentrazioni sieriche fisiologiche di estradiolo, proporzionali alla dose somministrata, entro 4 ore dopo l’applicazione sulla cute. Entro 8 ore dall’applicazione del sistema di Estraderm TTS 25 mcg/die vengono raggiunte concentrazioni plasmatiche stazionarie di estradiolo che si mantengono durante il rimanente tempo di applicazione a valori medi di 23 pg/ml. Questi valori corrispondono ad un aumento medio, rispetto al valore base in menopausa (5-10 pg/ml), di 16 pg/ml. Il rapporto medio E₂:E₁ diventa di 0,9:1.

Ventiquattro ore dopo la rimozione del cerotto la concentrazione sierica di estradiolo scende quasi ai valori di base.

Nel corso di applicazioni ripetute di Estraderm TTS 50 mcg/die bisettimanali per 3 settimane (6 applicazioni), la concentrazione media sierica di estradiolo sale fino a 30 pg/ml, quella di estrone a 12 pg/ml. Il rapporto medio E₂/E₁, varia da 1:5 a 0,9:1.

Distribuzione

Nel plasma, l’estradiolo si lega ampiamente alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) ed all’albumina.

Solo una frazione è libera e biologicamente attiva.

Metabolismo

L’estradiolo applicato per via transdermica viene metabolizzato nello stesso modo dell’ormone endogeno. L’estradiolo viene metabolizzato ad estrone, quindi poi soprattutto nel fegato - a estriolo, epioestriolo ed estrogeni catecoli che sono quindi coniugati come solfati e glicuronati.

Le isoforme del citocromo 450, CYP1A2 e CYP3A4 catalizzano l’idrossilazione dell’estradiolo formando estriolo. L’estriolo negli esseri umani viene glicuronidato dall’UGT1A1 e UGT2B7.

Il tasso di eliminazione plasmatica metabolica è di 650-900 l/die per m². I metaboliti estrogenici passano inoltre attraverso il circolo enteroepatico.

I metaboliti sono molto meno attivi dell’estradiolo.

Eliminazione

L’estradiolo ed i suoi metaboliti sono principalmente escreti nelle urine.

L’emivita di eliminazione dell’estradiolo nel plasma è di circa 1 ora.

Il tasso di escrezione urinaria dei coniugati di estradiolo ritorna ai valori di base il 2° o 3° giorno dopo la rimozione del cerotto.

La concentrazione urinaria dei coniugati di estradiolo permane elevata durante l’applicazione (2,0-2,5 mcg/g di creatinina) e scende, entro 2-3 giorni dalla rimozione del sistema, al valore di base di circa 0,5 mcg/g di creatinina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Il profilo di tossicità dell’estradiolo è stato sufficientemente acquisito. La somministrazione di estrogeni naturali e sintetici per lungo tempo e continuativamente in certe specie animali aumenta la frequenza di carcinomi della mammella, dell’utero, della cervice, della vagina, dei testicoli e del fegato.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Etanolo; idrossipropilcellulosa.
Altri componenti
Parete dorsale:	polietilene tereftalato/copolimero di etilene-vinilacetato
Membrana permeabile:	copolimero di etilene-vinilacetato al 9% di vinilacetato, contenente paraffina liquida leggera
Strato adesivo:	paraffina liquida leggera speciale
	poliisobutilene 1.200.000
	poliisobutilene 35.000
Lamina protettiva: (da staccare prima dell’uso)	film di polietilene tereftalato, siliconato da un lato

06.2 Incompatibilità

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Luce ultravioletta (es. luce solare)

L’esposizione dei cerotti di Estraderm TTS alla luce ultravioletta provoca la degradazione dell’estradiolo. l cerotti non devono essere esposti a luce solare diretta. Dopo la rimozione dalla bustina, essi devono essere applicati immediatamente in zone coperte dagli abiti.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura non superiore a 25°C. Non congelare.

I cerotti di Estraderm TTS devono essere conservati confezionati nelle loro bustine.

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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I cerotti di Estraderm sono confezionati singolarmente in bustine sigillate d’alluminio o carta alluminata.

ESTRADERM TTS 25 mcg/die cerotti transdermici – 8 cerotti.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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I cerotti, una volta usati, vanno piegati con la parte adesiva all’interno e gettati negli appositi contenitori, in modo da tenerli lontani dalla portata e dalla vista dei bambini.