Home Schede Tecniche Exviera – Dasabuvir: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Exviera – Dasabuvir: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Exviera: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Exjade 125 mg compresse dispersibiliINDICE DELLA SCHEDA

Exviera: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Exviera 250 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di dasabuvir (come sodio monoidrato). Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 44,94 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film (compressa).

Compressa rivestita con film di forma ovoidale e colore beige, di dimensioni pari a 14,0 mm x 8,0 mm, con la scritta ‘AV2’ impressa su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Exviera è indicato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) negli adulti (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

Per l’attività specifica per il genotipo del virus dell’epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento con Exviera deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione dell’epatite C cronica.

Posologia

La dose raccomandata di dasabuvir è pari a 250 mg (una compressa) due volte al giorno (mattina e sera).

Exviera non deve essere somministrato come monoterapia. Exviera deve essere usato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell’infezione da HCV (vedere paragrafo 5.1). Si rimanda anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali usati in associazione con Exviera.

Il(I) medicinale(i) raccomandato(i) in co-somministrazione con Exviera e la durata del trattamento sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1. Medicinale(i) raccomandato(i) co-somministrato (i) con Exviera e durata del trattamento in base alla popolazione di pazienti

Popolazione di pazienti Trattamento* Durata
Genotipo 1b,
senza cirrosi o con cirrosi compensata
Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 12 settimane

8 settimane possono essere prese in considerazione per i pazienti con infezione da genotipo 1b non trattati in precedenza con fibrosi di intensità da minima a moderata** (vedere sezìone 5.1, studìo GARNET)

Genotipo 1a, senza cirrosi Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ribavirina* 12 settimane
Genotipo 1a,
con cirrosi compensata
Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ribavirina* 24 settimane (vedere paragrafo 5.1)
*Nota: Seguire le raccomandazioni posologiche per il genotipo 1a nei pazienti con infezione da sottotipo non noto del genotipo 1 o con infezione da genotipo 1 misto.
** Durante la valutazione della gravità della malattia epatica tramite metodologie non invasive, la combinazione di biomarcatori del sangue o una combinazione della misurazione della rigidità epatica e dell’esame del sangue migliorano l’accuratezza e devono essere tenuti in considerazione in tutti i pazienti con fibrosi di intensità moderata prima del trattamento per 8 settimane.

Dosi dimenticate

Nel caso in cui una dose di Exviera venga dimenticata, la dose prescritta può essere assunta entro

6 ore. Se sono trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione di Exviera, la dose dimenticata NON deve essere assunta e il paziente deve assumere la dose successiva in base allo schema posologico abituale. I pazienti devono essere istruiti a non assumere una dose doppia.

Popolazioni speciali

Co-infezione da HIV-1

Seguire le raccomandazioni posologiche riportate nella Tabella 1. Per le raccomandazioni posologiche relative agli agenti antivirali anti-HIV, fare riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.5. Vedere i paragrafi 4.8 e

5.1 per informazioni aggiuntive.

Pazienti trapiantati di fegato

Si raccomanda un trattamento di associazione di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina di durata pari a 24 settimane nei pazienti trapiantati di fegato. Può essere appropriato l’impiego di una dose iniziale ridotta di ribavirina. Nello studio su pazienti dopo trapianto di fegato, la posologia di ribavirina è stata personalizzata e la maggior parte dei soggetti ha ricevuto una dose compresa tra 600 e 800 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). Per le raccomandazioni posologiche con gli inibitori della calcineurina vedere il paragrafo 4.5.

Anziani

Un aggiustamento della dose di Exviera nei pazienti anziani non è giustificato (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave o malattia renale allo stadio terminale in dialisi non è necessario alcun aggiustamento della dose di Exviera (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che necessitano di ribavirina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche di prodotto di ribavirina per le informazioni sull’uso in pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A secondo Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose di Exviera. Exviera non deve essere impiegato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (Classe B o C secondo Child-Pugh) (vedere

paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di dasabuvir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film sono per uso orale. I pazienti devono essere istruiti a deglutire le compresse intere (ovvero i pazienti non devono masticare, frantumare o sciogliere la compressa). Per ottimizzare l’assorbimento, le compresse di Exviera devono essere assunte con il cibo, indipendentemente dal contenuto di grassi o di calorie del cibo stesso (vedere paragrafo 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Impiego di medicinali contenenti etinilestradiolo, quali la maggior parte dei contraccettivi orali di tipo combinato o degli anelli vaginali contraccettivi (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Si prevede che la co-somministrazione di Exviera con medicinali che sono induttori enzimatici forti o moderati riduca le concentrazioni plasmatiche di dasabuvir e il suo effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.5). Esempi di induttori controindicati sono elencati di seguito.

Induttori enzimatici:

carbamazapina, fenitoina, fenobarbitale

efavirenz, nevirapina, etravirina

apalutamide, enzalutamide

mitotane

rifampicina

erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

I medicinali che sono inibitori forti del CYP2C8 possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dasabuvir e non devono essere co-somministrati con Exviera (vedere paragrafo 4.5). Esempi di inibitori del CYP2C8 controindicati sono elencati di seguito.

Inibitori del CYP2C8:

gemfibrozil

Exviera è somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Per le controindicazioni con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Avvertenze generali

Exviera non è raccomandato per la somministrazione in monoterapia e deve essere utilizzato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite C (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).

Rischio di scompenso epatico e insufficienza epatica in pazienti con cirrosi

Lo scompenso epatico e l’insufficienza epatica, inclusi il trapianto di fegato o gli esiti fatali, sono stati riportati successivamente all’immissione in commercio in pazienti trattati con Exviera con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza ribavirina. La maggior parte dei pazienti, che ha manifestato tali esiti gravi, presentava evidenza di cirrosi avanzata o scompensata prima di iniziare la terapia. Sebbene a causa della malattia epatica avanzata di base sia difficile determinarne la causalità, non è possibile escludere un potenziale rischio.

Exviera non deve essere impiegato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (Classe B o C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafì 4.2, 4.8 e 5.2).

Per i pazienti con cirrosi:

Monitorare i segni e sintomi clinici di scompenso epatico (come ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici).

Le analisi di laboratorio sulla funzione epatica, compresi i livelli della bilirubina diretta, devono essere eseguite al basale, entro le prime 4 settimane dall’inizio del trattamento e, successivamente, laddove clinicamente indicato.

Interrompere il trattamento nei pazienti che sviluppano evidenza di scompenso epatico. Aumento dei livelli di ALT

Nel corso degli studi clinici con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina, innalzamenti transitori di ALT a livelli fino a 5 volte superiori il limite superiore di normalità si sono verificati in circa l’1% dei soggetti (35 su 3039). Gli aumenti dei livelli di ALT sono stati asintomatici e si sono verificati in genere nel corso delle prime 4 settimane di trattamento, senza innalzamenti concomitanti della bilirubina, scendendo entro circa due settimane dall’esordio con la prosecuzione della somministrazione di dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina.

Questi aumenti dei livelli di ALT sono stati significativamente più frequenti nel sottogruppo dei soggetti che stava utilizzando medicinali contenenti etinilestradiolo, quali contraccettivi orali di tipo combinato o anelli vaginali contraccettivi (6 soggetti su 25 ); (vedere paragrafo 4.3). Al contrario, il tasso di aumento dei livelli di ALT in soggetti che utilizzavano altri tipi di estrogeni, come quelli tipicamente impiegati nella terapia ormonale sostitutiva (ad es., estradiolo per uso orale e topico ed estrogeni coniugati), è stato simile al tasso osservato in soggetti che non stavano assumendo prodotti contenenti estrogeni (circa l’1% in ciascun gruppo).

I pazienti che stanno assumendo medicinali contenenti etinilestradiolo (ovvero, la maggior parte dei contraccettivi orali di tipo combinato o degli anelli vaginali contraccettivi) devono passare a un metodo contraccettivo alternativo (ad es., contraccezione con solo progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

Sebbene gli aumenti dei livelli di ALT associati a dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir siano stati asintomatici, i pazienti devono porre attenzione ai primi segnali di infiammazione del fegato, quali affaticamento, debolezza, mancanza di appetito, nausea e vomito, così come a segni più tardivi come ittero e ipocolia (colore chiaro delle feci), e a consultare il prima possibile un medico in caso di comparsa di tali sintomi. Non è necessario un monitoraggio di routine degli enzimi epatici.

L’interruzione precoce può condurre a resistenza farmacologica, ma le implicazioni per la terapia successiva non sono note.

Gravidanza e uso concomitante di ribavirina

Si rimanda anche al paragrafo 4.6.

Quando Exviera è utilizzato in associazione con ribavirina, deve essere usata estrema cautela per evitare una gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner dei pazienti di sesso maschile, vedere paragrafo 4.6 e fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina per informazioni aggiuntive.

Utilizzo con tacrolimus, sirolimus e everolimus

La co-somministrazione di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con tacrolimus sistemico, sirolimus o everolimus aumenta le concentrazioni dell’immunosoppressore a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir (vedere paragrafo 4.5). Eventi gravi e/o potenzialmente letali sono stati osservati con la co-somministrazione di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con tacrolimus sistemico, e un rischio analogo è previsto con sirolimus e everolimus.

Evitare l’uso concomitante di tacrolimus o sirolimus con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a meno che i benefici non superino i rischi. Se tacrolimus o sirolimus sono utilizzati insieme a Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, si raccomanda cautela, consultare il paragrafo 4.5 per le dosi consigliate e le strategie di monitoraggio. Everolimus non può essere utilizzato a causa della mancanza di dosaggi adeguati ad un eventuale aggiustamento della dose.

Le concentrazioni ematiche di tacrolimus o sirolimus devono essere monitorate dopo l’inizio e durante la co-somministrazione con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e la dose e/o la frequenza di somministrazione deve essere regolata in base alle necessità. I pazienti devono essere monitorati frequentemente per eventuali variazioni nella funzionalità renale o eventi avversi associati a tacrolimus o sirolimus. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tacrolimus o sirolimus per istruzioni di dosaggio e di monitoraggio aggiuntive.

Depressione o malattia psichiatrica

Casi di depressione e più raramente di ideazione suicidaria e tentativi di suicidio sono stati segnalati con il trattamento con Exviera con o senza ombitasvir/paritaprevir/ritonavir nella maggior parte dei casi in combinazione con ribavirina. Sebbene alcuni casi avessero una precedente anamnesi di depressione, malattia psichiatrica e/o abuso di sostanze stupefacenti, non può essere esclusa una relazione causale con il trattamento con Exviera con o senza ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Si raccomanda cautela nei pazienti con una preesistente anamnesi di depressione o malattia psichiatrica. I pazienti e coloro che li assistono devono essere istruiti a segnalare al medico prescrittore ogni alterazione del comportamento o dell’umore e qualsiasi ideazione suicidaria.

Attività specifica per genotipo

Per i regimi raccomandati con i diversi genotipi di HCV, vedere il paragrafo 4.2. Per l’attività virologica e clinica specifica per genotipo, vedere il paragrafo 5.1.

L’efficacia di dasabuvir non è stata stabilita in pazienti con infezione da HCV di genotipo diverso dal genotipo 1; Exviera non deve essere usato per il trattamento di pazienti con infezione da genotipi diversi dal genotipo 1.

Co-somministrazione con altri antivirali ad azione diretta nei confronti dell’HCV

La sicurezza e l’efficacia di Exviera sono state stabilite in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina. La co-somministrazione di Exviera con altri antivirali non è stata studiata e, quindi, non può essere raccomandata.

Ri-trattamento

L’efficacia di dasabuvir in pazienti precedentemente esposti a dasabuvir, o a medicinali che si prevede presentino resistenza crociata, non è stata dimostrata.

Uso con statine

Rosuvastatina

Si prevede che dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir aumenti l’esposizione a rosuvastatina di oltre 3 volte. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con rosuvastatina, la dose giornaliera massima raccomandata deve essere pari a 5 mg (vedere paragrafo 4.5, Tabella 2).

Pitavastatina e fluvastatina

Le interazioni con pitavastatina e fluvastatina non sono state studiate. Teoricamente, dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir dovrebbe aumentare l’esposizione a pitavastatina e fluvastatina. Una sospensione temporanea dell’assunzione di pitavastatina/fluvastatina è raccomandata per la durata del trattamento con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con statine, è possibile passare a una dose ridotta di pravastatina/rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5, Tabella 2).

Trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV

Exviera è raccomandato in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, e ritonavir può indurre una resistenza agli inibitori delle proteasi (protease inhibitors, PI) nei pazienti con co-infezione da HIV che non stanno ricevendo una terapia antiretrovirale. I pazienti con co-infezione da HIV non devono essere trattati con dasabuvir in assenza di una terapia antiretrovirale soppressiva. La possibilità di interazioni farmacologiche deve essere presa in attenta considerazione nel contesto della co- infezione da HIV (per i dettagli, vedere paragrafo 4.5, Tabella2):

Atazanavir può essere impiegato in associazione con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir se somministrati contemporaneamente. È importante osservare che atazanavir deve essere assunto senza ritonavir, poiché ritonavir 100 mg una volta al giorno è fornito come componente dell’associazione a dose fissa ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. L’associazione causa un aumento del rischio di iperbilirubinemia (incluso ittero sclerale), soprattutto quando il regime di trattamento dell’epatite C comprende la ribavirina.

Darunavir, alla dose di 800 mg una volta al giorno, se somministrato contemporaneamente a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, può essere usato in assenza di resistenza estesa ai PI (riduzione dell’esposizione a darunavir). È importante osservare che darunavir deve essere assunto senza ritonavir, poiché ritonavir 100 mg una volta al giorno è fornito come componente dell’associazione a dose fissa ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Per l’impiego di inibitori delle proteasi dell’HIV diversi da atazanavir e darunavir si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

L’esposizione a raltegravir aumenta in modo rilevante (di 2 volte). L’associazione non era legata ad alcun problema particolare di sicurezza in un gruppo limitato di pazienti trattati per 12-24 settimane.

L’esposizione a rilpivirina aumenta in modo rilevante (di 3 volte) quando rilpivirina viene somministrata in associazione a dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con conseguente possibilità di un prolungamento del QT. Se viene aggiunto un inibitore delle proteasi dell’HIV

(atazanavir, darunavir), l’esposizione a rilpivirina può ulteriormente aumentare, pertanto tale aggiunta non è raccomandata. Rilpivirina deve essere impiegata con cautela, nel contesto di un monitoraggio ECG ripetuto.

Gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors,

NNRTI) diversi da rilpivirina (efavirenz, etravirina e nevirapina) sono controindicati (vedere paragrafo 4.3).

Riattivazione del virus dell’epatite B

Casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati segnalati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta. Il test di accertamento dell’HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono quindi essere controllati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.

Uso nei pazienti diabetici

I pazienti diabetici possono presentare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l’inizio del trattamento per il virus dell’epatite C con un antivirale ad azione diretta. I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia con un antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e il medicinale antidiabetico deve essere sostituito qualora necessario. Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia con un antivirale ad azione diretta.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di dasabuvir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Lattosio

Exviera contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Dasabuvir deve essere sempre somministrato insieme a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Quando co-somministrati, essi esercitano effetti reciproci l’uno sull’altro (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, il profilo di interazione dei composti deve essere considerato come una combinazione.

Interazioni farmacodinamiche

La co-somministrazione con induttori enzimatici può aumentare il rischio di eventi avversi e di aumento dei livelli di ALT (vedere la Tabella 2). La co-somministrazione con etinilestradiolo può aumentare il rischio di aumento dei livelli di ALT (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). Gli induttori enzimatici controindicati sono elencati nel paragrafo 4.3.

Interazioni farmacocinetiche

Potenziale di Exviera di influenzare la farmacocinetica di altri medicinali

Gli studi di interazione farmacologica in vivo hanno valutato l’effetto netto del trattamento di associazione, incluso quello con ritonavir. La sezione che segue descrive gli specifici trasportatori ed enzimi metabolizzanti che sono influenzati da dasabuvir quando associato con

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Vedere la Tabella 2 per una guida alle interazioni potenziali con altri medicinali e alle raccomandazioni posologiche relative a Exviera somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per maggiori dettagli (vedere anche la Tabella 2).

Medicinali trasportati dalla famiglia dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (organic anion transporting polypeptides, OATP)

Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per i dettagli sui substrati di OATP1B1, OATP1B3 e OATP2B1 (vedere anche la Tabella 2).

Medicinali trasportati dalla proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)

Dasabuvir è un inibitore della BCRP in vivo. La co-somministrazione di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir insieme a medicinali che sono substrati di BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tali substrati trasportatori, con possibile necessità di aggiustamenti di dose/monitoraggio clinico. Tali medicinali includono sulfasalazina, imatinib e alcune statine (vedere la Tabella 2). Vedere anche la Tabella 2 per avvertenze specifiche relative a rosuvastatina, che è stata valutata in uno studio di interazione farmacologica.

Medicinali trasportati dalla P-gp a livello intestinale

Sebbene dasabuvir sia un inibitore in vitro della P-gp, nessuna variazione significativa è stata osservata nell’esposizione al substrato della P-gp, digossina, quando somministrato con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Non si può escludere che dasabuvir aumenti l’esposizione sistemica a dabigatran etexilato a causa dell’inibizione della P-gp a livello intestinale.

Medicinali metabolizzati per glucuronidazione

Dasabuvir è un inibitore di UGT1A1 in vivo. La co-somministrazione di dasabuvir con medicinali che sono principalmente metabolizzati da UGT1A1 conduce a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali; un monitoraggio clinico di routine è raccomandato per i medicinali con indice terapeutico ristretto (ad es., levotiroxina). Vedere anche la Tabella 2 per le avvertenze specifiche relative a raltegravir e buprenorfina, che sono stati valutati in studi di interazione farmacologica. Inoltre, è stato scoperto che dasabuvir inibisce UGT1A4, 1A6 e UGT2B7 intestinale in vitro a concentrazioni rilevanti in vivo.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C19

La co-somministrazione di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir può ridurre l’esposizione ai medicinali che sono metabolizzati dal CYP2C19 (ad es., lansoprazolo, esomeprazolo, s-mefenitoina), tale effetto può richiedere un aggiustamento della dose/di monitoraggio clinico. I substrati del CYP2C19 valutati in studi di interazione farmacologica includono omeprazolo ed escitalopram (Tabella 2).

Medicinali metabolizzati dal CYP2C9

Dasabuvir somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir non ha influenzato l’esposizione al substrato del CYP2C9 warfarin. Altri substrati del CYP2C9 (FANS [ad es., ibuprofene], antidiabetici [ad es., glimepiride, glipizide]) non dovrebbero richiedere aggiustamenti della dose.

Medicinali metabolizzati dal CYP2D6 o dal CYP1A2

Dasabuvir somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir non ha influenzato l’esposizione al substrato del CYP2D6/CYP1A2 duloxetina. L’esposizione alla ciclobenzaprina, un substrato del CYP1A2, diminuisce. Un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose possono essere necessari per altri substrati del CYP1A2 (ad es., ciprofloxacina, ciclobenzaprina, teofillina e caffeina). I substrati del CYP2D6 (ad es., desipramina, metoprololo e destrometorfano) non dovrebbero richiedere aggiustamenti della dose.

Medicinali escreti per via renale mediante proteine di trasporto

Dasabuvir non inibisce in vivo il trasportatore di anioni organici (OAT1), come dimostrato dall’assenza di interazione con tenofovir (substrato di OAT1). Studi in vitro dimostrano che dasabuvir non è un inibitore dei trasportatori di cationi organici (OCT2), dei trasportatori di anioni organici (OAT3) o delle proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE1 e MATE2K) a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Pertanto, dasabuvir non dovrebbe influire sui medicinali che sono principalmente escreti per via renale attraverso questi trasportatori (vedere paragrafo 5.2).

Potenziale di altri medicinali di influenzare la farmacocinetica di dasabuvir

Medicinali che inibiscono il CYP2C8

La co-somministrazione di dasabuvir con medicinali che inibiscono il CYP2C8 (ad es., teriflunomide, deferasirox) può aumentare la concentrazione plasmatica di dasabuvir. La co-somministrazione di inibitori forti del CYP2C8 è controindicata con dasabuvir (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2).

Induttori enzimatici

Si prevede che la co-somministrazione di dasabuvir con medicinali che sono induttori enzimatici moderati o forti riduca le concentrazioni plasmatiche di dasabuvir e il suo effetto terapeutico. Gli induttori enzimatici controindicati sono elencati nel paragrafo 4.3 e nella Tabella 2.

Dasabuvir è un substrato della P-gp e di BCRP e il suo principale metabolita M1 è un substrato di OCT1 in vitro. L’inibizione della P-gp e di BCRP non dovrebbe associarsi ad aumenti clinicamente rilevanti nell’esposizione a dasabuvir (Tabella 2).

Il metabolita M1 di dasabuvir è stato quantificato in tutti gli studi di interazione farmacologica. Le variazioni nell’esposizione al metabolita sono state generalmente coerenti con quelle osservate con dasabuvir, tranne che per gli studi con l’inibitore del CYP2C8 gemfibrozil, nei quali le esposizioni al metabolita sono diminuite fino al 95%, e con l’induttore del CYP3A carbamazepina, nei quali le esposizioni al metabolita sono diminuite solo fino al 39%.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poichè possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Exviera somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Studi di interazione farmacologica

Le raccomandazioni per la co-somministrazione di Exviera con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per diversi medicinali sono riportate nella Tabella 2.

Se un paziente, mentre sta assumendo Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, è già in trattamento o sta iniziando un trattamento con uno o più medicinali per i quali ci si aspetta una potenziale interazione farmacologica, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose del(i) medicinale(i) concomitante(i) o deve essere considerata l’opportunità di un appropriato monitoraggio clinico (Tabella 2).

Se sono stati effettuati aggiustamenti della dose dei medicinali in co-somministrazione a causa del trattamento con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, le dosi devono essere aggiustate nuovamente una volta che il trattamento con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir è stato completato.

La Tabella 2 riporta l’effetto del rapporto delle medie dei minimi quadrati (intervallo di confidenza al 90%) sulla concentrazione di dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dei medicinali concomitanti.

La direzione della freccia indica la direzione della variazione nell’esposizione (Cmax e AUC) a paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir e al medicinale co-somministrato (↑ = aumento maggiore del 20%,

= diminuzione maggiore del 20%, ↔ = nessun cambiamento o cambiamento inferiore al 20%).

Questo elenco non è esaustivo. Exviera è somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Per le interazioni con ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Tabella 2. Interazioni tra Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e altri medicinali

Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione SOMMINI
-STRATO CON
EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
AMINOSALICILATI
Sulfasalazina
Meccanismo: inibizione di BCRP da parte di paritaprevir, ritonavir e dasabuvir.
Exviera + ombitasvir/ paritaprevir
/ritonavir
Non studiato.
Attesi:
sulfasalazina
Deve essere prestata cautela quando sulfasalazina è co- somministrata con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
ANTIARITMICI
Digossina
0,5 mg in dose singola
Meccanismo: inibizione della P-gp da parte di dasabuvir, paritaprevir e ritonavir.
Exviera + ombitasvir/ paritaprevir
/ritonavir

digossina
1,15
(1,04-1,27)
1,16
(1,09-1,23)
1,01
(0,97-1,05
)
Sebbene non sia necessario un aggiustamento della dose di digossina, è raccomandato un appropriato monitoraggio dei livelli sierici di digossina.

dasabuvir
0,99
(0,92-1,07)
0,97
(0,91-1,02)
0,99
(0,92-1,07
)

ombitasvir
1,03
(0,97-1,10)
1,00
(0,98-1,03)
0,99
(0,96-
1,02)
↔ paritaprev ir 0,92
(0,80-1,06)
0,94
(0,81-1,08)
0,92
(0,82-
1,02)
ANTIBIOTICI (SOMMINISTRAZIONE SISTEMICA)
Sulfametossazolo, trimetoprim
800/160 mg due volte al giorno
Meccanismo: aumento del dasabuvir probabilmente dovuto all’inibizione del CYP2C8 da parte di trimetoprim
Exviera + ombitasvir/ paritaprevir
/ ritonavir
↑ Sulfameto ssazolo, 1,21
(1,15-1,28)
1,17
(1,14-1,20)
1,15
(1,10-
1,20)
Non è necessario un aggiustamento della dose per Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
↑ trimetopri m 1,17
(1,12-1,22)
1,22
(1,18-1,26)
1,25
(1,19-
1,31)

dasabuvir
1,15
(1,02-1,31)
1,33
(1,23-1,44)
NA
↔ ombitasvi r 0,88
(0,83-0,94)
0,85
(0,80-0,90)
NA
↓ paritaprev ir 0,78
(0,61-1,01)
0,87
(0,72-1,06)
NA
AGENTI ANTITUMORALI
Apalutamide Enzalutamide Mitotane
Meccanismo:
Exviera + ombitasvir/ paritaprevir
/ritonavir
Non studiato.
Attesi:
dasabuvir
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione SOMMINI
-STRATO CON
EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
induzione di CYP3A4 da parte di apalutamide, enzalutamide o mitotane.
Imatinib
Meccanismo: inibizione di BCRP da parte di paritaprevir, ritonavir e dasabuvir.
Exviera + ombitasvir/ paritaprevir
/ritonavir
Non studiato.
Attesi:
imatinib
Si raccomandano un monitoraggio clinico e/o dosi più basse di imatinib.
ANTICOAGULANTI
Warfarin Exviera +
R-warfari n
1,05 0,88 0,94 Sebbene non siano attese
ombitasvir/ (0,95-1,17) (0,81-0,95) (0,84-1,0 variazioni della
5 mg in dose singola e altri antagonisti della vitamina K paritaprevir
/ritonavir
5) farmacocinetica di warfarin, si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR

S-warfarin
0,96
(0,85-1,08)
0,88
(0,81-0,96)
0,95
(0,88-1,0
2)

dasabuvir
0,97 0,98 1,03 durante il trattamento con
(0,89-1,06) (0,91-1,06) (0,94-1,1 tutti gli antagonisti della
3) vitamina K.
Tale
↔ ombitasv ir 0,94 0,96 0,98 raccomandazione è
(0,89-
1,00)
(0,93-1,00) (0,95-
1,02)
motivata dalle alterazioni
della funzione epatica durante il trattamento con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
↔ paritapre vir 0,98
(0,82-
1,18)
1,07
(0,89-1,27)
0,96
(0,85-
1,09)
Dabigatran etexilato Exviera + Non studiato.
Attesi:
Exviera +
ombitasvir/ ombitasvir/paritaprevir/
Meccanismo: inibizione della P- gp a livello intestinale da parte di paritaprevir e ritonavir. paritaprevir
/ritonavir
dabigatran etexilato ritonavir possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dabigatran etexilato.
Usare con cautela.
ANTICONVULSIVANTI
carbamazepina Exviera + 1,10 1,17 1,35 L’uso concomitante è
ombitasvir/ carbamaze (1,07-1,14) (1,13-1,22) (1,27-1,4 controindicato (vedere
200 mg una volta al giorno, seguita da 200 mg due volte al giorno paritaprevir
/ritonavir
pina 5) paragrafo 4.3).
↓ carbamaze pina 10, 11-epossi 0,84
(0,82-0,87)
0,75
(0,73-0,77)
0,57
(0,54-0,6
1)
Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte di carbamazepina. do

dasabuvir
0,45
(0,41-0,50)
0,30
(0,27-0,33)
NA

ombitasvir
0,69
(0,61-
0,69
(0,64-0,74)
NA
0,78)
0,34 0,30 NA
paritaprev (0,25-0,48) (0,23-0,38)
Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione SOMMINI
-STRATO CON
EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
ir
Fenobarbitale Exviera + Non studiato.
Attesi:
L’uso concomitante è
ombitasvir/ controindicato (vedere
Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte di paritaprevir
/ritonavir
dasabuvir
↓ paritaprevir
↓ ombitasvir
paragrafo 4.3).
fenobarbitale.
Fenitoina Exviera + Non studiato.
Attesi:
L’uso concomitante è
ombitasvir/ controindicato (vedere
Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte di paritaprevir
/ritonavir
dasabuvir
↓ paritaprevir
↓ ombitasvir
paragrafo 4.3).
fenitoina.
S-mefenitoina Exviera + Non studiato.
Attesi:
Monitoraggio clinico e
ombitasvir/ aggiustamento della dose
Meccanismo: induzione del CYP2C19 da parte paritaprevir
/ritonavir
↓ s-mefenitoina possono rendersi necessari per s- mefenitoina.
di ritonavir.
ANTIDEPRESSIVI
Escitalopram Exviera + 1,00 0,87 NA Non è necessario alcun
ombitasvir/ escitalopr (0,96-1,05) (0,80-0,95) aggiustamento della dose
10 mg in dose paritaprevir am per escitalopram.
singola /ritonavir 1,15 1,36 NA
S-dismetil (1,10-1,21) (1,03-1,80)
citalopram
1,10 1,01 0,89
dasabuvir (0,95-1,27) (0,93-1,10) (0,79-1,0
0)
1,09 1,02 0,97
ombitasvir (1,01-1,18) (1,00-1,05) (0,92-
1,02)
1,12 0,98 0,71
paritaprev (0,88-1,43) (0,85-1,14) (0,56-
ir 0,89)
Duloxetina Exviera + 0,79 0,75 NA Non è necessario alcun
ombitasvir/ duloxetina (0,67-0,94) (0,67-0,83) aggiustamento della dose
60 mg in dose paritaprevir 0,94 0,92 0,88 per duloxetina
singola /ritonavir dasabuvir (0,81-1,09) (0,81-1,04) (0,76-1,0
1) Non è necessario alcun
0,98 1,00 1,01 aggiustamento della dose
ombitasvir (0,88-1,08) (0,95-1,06) (0,96- per Exviera +
1,06) ombitasvir/paritaprevir/
0,79 0,83 0,77 ritonavir.
paritaprev (0,53-1,16) (0,62-1,10) (0,65-
ir 0,91)
ANTIFUNGINI
Ketoconazolo Exviera + 1,15 2,17 NA L’uso concomitante è
400 mg una volta al
giorno
Meccanismo: inibizione di CYP3A4/P-gp da parte di
ombitasvir/
paritaprevir
/ritonavir
ketoconaz
olo
(1,09-1,21) (2,05-2,29) controindicato (vedere ìl Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto per ombìtasvìr/parìtaprevìr/ rìtonavìr).

dasabuvir
1,16
(1,03-1,32)
1,42
(1,26-1,59)
NA
Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione SOMMINI
-STRATO CON
EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
ketoconazolo e 0,98 1,17 NA
paritaprevir/ritonavi ombitasvir (0,90-1,06) (1,11-1,24)
r/ombitasvir.
↑ paritaprev ir 1,37 1,98 NA
(1,11-1,69) (1,63-2,42)
IPOLIPEMIZZANTI
Gemfibrozil Exviera + 2,01 11,25 NA L’uso concomitante è
600 mg due volte al paritaprevir dasabuvir (1,71-2,38) (9,05-13,99) controindicato (vedere
giorno /ritonavir 1,21 1,38 NA paragrafo 4.3).
Meccanismo: l’incremento paritaprev ir (0,94-1,57) (1,18-1,61)
dell’esposizione a
dasabuvir è dovuto
all’inibizione del
CYP2C8 e
l’aumento
dell’esposizione a
paritaprevir è
dovuto
probabilmente
all’inibizione di
OATP1B1 da parte
di gemfibrozil.
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina Exviera + Non studiato.
Attesi:
L’uso concomitante è
ombitasvir/ controindicato (vedere
Meccanismo: induzione del CYP3A4/CYP2C8
da parte di
paritaprevir
/ritonavir
dasabuvir
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
paragrafo 4.3).
rifampicina.
IPOGLICEMIZZANTI ORALI BIGUANIDI
Metformina Exviera + 0,77 0,90 NA Non è necessario alcun
ombitasvir/ metformin (0,71-0,83) (0,84-0,97) aggiustamento della dose
paritaprevi a di metformina quando co-
500 mg in dose singola r/ritonavir somministrata con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.

dasabuvir
0,83
(0,74-0,93)
0,86
(0,78-0,94)
0,95
(0,84-
1,07)
0,92 1,01 1,01
ombitasvir (0,87-0,98) (0,97-1,05) (0,98-
1,04)
0,63 0,80 1,22
paritaprevi (0,44-0,91) (0,61-1,03) (1,13-
r 1,31)
CALCIO-ANTAGONISTI
Amlodipina

5 mg in dose singola

Exviera + ombitasvir/ paritaprevir ↑ amlodipin a 1,26
(1,11-1,44)
2,57
(2,31-2,86)
NA Ridurre la dose di amlodipina del 50% e monitorare i pazienti per
/ritonavir 1,05 1,01 0,95 gli effetti clinici.
Meccanismo: dasabuvir (0,97-1,14) (0,96-1,06) (0,89-1,0
inibizione del 1)
CYP3A4 da parte di 1,00 1,00 1,00
ritonavir. ombitasvir (0,95-1,06) (0,97-1,04) (0,97-
1,04)
0,77 0,78 0,88
Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione SOMMINI
-STRATO CON
EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
paritaprev (0,64-0,94) (0,68-0,88) (0,80-
ir 0,95)
CONTRACCETTIVI
Etinil estradiolo/ Exviera + — etinil 1,16 1,06 1,12 I contraccettivi orali
Norgestimato ombitasvir/ estradiolo (0,90-1,50) (0,96-1,17) (0,94-1,3 contenenti etinilestradiolo
paritaprevir/ 3) sono controindicati
ritonavir Metaboliti del norgestimato: (vedere paragrafo 4.3).
0,035/0,25 mg una 2,26 2,54 2,93
volta al giorno norgestrel (1,91-2,67) (2,09-3,09) (2,39-3,5
7)
Meccanismo: dovuto probabilmente all’inibizione di UGT da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir. ↑ norelgestr omina 2,01
(1,77-2,29)
2,60
(2,30-2,95)
3,11
(2,51-3,8
5)

dasabuvir
0,51
(0,22-1,18)
0,48
(0,23-1,02)
0,53
(0,30-0,9
5)
↔ ombitasvi r 1,05
(0,81-1,35)
0,97
(0,81-1,15)
1,00
(0,88-
1,12)
0,70 0,66 0,87
paritaprev (0,40-1,21) (0,42-1,04) (0,67-
ir 1,14)
Noretindrone Exviera + — nor- 0,83 0,91 0,85 Non è necessario alcun
(pillola contenente ombitasvir/ etindrone (0,69-1,01) (0,76-1,09) (0,64-1,1 aggiustamento della dose
solo progestinico) paritaprevir/ 3) per noretindrone o
0,35 mg una volta ritonavir 1,01 0,96 0,95 Exviera +
al giorno dasabuvir (0,90-1,14) (0,85-1,09) (0,80-1,1 ombitasvir/paritaprevir/
3) ritonavir.
1,00 0,99 0,97
ombitasvi (0,93-1,08) (0,94-1,04) (0,90-
r 1,03)
1,24 1,23 1,43
paritaprev (0,95-1,62) (0,96-1,57) (1,13-
ir 1,80)
DIURETICI
Furosemide Exviera + 1,42 1,08 NA Monitorare i pazienti per
ombitasvir furosemid (1,17-1,72) (1,00-1,17) gli effetti clinici; può
20 mg in dose singola /paritaprevi r/ritonavir e essere richiesta una riduzione della dose di furosemide fino al 50%.

dasabuvir
1,12
(0,96-1,31)
1,09
(0,96-1,23)
1,06
(0,98-1,1
Meccanismo: dovuto probabilmente all’inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, ombitasvir e 4) Nessun aggiustamento di dose necessario per Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.

ombitasvir
1,14
(1,03-1,26)
1,07
(1,01-1,12)
1,12
(1,08-
1,16)
↔ paritaprev ir 0,93
(0,63-1,36)
0,92
(0,70-1,21)
1,26
(1,16-
1,38)
dasabuvir.
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HCV
Sofosbuvir Exviera + 1,61 2,12 NA Non è necessario alcun
ombitasvir/ sofosbuvir (1,38-1,88) aggiustamento della dose
400 mg una volta al giorno
Meccanismo:
paritaprevir
/ritonavir
(1,91-2,37) per sofosbuvir quando somministrato con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/rit
↑ GS- 331007 1,02
(0,90-1,16)
1,27
(1,14-1,42)
NA
inibizione del BCRP e P-gp da parte di paritaprevir. onavir.

dasabuvir
1,09
(0,98-1,22)
1,02
(0,95-1,10)
0,85
(0,76-
0,95)
Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione SOMMINI
-STRATO CON
EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
ritonavir e dasabuvir 0,93 0,93 0,92
ombitasvir (0,84-1,03) (0,87-0,99) (0,88-
0,96)
0,81 0,85 0,82
paritaprev (0,65-1,01) (0,71-1,01) (0,67-
ir 1,01)
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Exviera + Non studiato.
Attesi:
L’uso concomitante è
Giovanni ombitasvir controindicato (vedere
(hypericum /paritaprevidasabuvir paragrafo 4.3).
perforatum) r/ritonavir ↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
Meccanismo:
induzione del
CYP3A4 da parte
dell’erba di San
Giovanni.
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI
Per un commento generale sul trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV, tra cui una discussione sui diversi regimi antiretrovirali che possono essere adottati, si rimanda al paragrafo 4.4 (Trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV) e al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Atazanavir Exviera + 0,91 1,01 0,90 La dose raccomandata di
ombitasvir/ atazanavir (0,84-0,99) (0,93-1,10) (0,81-1,01 atazanavir è di 300 mg,
300 mg una volta al giorno (somministrato contemporaneament e) paritaprevir
/ritonavir
) senza ritonavir, in associazione con Exviera
+
ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
Atazanavir deve essere somministrato

dasabuvir
0,83
(0,71-0,96)
0,82
(0,71-0,94)
0,79
(0,66-0,94
)
contemporaneamente a
Meccanismo: l’aumento nell’esposizione a paritaprevir può essere dovuto all’inibizione degli OATP da parte di atazanavir. Exviera
+ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.La dose di ritonavir all’interno di ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir produrrà un potenziamento farmacocinetico di atazanavir.

ombitasvir
0,77
(0,70-0,85)
0,83
(0,74-0,94)
0,89
(0,78-
1,02)
↑ paritaprev ir 1,46
(1,06-1,99)
1,94
(1,34-2,81)
3,26
(2,06-
5,16)
Atazanavir/ ritonavir
300/100 mg
una volta al giorno
Exviera + ombitasvir/ paritaprevir
/ritonavir

atazanavir
1,02
(0,92-1,13)
1,19
(1,11-1,28)
1,68
(1,44-
1,95)
Nessun aggiustamento di dose necessario per Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
(somministrato alla sera) L’associazione di atazanavir e
0,81 0,81 0,80
Meccanismo: l’aumento nell’esposizione a paritaprevir può essere dovuto dasabuvir (0,73-0,91) (0,71-0,92) (0,65-
0,98)
ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir + dasabuvir aumenta i livelli di bilirubina, soprattutto quando il regime di trattamento dell’HCV
Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione SOMMINI
-STRATO CON
EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
all’inibizione di OATP1B1/B3 e del CYP3A da parte di atazanavir e del CYP3A da parte della dose aggiuntiva di ritonavir.
ombitasvir
0,83
(0,72-0,96)
0,90
(0,78-1,02)
1,00
(0,89-
1,13)
include la ribavirina, vedere paragrafi 4.4 e 4.8.
↑ paritaprev ir 2,19
(1,61-2,98)
3,16
(2,40-4,17)
11,95
(8,94-
15,98)
Darunavir
800 mg una volta al giorno (somministrato contemporaneament e)
Meccanismo: non noto.
Exviera + ombitasvir/ paritaprevir
/ritonavir

darunavir
0,92
(0,87-0,98)
0,76
(0,71-0,82)
0,52
(0,47-0,58
)
La dose raccomandata di darunavir è di 800 mg una volta al giorno, senza ritonavir, quando somministrato contemporaneamente a ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir (la dose di ritonavir all’interno di ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir produrrà un potenziamento farmacocinetico di darunavir). Questo regime può essere impiegato in assenza di resistenza estesa ai PI (ovvero, assenza di mutazioni di resistenza [resistance associated mutations, RAM] associate a darunavir), vedere anche paragrafo 4.4.
Darunavir associato con ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir non è raccomandato in pazienti con resistenza estesa ai PI.
Nessun aggiustamento di dose necessario per Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.

dasabuvir
1,10
(0,88-1,37)
0,94
(0,78-1,14)
0,90
(0,76-1,06
)

ombitasvir
0,86
(0,77-0,95)
0,86
(0,79-0,94)
0,87
(0,82-
0,92)
↑ paritaprev ir 1,54
(1,14-2,09)
1,29
(1,04-1,61)
1,30
(1,09-
1,54)
Darunavir/ ritonavir
600/100 mg due volte al giorno
Meccanismo: non noto.
Exviera + ombitasvir/ paritaprevir
/ritonavir

darunavir
0,87
(0,79-0,96)
0,80
(0,74-0,86)
0,57
(0,48-0,67
)

dasabuvir
0,84
(0,67-1,05)
0,73
(0,62-0,86)
0,54
(0,49-0,61
)

ombitasvir
0,76
(0,65-0,88)
0,73
(0,66-0,80)
0,73
(0,64-
0,83)
↓ paritaprev ir 0,70
(0,43-1,12)
0,59
(0,44-0,79)
0,83
(0,69-
1,01)
Darunavir/ ritonavir
800/100 mg una volta al giorno
(somministrato alla sera)
Meccanismo: non noto.
Exviera + ombitasvir/ paritaprevir
/ritonavir

darunavir
0,79
(0,70-0,90)
1,34
(1,25-1,43)
0,54
(0,48-0,62
)

dasabuvir
0,75
(0,64-0,88)
0,72
(0,64-0,82)
0,65
(0,58-0,72
)

ombitasvir
0,87
(0,82-0,93)
0,87
(0,81-0,93)
0,87
(0,80-
0,95)
↓ paritaprev ir 0,70
(0,50-0,99)
0,81
(0,60-1,09)
1,59
(1,23-
2,05)
Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione SOMMINI
-STRATO CON
EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
Lopinavir/ritonavir Exviera + 0,87 0,94 1,15 Lopinavir/ritonavir
ombitasvir/ lopinavir (0,76-0,99) (0,81-1,10) (0,93- 400/100 mg due volte al
paritaprevir 1,42) giorno o 800/200 mg una
400/100 mg due volte al giorno1 /ritonavir volta al giorno è controindicato con dasabuvir e
Meccanismo: l’aumento dell’esposizione a paritaprevir può essere dovuto all’inibizione del CYP3A/dei trasportatori di efflusso da parte di lopinavir e di dosi ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir a causa dell’aumento dell’esposizione a paritaprevir (vedere ìl Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto dì ombìtasvìr/parìtaprevìr/ rìtonavìr).

dasabuvir
0,99
(0,75-1,31)
0,93
(0,75-1,15)
0,68
(0,57-
0,80)

ombitasvir
1,14
(1,01-1,28)
1,17
(1,07-1,28)
1,24
(1,14-
1,34)
più alte di ritonavir.
2,04 2,17 2,36
paritaprev (1,30-3,20) (1,63-2,89) (1,00-
ir 5,55)
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Rilpivirina2 Exviera + 2,55 3,25 3,62 La co-somministrazione
ombitasvir/ rilpivirina (2,08-3,12) (2,80-3,77) (3,12-4,2 di Exviera e
25 mg una volta al giorno, al mattino, con il cibo paritaprevir
/ritonavir
1) ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir con rilpivirina una volta al giorno deve essere considerata solo

dasabuvir
1,18
(1,02-1,37)
1,17
(0,99-1,38)
1,10
(0,89-1,3
7)
Meccanismo: inibizione del CYP3A da parte di ritonavir.
ombitasvir
1,11
(1,02-1,20)
1,09
(1,04-1,14)
1,05
(1,01-1,0
8)
nei pazienti senza
prolungamento noto del QT e che non stiano assumendo in concomitanza altri

paritaprev
1,30
(0,94-1,81)
1,23
(0,93-1,64)
0,95
(0,84-1,0
ir 7) farmaci che prolungano il
QT.
In caso di impiego
dell’associazione, è
necessario effettuare
monitoraggi ECG ripetuti,
vedere paragrafo 4.4.
Nessun aggiustamento di
dose necessario per
Exviera +
ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir.
Efavirenz/ Exviera + La co-somministrazione di regimi a base di efavirenz L’impiego concomitante
emtricitabina/ ombitasvir/ (induttore enzimatico) con paritaprevir/ritonavir + con regimi a base di
tenofovir paritaprevir dasabuvir ha portato a un aumento dei livelli di ALT efavirenz è controindicato
/ritonavir e, quindi, a un’interruzione precoce dello studio. (vedere paragrafo 4.3).
disoproxil fumarato
600/300/200 mg una
Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione SOMMINI
-STRATO CON
EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
volta al giorno
Meccanismo: possibile induzione enzimatica da parte di efavirenz.
Nevirapina Etravirina Exviera + ombitasvir/ paritaprevir
/ritonavir
Non studiato.
Attesi:
dasabuvir
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI
Dolutegravir

50 mg una volta al giorno
Meccanismo:
probabilmente dovuto all’inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, dasabuvir e ombitasvir e all’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir

Exviera + ombitasvir/p aritaprevir/ri tonavir ↑ dolutegravi r 1.22
(1.15-1.29)
1.38
(1.30-1.47)
1.36
(1.19-
1.55)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per dolutegravir quando somministrato con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.

dasabuvir
1.01
(0.92-1.11)
0.98
(0.92-1.05)
0.92
(0.85-
0.99)

ombitasvir
0.96
(0.89-1.03)
0.95
(0.90-1.00)
0.92
(0.87-
0.98)
↔ paritaprev ir 0.89
(0.69-1.14)
0.84
(0.67-1.04)
0.66
(0.59-
0.75)
Raltegravir
400 mg due volte al giorno
Meccanismo: inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.
Exviera + ombitasvir/ paritaprevir
/ritonavir

raltegravir
2,33
(1,66-3,27)
2,34
(1,70-3,24)
2,00
(1,17-3,4
2)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per raltegravir o Exviera
+ ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Durante la co-somministrazione, non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni di dasabuvir, paritaprevir e ombitasvir (in base al confronto con dati storici).
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NUCLEOSIDICI
Abacavir/ Lamivudina
600/300 mg una volta al giorno
Exviera + ombitasvir/p aritaprevir/ri tonavir
abacavir
0.87
(0.78-0.98)
0.94
(0.90-0.99)
NA Non è necessario alcun aggiustamento della dose per abacavir o lamivudina quando somministrati con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
↓ lamivudin a 0.78
(0.72-0.84)
0.88
(0.82-0.93)
1.29
(1.05-
1.58)

dasabuvir
0.94
(0.86-1.03)
0.91
(0.86-0.96)
0.95
(0.88-
1.02)

ombitasvir
0.82
(0.76-0.89)
0.91
(0.87-0.95)
0.92
(0.88-
0.96)
↔ paritaprev ir 0.84
(0.69-1.02)
0.82
(0.70-0.97)
0.73
(0.63-
0.85)
Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione SOMMINI
-STRATO CON
EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
Emtricitabina/ Tenofovir
200 mg una volta al giorno/300 mg una volta al giorno
Exviera + ombitasvir/ paritaprevir
/ritonavir
↔ emtricitab ina 1,05
(1,00-1,12)
1,07
(1,00-1,14)
1,09
(1,01-1,1
7)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per emtricitabina/ tenofovir ed Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.

tenofovir
1,07
(0,93-1,24)
1,13
(1,07-1,20)
1,24
(1,13-1,3
6)

dasabuvir
0,85
(0,74-0,98)
0,85
(0,75-0,96)
0,85
(0,73-0,9
8)

ombitasvir
0,89
(0,81-0,97)
0,99
(0,93-1,05)
0,97
(0,90-
1,04)
↓ paritaprev ir 0,68
(0,42-1,11)
0,84
(0,59-1,17)
1,06
(0,83-
1,35)
INIBITORI DELLA HMG CoA REDUTTASI
Rosuvastatina

5 mg una volta al giorno
Meccanismo: inibizione di OATP1B da parte di paritaprevir e inibizione di BCRP da parte di paritaprevir e ritonavir o dasabuvir.

Exviera + ombitasvir/ paritaprevir
/ritonavir
↑ rosuvastat ina 7,13
(5,11-9,96)
2,59
(2,09-3,21)
0,59
(0,51-0,6
9)
La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere di 5 mg (vedere paragrafo 4.4).
Nessun aggiustamento di dose necessario per Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.

dasabuvir
1,07
(0,92-1,24)
1,08
(0,92-1,26)
1,15
(1,05-1,2
5)

ombitasvir
0,92
(0,82-1,04)
0,89
(0,83-0,95)
0,88
(0,83-
0,94)
↑ paritaprev ir 1,59
(1,13-2,23)
1,52
(1,23-1,90)
1,43
(1,22-
1,68)
Pravastatina<br />

10 mg una volta al giorno
Meccanismo: inibizione di OATP1B1 da parte di paritaprevir.

Exviera + ombitasvir/ paritaprevir
/ritonavir
↑ pravastati na 1,37
(1,11-1,69)
1,82
(1,60-2,08)
Ridurre la dose di pravastatina del 50%.
Nessun aggiustamento di dose necessario per Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.

dasabuvir
1,00
(0,87-1,14)
0,96
(0,85-1,09)
1,03
(0,91-1,1
5)

ombitasvir
0,95
(0,89-1,02)
0,94
(0,89-0,99)
0,94
(0,89-
0,99)
↔ paritaprev ir 0,96
(0,69-1,32)
1,13
(0,92-1,38)
1,39
(1,21-
1,59)
Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione SOMMINI
-STRATO CON
EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
Fluvastatina Exviera + Non studiato.
Attesi:
L’uso concomitante con
ombitasvir/ fluvastatina e
Meccanismo: paritaprevirfluvastatina pitavastatina non è
inibizione di /ritonavir raccomandato (vedere
OATP1B/BCRP dapitavastatina paragrafo 4.4).
parte di paritaprevir.dasabuvir
Una sospensione
Pitavastatina — ombitasvir temporanea della terapia
con fluvastatina e
Meccanismo: — paritaprevir pitavastatina è
inibizione di raccomandata per la
OATP1B da parte di durata del trattamento.
Se
paritaprevir. durante il periodo di
trattamento è richiesta una
terapia con statine, è
possibile passare a
pravastatina o
rosuvastatina a dose
ridotta.
Nessun aggiustamento di
dose necessario per
Exviera +
ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina Exviera + 1,01 5,82 15,8 Quando si inizia la co-
ombitasvir/ ciclospori (0,85-1,20) (4,73-7,14) (13,8-18, somministrazione di
30 mg una volta al giorno in dose singola3 paritaprevir
/ritonavir
na 09) Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir, somministrare un quinto della dose

dasabuvir
0,66
(0,58-0,75)
0,70
(0,65-0,76)
0,76
(0,71-0,8
2)
Meccanismo: gli effetti sulla ciclosporina sono dovuti all’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir e l’aumento della concentrazione di paritaprevir può
ombitasvir
0,99
(0,92-1,07)
1,08
(1,05-1,11)
1,15
(1,08-
1,23)
giornaliera totale di
ciclosporina una volta al giorno con ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir.
Monitorare i livelli di ciclosporina e, se necessario, aggiustare la dose e/o la frequenza di somministrazione.
↑ paritaprev ir 1,44
(1,16-1,78)
1,72
(1,49-1,99)
1,85
(1,58-
2,18)
essere dovuto all’inibizione di OATP/BCRP/P-gp
da parte di ciclosporina.
Nessun aggiustamento di dose necessario per Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Everolimus Exviera + 4,74 27,1 16,1 La co-somministrazione
0,75 mg in dose singola ombitasvir/ paritaprevir
/ritonavir
everolimus (4,29-5,25) (24,5-30,1) (14,5-
17,9)4
di Exviera + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir con everolimus non è raccomandata, a

dasabuvir
1,03
(0,90-1,18)
1,08
(0,98-1,20)
1,14
(1,05-
Meccanismo: l’effetto su everolimus è dovuto alla inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir 1,23) causa di un aumento
significativo delle esposizioni a everolimus, che non possono essere adeguatamente aggiustate con i dosaggi disponibili.

ombitasvir
0,99
(0,95-1,03)
1,02
(0,99-1,05)
1,02
(0,99-
1,06)
↔ paritaprevi r 1,22
(1,03-1,43)
1,26
(1,07-1,49)
1,06
(0,97-
1,16)
Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione SOMMINI
-STRATO CON
EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
Sirolimus Exviera + 6,40 38,0 19,6 L’uso concomitante di
ombitasvir/ Sirolimus (5,34-7,68) (31,5-45,8) (16,7- sirolimus con Exviera +
0.5 mg in dose singola5 paritaprevir
/ritonavir
22,9)6 ombitasvir/paritaprevir/rit onavir non è raccomandato a meno che
Meccanismo: l’effetto su sirolimus è dovuto alla inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4).
Se sirolimus viene utilizzato con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, somministrare
0,2 mg di sirolimus due

dasabuvir
1,04
(0,89-1,22)
1,07
(0,95-1,22)
1,13
(1,01-
1,25)
volte a settimana (ogni 3
o 4 giorni sempre negli
stessi due giorni ogni
settimana).
Le
1,03 1,02 1,05 concentrazioni ematiche
ombitasvir (0,93-1,15) (0,96-1,09) (0,98- di sirolimus devono
1,12) essere monitorate ogni 4 –
7 giorni finché le
concentrazioni di
sirolimus non risultino
stabili per 3 rilevazioni
ematiche consecutive.
La
1,18 1,19 1,16 dose di sirolimus e/o la
paritaprev (0,91-1,54) (0,97-1,46) (1,00- frequenza delle
ir 1,34) somministrazioni devono
essere aggiustate in base
alle necessità.
5 giorni dopo il
completamento del
trattamento con Exviera +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir, devono essere
riprese la dose e la
frequenza delle
somministrazioni di
sirolimus stabilite prima
dell’inizio della
somministrazione di
Exviera +
ombitasvir/paritaprevir/rit
onavir, insieme al
monitoraggio di routine
delle concentrazioni
ematiche di sirolimus.
Tacrolimus Exviera + 3,99 57,1 16,6 L’uso concomitante di
ombitasvir/ tacrolimus (3,21-4,97) (45,5-71,7) (13,0-21, tacrolimus con Exviera +
2 mg in dose singola7 paritaprevir
/ritonavir
2) ombitasvir/paritaprevir/rit onavir non è raccomandato a meno che

dasabuvir
0,85
(0,73-0,98)
0,90
(0,80-1,02)
1,01
(0,91-1,1
Meccanismo: gli effetti su tacrolimus sono dovuti 1) i benefici non superino i
rischi (vedere paragrafo 4.4).
Se si utilizzano in

ombitasvir
0,93
(0,88-0,99)
0,94
(0,89-0,98)
0,94
(0,91-
0,96)
Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione SOMMINI
-STRATO CON
EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
all’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. ↓ paritaprev ir 0,57
(0,42-0,78)
0,66
(0,54-0,81)
0,73
(0,66-
0,80)
concomitanza tacrolimus con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, tacrolimus non deve essere somministrato il giorno dell’inizio della somministrazione di Exviera + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
Iniziare la somministrazione il giorno dopo l’inizio della somministrazione di Exviera + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir; riprendere la somministrazione di tacrolimus ad un dosaggio ridotto in base alle concentrazioni ematiche di tacrolimus.
Il dosaggio raccomandato di tacrolimus è di 0,5 mg ogni 7 giorni.
Le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate dopo l’avvio della somministrazione e durante la co- somministrazione con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir e la dose e/o frequenza di somministrazione deve essere aggiustata in base alle necessità.
Al completamento del trattamento con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, la dose e la frequenza di somministrazioni appropriate per tacrolimus devono essere valutate in base alle concentrazioni ematiche di tacrolimus.
CHELANTI DEL FERRO
Deferasirox Exviera + ombitasvir/ paritaprevir
/ritonavir
Non studiato.
Attesi:
dasabuvir
Deferasirox può aumentare l’esposizione di dasabuvir e deve essere usato con cautela.
MEDICINALI UTILIZZATI NELLA SCLEROSI MULTIPLA
Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione SOMMINI
-STRATO CON
EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
Teriflunomide Exviera + ombitasvir/ paritaprevir
/ritonavir
Non studiato.
Attesi:
dasabuvir
Teriflunomide può aumentare l’esposizione di dasabuvir e deve essere usato con cautela.
OPPIOIDI
Metadone Exviera + 1,04 1,05 0,94 Non è necessario alcun
ombitasvir/ R-metado (0,98-1,11) (0,98-1,11) (0,87-1,0 aggiustamento della dose
20-120 mg una volta al giorno8 paritaprevir
/ritonavir
ne 1) per metadone e Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.

S-metado
0,99
(0,91-1,08)
0,99
(0,89-1,09)
0,86
(0,76-0,9
ne 6)
— ombitasvir/paritaprevir e dasabuvir (in base ad un
confronto incrociato tra studi)
Buprenorfina/ Exviera + 2,18 2,07 3,12 Non è necessario alcun
Naloxone ombitasvir/ buprenorfi (1,78-2,68) (1,78-2,40) (2,29-4,2 aggiustamento della dose
paritaprevir na 7) per
4-24 mg/1-6 mg una volta al giorno8 /ritonavir ↑ norbupren orfina 2,07
(1,42-3,01)
1,84
(1,30-2,60)
2,10
(1,49-2,9
7)
buprenorfina/naloxone e Exviera + ombitasvir/paritaprevir/
Meccanismo: inibizione del
naloxone
1,18
(0,81-1,73)
1,28
(0,92-1,79)
NA ritonavir.
— ombitasvir/paritaprevir e dasabuvir (in base a un
confronto incrociato tra studi)
CYP3A4 da parte di
ritonavir e
inibizione di UGT
da parte di
paritaprevir,
ombitasvir e
dasabuvir.
MIORILASSANTI
Carisoprodolo Exviera + 0,54 0,62 NA Non è necessario alcun
250 mg dose singola ombitasvir/ Carisopro (0,47- (0,55-0,70) aggiustamento della dose
paritaprevir dolo 0,63) per carisoprodolo;
Meccanismo: induzione di CYP2C19 da parte di ritonavir /ritonavir incrementare la dose se clinicamente indicato.

dasabuvir
0,96
(0,91-
1,01)
1,02
(0,97-1,07)
1,00
(0,92-
1,10)
0,98 0,95 0,96
ombitasvi (0,92- (0,92-0,97) (0,92-
r 1,04) 0,99)
0,88 0,96 1,14
paritaprev (0,75- (0,85-1,08) (1,02-
ir 1,03) 1,27)
Ciclobenzaprina Exviera + 0,68 0,60 NA Non è necessario alcun
5 mg dose singola ombitasvir/ ciclobenz (0,61- (0,53-0,68) aggiustamento della dose
paritaprevir aprina 0,75) per ciclobenzaprina;
Meccanismo: diminuzione probabilmente dovuta all’induzione di CYP1A2 da parte di ritonavir /ritonavir
dasabuvir
0,98
(0,90-
1,07)
1,01
(0,96-1,06)
1,13
(1,07-
1,18)
incrementare la dose se clinicamente indicato.
↔ ombitasvi r 0,98
(0,92-
1,04)
1,00
(0,97-1,03)
1,01
(0,98-
1,04)
1,14 1,13 1,13
paritaprev (0,99- (1,00-1,28) (1,01-
ir 1,32) 1,25)
ANALGESICI NARCOTICI
Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione SOMMINI
-STRATO CON
EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
Paracetamolo (somministrato in dose fissa idrocodone/ paracetamolo)
300 mg dose singola
Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir ↔ Paraceta molo 1,02
(0,89-1,18)
1,17
(1,09-1,26)
NA Non è necessario alcun aggiustamento della dose per paracetamolo quando somministrato con
↔ ombitasv ir 1,13
(1,01-1,26)
1,12
(1,05-
1,19)
1,16
(1,08-1,25)
↔ paritapre vir 1,01
(0,80-1,27)
1,03
(0,89-1,18)
1,10
(0,97-1,26)
Idrocodone (somministrato in dose fissa idrocodone/ paracetamolo)

5 mg dose singola
Meccanismo: inibizione di CYP3A4 da parte di ritonavir

Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir ↑ idrocodo ne 1,27
(1,14-1,40)
1,90
(1,72-2,10)
NA Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di idrocodone pari al 50% e/o un monitoraggio clinico quando somministrato con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
Le variazioni per dasabuvir, ombitasvir e paritaprevir sono le stesse descritte sopra per il paracetamolo.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo

40 mg una volta al giorno
Meccanismo: induzione del CYP2C19 da parte di ritonavir.

Exviera + ombitasvir/ paritaprevir
/ritonavir
↓ omeprazol o 0,62
(0,48-0,80)
0,62
(0,51-0,75)
NA Dosi più elevate di omeprazolo devono essere usate, se clinicamente indicato.
Nessun aggiustamento di dose necessario per Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.

dasabuvir
1,13
(1,03-1,25)
1,08
(0,98-1,20)
1,05
(0,93-1,1
9)

ombitasvir
1,02
(0,95-1,09)
1,05
(0,98-1,12)
1,04
(0,98-
1,11)
↔ paritaprev ir 1,19
(1,04-1,36)
1,18
(1,03-1,37)
0,92
(0,76-
1,12)
Esomeprazolo Lansoprazolo
Meccanismo: induzione del CYP2C19 da parte di ritonavir.
Exviera + ombitasvir/ paritaprevir
/ritonavir
Non studiato.
Attesi:
esomeprazolo, lansoprazolo
Possono essere necessarie dosi più elevate di esomeprazolo/ lansoprazolo, se clinicamente indicato.
SEDATIVI/IPNOTICI
Zolpidem

5 mg in dose singola

Exviera + ombitasvir/ paritaprevir
/ritonavir

zolpidem
0,94
(0,76-1,16)
0,95
(0,74-1,23)
NA Non è necessario alcun aggiustamento della dose per zolpidem.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.

dasabuvir
0,93
(0,84-1,03)
0,95
(0,84-1,08)
0,92
(0,83-1,0
1)

ombitasvir
1,07
(1,00-1,15)
1,03
(1,00-1,07)
1,04
(1,00-
1,08)
↓ paritaprev ir 0,63
(0,46-0,86)
0,68
(0,55-0,85)
1,23
(1,10-
1,38)
Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione SOMMINI
-STRATO CON
EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
Diazepam Exviera + ↓diazepa 1,18 0,78 NA Non è necessario alcun
ombitasvir/ m (1,07-1,30) (0,73-0,82) aggiustamento della dose
2 mg in dose singola
Meccanismo: Induzione di CYP2C19 da parte del ritonavir
paritaprevir
/ritonavir
di diazepam: incrementare la dose se clinicamente indicato.
↓ nordiazep am 1,10
(1,03-1,19)
0,56
(0,45-0,70)
NA

dasabuvir
1,05
(0,98-1,13)
1,01
(0,94-1,08)
1,05
(0,98-
1,12)
1,00 0,98 0,93
ombitasvir (0,93-1,08) (0,93-1,03) (0,88-
0,98)
0,95 0,91 0,92
paritaprev (0,77-1,18) (0,78-1,07) (0,82-
ir 1,03)
Alprazolam Exviera + 1,09 1,34 NA E’ raccomandato un
ombitasvir/ alprazola (1,03-1,15) (1,15-1,55) monitoraggio clinico dei
0,5 mg in dose singola paritaprevir
/ritonavir
m pazienti.
In base alla risposta clinica, si può considerare una riduzione

dasabuvir
0,93
(0,83-1,04)
0,98
(0,87-1,11)
1,00
(0,87-1,1
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. 5) della dose di alprazolam.
Nessun aggiustamento di dose necessario per Exviera +

ombitasvir
0,98
(0,93-1,04)
1,00
(0,96-1,04)
0,98
(0,93-
1,04)
0,91 0,96 1,12
paritaprev (0,64-1,31) (0,73-1,27) (1,02- ombitasvir/paritaprevir/
ir 1,23) ritonavir.
ORMONI TIROIDEI
Levotiroxina Exviera + Non studiato.
Attesi:
Monitoraggio clinico e
ombitasvir/ aggiustamento della dose
Meccanismo: inibizione di paritaprevir
/ritonavir
levotiroxina possono rendersi necessari per levotiroxina.
UGT1A1 da parte di
paritaprevir,
ombitasvir e
dasabuvir.

Anche lopinavir/ritonavir 800/200 mg una volta al giorno (somministrato alla sera) è stato somministrato con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Gli effetti su Cmax e AUC dei DAA e di lopinavir sono stati simili a quelli osservati quando lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno è stato somministrato con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Nell’ambito dello studio, rilpivirina è stata somministrata anche alla sera con il cibo e 4 ore dopo la cena insieme a Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Gli effetti sull’esposizione a rilpivirina sono stati simili a quelli osservati quando rilpivirina è stata somministrata al mattino con il cibo insieme a Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Ciclosporina 100 mg somministrata da sola e ciclosporina 30 mg somministrata con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Sono mostrati i rapporti normalizzati per la dose di ciclosporina per l’interazione con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

C12:= concentrazione 12 ore dopo la somministrazione di una singola dose di everolimus.

Sirolimus 2 mg è stato somministrato da solo, 0,5 mg somministrato con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. I rapporti normalizzati tra le dosi di sirolimus sono indicati per l’interazione con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

C24:= concentrazione 24 ore dopo la somministrazione di una singola dose di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus.

Tacrolimus 2 mg è stato somministrato da solo e con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Sono mostrati i

Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione SOMMINI
-STRATO CON
EFFETTI Cmax AUC Ctrough Commenti clinici
rapporti normalizzati per la dose di tacrolimus relativi all’interazione con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
8.
Per metadone, buprenorfina e naloxone sono riportati i parametri normalizzati per la dose.
Nota: Le dosi utilizzate per Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sono state: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg e dasabuvir 400 mg due volte al giorno o 250 mg due volte al giorno.
L’esposizione a dasabuvir riscontrata con la formulazione da 400 mg e la compressa da 250 mg è simile.
Exviera +
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir è stato somministrato come dosi multiple in tutti gli studi di interazione farmacologica, ad eccezione degli studi di interazione farmacologica con carbamazepina, gemfibrozil, ketoconazolo e sulfametossazolo/trimetoprim.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione farmacologica solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne

Quando Exviera è somministrato con ribavirina, deve essere usata estrema cautela per evitare una gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner dei pazienti di sesso maschile. Sono stati dimostrati effetti teratogeni e/o embriocidi significativi in tutte le specie animali esposte a ribavirina;pertanto, ribavirina è controindicata nelle donne in stato di gravidanza e nei partner di sesso maschile di donne in stato di gravidanza. Si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto ribavirina per informazioni aggiuntive.

Pazienti di sesso femminile: le donne in età fertile non devono assumere ribavirina, a meno che non utilizzino un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ribavirina e per 4 mesi dopo la fine del trattamento.

Pazienti di sesso maschile e relative partner di sesso femminile: sia i pazienti di sesso maschile che le rispettive partner in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ribavirina e per 7 mesi dopo la fine del trattamento.

Etinilestradiolo è controindicato in associazione con Exviera (vedere paragrafo 4.3). Vedere paragrafi

4.3 e 4.4 per informazioni ulteriori su specifici contraccettivi ormonali. Gravidanza

I dati relativi all’uso di Exviera in donne in stato di gravidanza sono molto limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Exviera durante la gravidanza.

In caso di co-somministrazione di ribavirina con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, si applicano le controindicazioni relative all’uso di ribavirina durante la gravidanza (vedere anche ìl Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto dì rìbavìrìna).

Allattamento

Non è noto se dasabuvir e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati farmacocinetici disponibili negli animali hanno dimostrato un’escrezione di dasabuvir e dei suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei potenziali effetti indesiderati del medicinale nei bambini allattati al seno, deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento oppure il trattamento con Exviera,

tenendo in considerazione l’importanza del trattamento per la madre. Le pazienti che assumono ribavirina devono fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di dasabuvir sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Exviera in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina è stato segnalato un senso di affaticamento (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza è basato sui dati aggregati provenienti da studi clinici di fase 2 e 3 condotti in più di 2600 soggetti che hanno ricevuto Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate (più del 20% dei soggetti) nei soggetti che hanno ricevuto Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina sono state affaticamento e nausea. La percentuale di soggetti che ha sospeso definitivamente il trattamento a causa di reazioni avverse è stata dello 0,2% (5/2044) e la dose di ribavirina è stata ridotta a causa dell’insorgenza di reazioni avverse nel 4,8% (99/2044) dei soggetti.

Gli eventi avversi tipicamente associati alla ribavirina (ad es. nausea, insonnia, anemia) sono stati meno frequenti nei soggetti che hanno ricevuto Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir senza ribavirina e nessun soggetto (0/588) ha sospeso definitivamente il trattamento a causa di reazioni avverse.

Il profilo di sicurezza di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir era simile in pazienti senza cirrosi e con cirrosi compensata, con l’eccezione di un incremento transitorio dei tassi di iperbilirubinemia quando la ribavirina faceva parte del regime di trattamento.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Nella Tabella 3 sono elencate le reazioni avverse per le quali una relazione causale tra dasabuvir in associazione con paritaprevir/ombitasvir/ritonavir, con o senza ribavirina, e l’evento avverso è per lo meno una possibilità ragionevole. La maggior parte delle reazioni avverse presentate nella Tabella 3 è stata di grado 1 per i regimi contenenti Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze

sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000,

<1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000) o molto raro (<1/10.000).

Tabella 3. Reazioni avverse riscontrate con Exviera in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir o ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina

Frequenza Exviera eombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ ribavirina*
N = 2044
Exviera eombitasvir/paritaprevir/ritonavir
N = 588
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune Anemia
Disturbi psichiatrici
Molto comune Insonnia
Patologie gastrointestinali
Molto comune Nausea, Diarrea
Comune Vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Prurito
Comune Prurito
Raro Angioedema Angioedema
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune Disidratazione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune Astenia
Affaticamento

*Il set di dati include tutti i soggetti con infezione da genotipo 1 in studi clinici di fase 2 e 3, inclusi i soggetti con cirrosi.
Nota: Per le anomalie di laboratorio si rimanda alla Tabella 4.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Anomalie di laboratorio
Alterazioni in parametri di laboratorio selezionati sono descritte nella Tabella 4.
Si fornisce una tabella comparativa per facilitare la presentazione dei dati; si sconsiglia un confronto diretto tra gli studi a causa delle differenze nei disegni sperimentali.
Tabella 4.
Anomalie di laboratorio selezionate emergenti dal trattamento

Parametri di laboratorio SAPPHIRE I e II PEARL II, III e IV TURQUOISE II
(soggetti con cirrosi)
Exviera e ombitasvir/paritaprevir
/ritonavir+ ribavirina

12 settimane
N = 770 n (%)

Exviera e ombitasvir/paritapre vir/ritonavir

12 settimane
N = 509 n (%)

Exviera e ombitasvir/paritaprevir
/ritonavir+ ribavirina

12 o 24 settimane
N = 380 n (%)

ALT
>5-20 × ULN* (grado 3) 6/765 (0,8%) 1/509 (0,2%) 4/380 (1,1%)
>20 × ULN(grado 4) 3/765 (0,4%) 0 2/380 (0,5%)
Emoglobina
<100-80 g/L(grado 2) 41/765 (5,4%) 0 30/380 (7,9%)
<80-65 g/L(grado 3) 1/765 (0,1%) 0 3/380 (0,8%)
<65 g/L (grado 4) 0 0 1/380 (0,3%)
Bilirubina totale
>3-10 × ULN(grado 3) 19/765 (2,5%) 2/509 (0,4%) 37/380 (9,7%)
>10 × ULN(grado 4) 1/765 (0,1%) 0 0
*ULN: limite superiore di normalità

Aumento dei livelli sierici di ALT

In un’analisi aggregata degli studi clinici su Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza ribavirina, l’1% dei soggetti ha mostrato livelli sierici di ALT superiori a 5 volte il limite superiore di normalità (ULN) dopo l’inizio del trattamento. Dal momento che l’incidenza di tali aumenti è stata del 26% nelle donne che assumevano in concomitanza medicinali contenenti etinilestradiolo, tali medicinali sono controindicati con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Nessun incremento nell’incidenza degli aumenti di ALT è stato osservato con altri tipi di estrogeni comunemente impiegati per la terapia ormonale sostitutiva (ad es., estradiolo ed estrogeni coniugati). Gli aumenti dei livelli di ALT sono stati tipicamente asintomatici, si sono verificati in genere durante le prime

4 settimane di trattamento (media di 20 giorni, intervallo 8-57 giorni) e per la maggior parte si sono risolti nel corso della prosecuzione della terapia. Due pazienti hanno sospeso Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a causa di livelli elevati di ALT, inclusa una paziente che assumeva etinilestradiolo. Tre pazienti hanno interrotto Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per un numero di giorni da uno a sette, inclusa una paziente che assumeva etinilestradiolo. La maggior parte di questi aumenti di ALT è stata transitoria e valutata come correlata a Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Gli aumenti di ALT non si sono associati in genere a innalzamenti della bilirubina. La cirrosi non è stata un fattore di rischio per l’aumento dei livelli di ALT (vedere paragrafo 4.4).

Aumento dei livelli sierici di bilirubina

Innalzamenti transitori dei livelli sierici di bilirubina (in predominanza indiretta) sono stati osservati in soggetti che ricevevano Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina, correlati all’inibizione dei trasportatori della bilirubina OATP1B1/1B3 da parte di paritaprevir e all’emolisi indotta da ribavirina. Gli innalzamenti della bilirubina si sono verificati dopo l’inizio del trattamento,

hanno raggiunto il picco entro la settimana 1 dello studio e si sono generalmente risolti nel corso della prosecuzione della terapia. Gli innalzamenti della bilirubina non si sono associati ad aumenti delle aminotransferasi. La frequenza degli innalzamenti della bilirubina indiretta è stata minore nei soggetti che non ricevevano ribavirina.

Pazienti trapiantati di fegato

Il profilo complessivo di sicurezza in soggetti trapiantati di fegato con infezione da HCV che hanno ricevuto Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina (in aggiunta ai loro medicinali immunosoppressori) è stato simile a quello dei soggetti trattati con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina in studi clinici di fase 3, sebbene la frequenza di alcune reazioni avverse sia stata superiore. Dieci soggetti (29,4%) hanno presentato almeno un valore post- basale di emoglobina inferiore a 10 g/dl. Dieci soggetti su 34 (29,4%) hanno modificato la dose di ribavirina a causa di una riduzione dei livelli di emoglobina e il 2,9% (1/34) ha avuto un’interruzione del trattamento con ribavirina. La modifica della dose di ribavirina non ha influito sui tassi di risposta virologica sostenuta (sustained virological response, SVR). Cinque soggetti hanno richiesto la somministrazione di eritropoietina, in tutti i casi il trattamento era stato avviato con una dose di partenza pari a 1000 – 1200 mg al giorno. Nessun soggetto è stato sottoposto a trasfusione di sangue.

Pazienti con co-infezione da HIV/HCV

Il profilo complessivo di sicurezza in soggetti con co-infezione da HCV/HIV-1 è stato simile a quello osservato in soggetti con sola infezione da HCV. Aumenti transitori dei livelli di bilirubina totale superiori a 3 volte l’ULN (prevalentemente indiretta) si sono verificati in 17 (27,0%) soggetti; 15 di questi stavano ricevendo atazanavir. Nessuno dei soggetti con iperbilirubinemia ha mostrato aumenti concomitanti delle amminotransferasi.

Soggetti con infezione da genotipo 1 con o senza cirrosi con insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale (ESRD)

Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina sono stati studiati in 68 soggetti con infezione da genotipo 1 con o senza cirrosi con insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale o ESRD (vedere paragrafo 5.1). Il profilo complessivo di sicurezza in soggetti con insufficienza renale grave era simile a quello osservato nei precedenti studi di fase 3 in soggetti senza insufficienza renale grave eccetto il fatto che un numero maggiore di soggetti ha richiesto un intervento dovuto alla diminuzione dei livelli sierici di emoglobina associata all’uso di ribavirina. Il valore medio al basale di emoglobina era di 12,1 g/dl e la diminuzione media di emoglobina al termine del trattamento nei soggetti che assumevano ribavirina era di 1,2 g/dl. Trentanove dei 50 soggetti che assumevano ribavirina hanno richiesto l’interruzione della ribavirina, e 11 di questi pazienti hanno richiesto trattamento anche con eritropoietina. Quattro soggetti hanno manifestato un livello di emoglobina < 8 g/dl. Due soggetti hanno ricevuto una trasfusione di sangue. Gli eventi avversi ascrivibili all’anemia non sono stati riscontrati nei 18 soggetti con infezione da genotipo 1b che non hanno ricevuto ribavirina. In 18 pazienti con infezione da genotipo 1a e genotipo 4 è stato valutato anche ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza Exviera senza l’uso di ribavirina; in questi soggetti non sono stati riscontrati eventi avversi ascrivibili all’anemia.

Reazioni avverse insorte nella fase successiva alla commercializzazione

Le seguenti reazioni avverse insorte nella fase successiva alla commercializzazione sono state osservate durante il trattamento con Exviera con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina. La frequenza di questi eventi non è nota. Le reazioni avverse sono presentate per classificazione sistemica-organica.

Disturbi del sistema immunitario: Reazioni anafilattiche.

Patologie epatobiliari: Scompenso epatico e insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza di Exviera in bambini e adolescenti di età < 18 anni non è stata ancora stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

La più alta dose documentata di dasabuvir somministrata a volontari sani è stata una singola dose di

2 g. Non sono state osservate reazioni avverse correlate al farmaco in studio o anomalie di laboratorio clinicamente significative. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per eventuali segni e sintomi di reazioni o effetti avversi e deve essere istituito immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico; antivirali ad azione diretta, codice ATC: J05AP09

Meccanismo d’azione

Dasabuvir è un inibitore non nucleosidico dell’RNA polimerasi RNA-dipendente di HCV, codificata dal gene NS5B, che è essenziale per la replicazione del genoma virale.

La co-somministrazione di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir combina tre agenti antivirali ad azione diretta, con meccanismi di azione distinti e con profili di resistenza non sovrapposti per colpire l’HCV a livelli multipli del suo ciclo di vita. Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per le relative proprietà farmacologiche.

Attività in colture cellulari e negli studi biochimici

L’EC50 di dasabuvir contro i ceppi di genotipo 1a-H77 e 1b-Con1 nei saggi di coltura cellulare del replicone HCV è stata rispettivamente di 7,7 e 1,8 nM. L’attività di dasabuvir sul replicone è risultata attenuata da 12 a 13 volte in presenza del 40% di plasma umano. La EC50 media di dasabuvir contro repliconi contenenti NS5B derivati da un gruppo di isolati di genotipo 1a e 1b naïve al trattamento nel saggio di coltura cellulare del replicone HCV è stata rispettivamente di 0,77 nM (intervallo 0,4–

2,1 nM; n = 11) e 0,46 nM (intervallo 0,2-2 nM; n = 10). In saggi biochimici, dasabuvir ha inibito un gruppo di polimerasi con genotipo 1a e 1b con un valore medio di IC50 di 4,2 nM (intervallo

2,2-10,7 nM; n = 7).

Il metabolita M1 di dasabuvir ha mostrato valori di EC50 pari rispettivamente a 39 e 8 nM contro i ceppi di genotipo 1a-H77 e 1b-Con1 nei saggi di coltura cellulare del replicone HCV e l’attività del metabolita M1 è risultata attenuata da 3 a 4 volte in presenza del 40% di plasma umano. In saggi biochimici, dasabuvir ha mostrato un’attività ridotta contro la polimerasi NS5B di HCV di genotipo 2a, 2b, 3a e 4a (valori di IC50 da 900 nM a >20 μm).

Resistenza

In coltura cellulare

La resistenza a dasabuvir conferita dalle varianti di NS5B, selezionate in colture cellulari o identificate in studi clinici di fase 2b e 3, è stata caratterizzata fenotipicamente in repliconi appropriati di 1a o 1b.

Nel genotipo 1a, le sostituzioni C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R e Y561H nell’NS5B di HCV hanno ridotto la sensibilità a dasabuvir. Nel replicone di genotipo 1a, l’attività di dasabuvir è apparsa ridotta da 21 a 32 volte dalle sostituzioni M414T, S556G o Y561H; da 152 a

261 volte dalle sostituzioni A553T, G554S o S556R; e di 1472 e 975 volte dalle sostituzioni C316Y e Y448H, rispettivamente. G558R e D559G/N sono state riscontrate come sostituzioni emergenti dal trattamento, ma l’attività di dasabuvir contro queste varianti non può essere valutata a causa della scarsa capacità di replicazione. Nel genotipo 1b, le sostituzioni C316N, C316Y, M414T, Y448H e S556G nell’NS5B di HCV hanno ridotto la sensibilità a dasabuvir. L’attività di dasabuvir è apparsa ridotta di 5 e 11 volte da C316N e S556G, rispettivamente; di 46 volte da M414T o Y448H e di

1569 volte dalle sostituzioni C316Y nel replicone di genotipo 1b. Dasabuvir ha mantenuto una piena attività contro repliconi contenenti sostituzioni S282T nel sito di legame nucleosidico, M423T nel dominio “lower thumb” e P495A/S, P496S o V499A nel dominio “upper thumb”.

Effetto delle sostituzioni/polimorfismi di HCV al basale sulla risposta al trattamento

Un’analisi dei dati aggregati dei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1, trattati con dasabuvir, ombitasvir e paritaprevir con o senza ribavirina nell’ambito di studi clinici di fase 2b e 3, è stata condotta per valutare l’associazione tra sostituzioni/polimorfismi di NS3/4A, NS5A o NS5B al basale e l’esito del trattamento con questi regimi raccomandati.

Negli oltre 500 campioni basali di genotipo 1a considerati in questa analisi, le varianti associate a resistenza più frequentemente osservate sono state M28V (7,4%) per NS5A e S556G (2,9%) per NS5B. Q80K, nonostante rappresenti un polimorfismo altamente prevalente in NS3 (41,2% dei campioni), conferisce una resistenza minima a paritaprevir. Le varianti associate a resistenza nelle posizioni amminoacidiche R155 e D168 di NS3 sono state osservate raramente (meno dell’1% dei casi) al basale. Negli oltre 200 campioni basali di genotipo 1b considerati in questa analisi, le varianti associate a resistenza più frequentemente osservate sono state Y93H (7,5%) per NS5A e C316N (17,0%) e S556G (15%) per NS5B. Dati i bassi tassi di fallimento virologico osservati con i regimi di trattamento consigliati in soggetti con infezione da HCV di genotipo 1a e 1b, la presenza di varianti al basale sembra avere scarso impatto sulla probabilità di ottenere una SVR.

In studi clinici

Dei 2510 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 trattati con regimi contenenti dasabuvir, ombitasvir e paritaprevir con o senza ribavirina (per 8, 12, o 24 settimane) in studi clinici di fase 2b e 3, un totale di 74 soggetti (3%) ha mostrato un fallimento virologico (essenzialmente recidiva

post-trattamento). Nella Tabella 5 sono mostrate le varianti emergenti dal trattamento e la loro prevalenza in queste popolazioni con fallimento virologico. Nei 67 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1a, varianti di NS3 sono state osservate in 50 soggetti, varianti di NS5Ain 46 soggetti, varianti di NS5b in 37 soggetti e varianti emergenti dal trattamento di tutti e 3 i bersagli farmacologici in 30 soggetti. Nei 7 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1b, varianti emergenti dal trattamento sono state osservate in NS3 in 4 soggetti, in NS5A in 2 soggetti e sia in NS3 che in NS5A in

1 soggetto. Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo 1b ha mostrato varianti emergenti dal trattamento in tutti e 3 i bersagli farmacologici.

Tabella 5. Sostituzioni amminoacidiche emergenti dal trattamento nell’analisi dei dati aggregati di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, in regimi con e senza RBV, negli studi clinici di fase 2b e 3 (N = 2510)

Bersaglio Sostituzioni amminoacidiche emergentia Genotipo 1a N = 67b
% (n)
Genotipo 1b N = 7
% (n)
NS3 V55Ic 6 (4)
Y56Hc 9 (6) 42,9 (3)d
I132Vc 6 (4)
R155K 13,4 (9)
D168A 6 (4)
D168V 50,7 (34) 42,9 (3)d
D168Y 7,5 (5)
V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc < 5%
NS5A M28T 20,9 (14)
M28Ve 9 (6)
Q30Re 40,3 (27)
Y93H 28,6 (2)
H58D, H58P, Y93N < 5%
NS5B A553T 6,1 (4)
S556G 33,3 (22)
C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N, Y561H < 5%

Osservata in almeno 2 soggetti dello stesso sottotipo.

N = 66 per il bersaglio NS5B.

Sono state osservate sostituzioni in combinazione con altre sostituzioni emergenti nella posizione R155 o D168 di NS3.

Osservata in combinazione in soggetti con infezione di genotipo 1b.

Osservata in combinazione nel 6% (4/67) dei soggetti.

Nota: Le seguenti varianti sono state selezionate in coltura cellulare, ma non sono state varianti emergenti dal trattamento: NS3, varianti A156T nel genotipo 1a e R155Q e D168H nel genotipo 1b; NS5A, varianti Y93C/H nel genotipo 1a e L31F/V o Y93H in combinazione con L28M, L31F/V o P58S nel genotipo 1b; e NS5B, varianti Y448H nel genotipo 1a e M414T e Y448H nel genotipo 1b.

Persistenza delle sostituzioni associate a resistenza

La persistenza delle sostituzioni amminoacidiche associate a resistenza a dasabuvir, ombitasvir e paritaprevir in NS5B, NS5A e NS3, rispettivamente, è stata valutata in studi di fase 2b in soggetti con infezione da HCV di genotipo 1a. Le varianti di NS5B emergenti dal trattamento con dasabuvir M414T, G554S, S556G, G558R o D559G/N sono state osservate in 34 soggetti. Le varianti di NS5A emergenti dal trattamento con ombitasvir M28T, M28V o Q30R sono state osservate in 32 soggetti. Le varianti di NS3 emergenti dal trattamento con paritaprevir V36A/M, R155K o D168V sono state osservate in 47 soggetti.

Le varianti V36A/ M e R155K di NS3 e le varianti M414T e S556G di NS5B sono risultate rilevabili alla settimana 48 post-trattamento, mentre la variante D168V di NS3 e tutte le altre varianti di NS5B non sono state osservate alla settimana 48 post-trattamento. Tutte le varianti di NS5A emergenti dal trattamento sono rimaste rilevabili alla settimana 48 post-trattamento. Dati gli alti tassi di SVR nel genotipo 1b, non è stato possibile stabilire l’andamento della persistenza delle varianti emergenti dal trattamento in questo genotipo.

La mancata rilevazione del virus contenente una sostituzione associata a resistenza non indica che il virus resistente non è più presente a livelli clinicamente significativi. Non è noto l’impatto clinico a lungo termine della comparsa o della persistenza del virus con sostituzioni associate a resistenza a Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sulla terapia successiva.

Resistenza crociata

Una resistenza crociata è attesa tra le classi degli inibitori di NS5A, degli inibitori della proteasi NS3/4A e degli inibitori non nucleosidici di NS5B. Non è stato studiato l’impatto di un precedente trattamento con dasabuvir, ombitasvir o paritaprevir sull’efficacia di altri inibitori di NS5A, della proteasi NS3/4A o di NS5B.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di Exviera in combinazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina sono state valutate in otto studi clinici di fase 3, tra cui due studi condotti esclusivamente su soggetti con cirrosi compensata (Classe A secondo Child-Pugh), su oltre 2360 soggetti con infezione cronica da virus dell’epatite C di genotipo 1, come riassunto nella Tabella 6.

Tabella 6. Studi multicentrici globali, di fase 3,con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina (RBV).

Studio Numero di soggetti trattati Genotipo (GT) dell’HCV Riassunto del disegno sperimentale
Soggetti naïve alla trattamento, senza cirrosi
SAPPHIRE I 631 GT1 Braccio A: Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ RBV Braccio B: Placebo
Braccio A: Exviera e
PEARL III 419 GT1b ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ RBV
Braccio B: Exviera e
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Braccio A: Exviera e
PEARL IV 305 GT1a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ RBV
Braccio B: Exviera e
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
GARNET
(in aperto)
166 GT1b Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (8 settimane)
Soggetti già trattati in precedenza con peginterferone + ribavirina, senza cirrosi
SAPPHIRE II 394 GT1 Braccio A: Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV Braccio B: Placebo
Braccio A: Exviera e
PEARL II ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ RBV
(in aperto) 179 GT1b Braccio B: Exviera e
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Soggetti naïve al trattamento e soggetti già trattati in precedenza con peginterferone + ribavirina, con cirrosi compensata
Braccio A: Exviera e
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV
TURQUOISE II (12 settimane)
(in aperto) 380 GT1 Braccio B: Exviera e
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV
(24 settimane)
TURQUOISE III
(in aperto)
60 GT1b Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (12 settimane)

In tutti e otto gli studi, la dose di Exviera era di 250 mg due volte al giorno e la dose di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir era di 25 mg/150 mg/100 mg una volta al giorno. Nei soggetti che hanno ricevuto ribavirina, la dose di ribavirina è stata di 1000 mg al giorno per i soggetti di peso inferiore a 75 kg o di 1200 mg al giorno per i soggetti di peso eguale o superiore a 75 kg.

La risposta virologica sostenuta (SVR) è stata l’endpoint primario per la determinazione del tasso di guarigione dell’infezione da HCV negli studi di fase 3; essa è stata definita come HCV RNA non quantificabile o non rilevabile alla settimana 12 dopo la fine del trattamento (SVR12). La durata del trattamento era prefissata in ognuno degli studi e non è stata guidata dai livelli di HCV RNA dei soggetti (nessun algoritmo basato sulla risposta). I valori plasmatici di HCV RNA sono stati misurati negli studi clinici mediante il test COBAS TaqMan HCV (versione 2.0), utilizzato con il sistema High Pure (ad eccezione dello studio GARNET che ha utilizzato il test COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV v2.0). Il saggio del sistema High Pure aveva un limite inferiore di quantificazione (LLOQ) di 25 IU per ml ed il saggio AmpliPrep aveva un LLOQ di 15 IU per ml.

Studi clinici in adulti naïve al trattamento

SAPPHIRE-I – genotipo 1, naïve al trattamento, senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, controllato con placebo

Trattamento: Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane

I soggetti trattati (N = 631) avevano un’età mediana di 52 anni (intervallo: 18-70); il 54,5% era di sesso maschile; il 5,4% era di etnia nera; il 15,2% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 79,1% presentava livelli di HCV RNA al basale pari almeno a 800.000 UI/ml; il 15,4% mostrava fibrosi portale (F2) e l’8,7% fibrosi a ponte (F3); il 67,7% aveva un’infezione da HCV di genotipo 1a, il 32,3% da HCV di genotipo 1b.

Tabella 7. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1 dello studio SAPPHIRE-I

Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Esito del trattamento con RBV per 12 settimane
n/N % 95% IC
SVR12 complessiva 456/473 96,4 94,7, 98,1
HCV di genotipo 1a 308/322 95,7 93,4, 97,9
HCV di genotipo 1b 148/151 98,0 95,8, 100,0
Esito per i soggetti senza SVR12
VF in trattamentoa 1/473 0,2
Recidiva 7/463 1,5
Altrob 9/473 1,9

Valore confermato di HCV ≥ 25 UI/ml dopo HCV RNA < 25 UI/ml durante il trattamento, aumento confermato di HCV RNA rispetto al nadir pari a 1 log10 UI/ml, o HCV RNA persistentemente ≥ 25 UI/ml con almeno 6 settimane di trattamento.

Altro include l’interruzione precoce del trattamento con il medicinale non dovuta a fallimento virologico e valori mancanti di HCV RNA entro la finestra SVR12.

Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo 1b ha sperimentato un fallimento virologico in corso trattamento e un soggetto con infezione da HCV di genotipo 1b ha avuto una recidiva.

PEARL-III – genotipo 1b, naïve al trattamento, senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in doppio cieco, regime controllato Trattamento: Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir senza ribavirina o con ribavirina in base al

peso corporeo per 12 settimane

I soggetti trattati (N = 419) avevano un’età mediana di 50 anni (intervallo: 19-70); il 45,8% era di sesso maschile; il 4,8% era di etnia nera; il 9,3% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 73,3% presentava livelli di HCV RNA al baale pari almeno a 800.000 UI/ml; il 20,3% mostrava fibrosi portale (F2) e il 10,0% fibrosi a ponte (F3).

Tabella 8. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1b dello studio PEARL III

Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per 12 settimane

Esito del trattamento con RB V senza R BV
n/N % 95% CI n/N % 95% CI
SVR12 complessiva 209/210 99,5 98,6, 100,0 209/209 100 98,2, 100,0
Esito per i soggetti senza SVR12
VF in trattamento 1/210 0,5 0/209 0
Recidiva 0/210 0 0/209 0
Altro 0/210 0 0/209 0

PEARL-IV – genotipo 1a, naïve al trattamento, senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in doppio cieco, regime controllato Trattamento: Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir senza ribavirina o con ribavirina in base al

peso corporeo per 12 settimane

I soggetti trattati (N = 305) avevano un’età mediana di 54 anni (intervallo: 19-70); il 65,2% era di sesso maschile; l’11,8% era di etnia nera; il 20,7% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; l’86,6% mostrava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI/ml; il 18,4% presentava fibrosi portale (F2), il 17,7% fibrosi a ponte (F3).

Tabella 9. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1a dello studio PEARL IV

Esito del trattamento

Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per 12 settimane

con RBV senza RBV

n/N % 95% CI n/N % 95% IC

SVR12 complessiva 97/100 97,0 93,7, 100,0 185/205 90,2 86,2, 94,3

Esito per i soggetti senza SVR12

VF in trattamento 1/100 1,0 6/205 2,9
Recidiva 1/98 1,0 10/194 5,2
Altro 1/100 1,0 4/205 2,0

GARNET – genotipo 1b, naïve al trattamento e senza cirrosi.

Disegno dello studio: in aperto, a braccio singolo, multicentrico globale Trattamento: Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per 8 settimane

I soggetti trattati (N=166) avevano un’età mediana di 53 anni (intervallo: da 22 a 82); il 56,6% era di sesso femminile; il 3,0% erano asiatici; lo 0,6% era di etnia nera; il 7,2% aveva livelli basali di HCV RNA pari almeno a 6.000.000 UI per ml; il 9% aveva una fibrosi avanzata (F3) e il 98,2% aveva infezione da HCV di genotipo 1b (tre pazienti restanti avevano infezione rispettivamente da genotipo 1a, genotipo 1d e genotipo 6).

Tabella 10. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1b senza cirrosi

Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per 8 settimane n/N (%)
SVR12 160/163 (98,2)
95% CIa 96,1, 100,0
F0-F1 138/139 (99,3)b
F2 9/9 (100)
F3 13/15 (86,7)c

Calcolato utilizzando la normale approssimazione della distribuzione binomiale

Trattamento interrotto in 1 paziente a causa di mancata aderenza

Recidiva in 2 pazienti su 15 (confermato HCV RNA ≥ 15 UI/ml post trattamento prima o durante il periodo SVR12 tra i soggetti con HCV RNA < 15 UI/ml nell’ultima osservazione con almeno 51 giorni di trattamento).

Studi clinici in adulti già precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina

SAPPHIRE-II – genotipo 1, soggetti precedentemente trattati con pegiIFN + RBV, senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in doppio cieco, controllato con placebo Trattamento: Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina in base al peso corporeo per

12 settimane

I soggetti trattati (N = 394) avevano un’età mediana di 54 anni (intervallo: 19-71); il 49,0% era null responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 21,8% era partial responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV; e il 29,2% era relapser al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 57,6% era di sesso maschile; l’8,1% era di etnia nera; il 20,6% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; l’87,1% mostrava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI/ml; il 17,8% presentava fibrosi portale (F2), il 14,5% fibrosi a ponte (F3); il 58,4% aveva un’infezione da HCV di genotipo 1a, il 41,4% da HCV di genotipo 1b.

Tabella 11. SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina dello studio SAPPHIRE-II

Esito del trattamento

Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV per 12 settimane

n/N % 95% IC

SVR12 complessiva 286/297 96,3 94,1, 98,4

HCV di genotipo 1a 166/173 96,0 93,0, 98,9

83/87 95,4 91,0, 99,8
36/36 100 100,0, 100,0

Null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Relapser a precedente trattamento con

pegIFN/RBV 47/50 94,0 87,4, 100,0

HCV di genotipo 1b 119/123 96,7 93,6, 99,9

con pegIFN/RBV 56/59 94,9 89,3, 100,0
Partial responder a precedente
trattamento con pegIFN/RBV 28/28
100 100,0, 100,0
Relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV 35/36 97,2 91,9, 100,0
Esito per i soggetti senza SVR12
VF in trattamento 0/297 0
Recidiva 7/293 2,4
Altro 4/297 1,3

Null responder a precedente trattamento

Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo 1b ha avuto un fallimento virologico durante il trattamento e 2 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1b hanno mostrato una recidiva.

PEARL-II – genotipo 1b, soggetti precedentemente trattati con pegIFN + RBV, senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto, regime controllato

Trattamento: Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir senza ribavirina o con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane

I soggetti trattati (N = 179) avevano un’età mediana di 57 anni (intervallo: 26-70); il 35,2% era null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 28,5% era partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV; e il 36,3% era relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 54,2% era di sesso maschile; il 3,9% era di etnia nera; il 12,8% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; l’87,7% mostrava livelli di HCV RNA al basale pari almeno a 800.000 UI/ml; il 17,9% presentava fibrosi portale (F2), il 14,0% fibrosi a ponte (F3).

Tabella 12. SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1b precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina dello studio PEARL II

Esito del trattamento

Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per

12 settimane con RBV senza RBV

n/N % 95% IC n/N % 95% IC
SVR12 complessiva 86/88 97,7 94,6, 100,0 91/91 100 95,9, 100,0
Null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV Partial responder a precedente 30/31
24/25
96,8
96,0
90,6, 100,0
88,3, 100,0
32/32
26/26
100
100
89,3, 100,0
87,1, 100,0

trattamento con pegIFN/RBV Relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Esito per i soggetti senza SVR12

32/32 100 89,3, 100,0 33/33 100 89,6, 100,0

VF in trattamento 0/88 0 0/91 0
Recidiva 0/88 0 0/91 0
Altro 2/88 2,3 0/91 0

Studi clinici in soggetti con cirrosi compensata

TURQUOISE-II – naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV con cirrosi compensata

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto

Trattamento: Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina in base al peso corporeo per 12 o 24 settimane

I soggetti trattati (N = 380) avevano un’età mediana di 58 anni (intervallo: 21-71); il 42,1% era naïve al trattamento, il 36,1% era null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV, l’8,2% era partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV, il 13,7% era relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 70,3% era di sesso maschile; il 3,2% era di etnia nera;; il 14,7% aveva una conta piastrinica inferiore a 90×109/l; il 49,7% aveva valori di albumina inferiori a 40 g/l; l’86,1% mostrava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI/ml; il 24,7% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 68,7% aveva un’infezione da HCV di genotipo 1a, il 31,3% da HCV di genotipo 1b.

Tabella 13. SVR12 per i soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 con cirrosi compensata e che erano naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN/RBV

Esito del trattamento Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV
12 settimane 24 settimane
n/N % ICa n/N % ICa
SVR12 complessiva 191/208 91,8 87,6,96,1 166/172 96,5 93,4, 99,6
HCV di genotipo 1a 124/140 88,6 83,3, 93,8 115/121 95,0 91,2, 98,9
Naïve al trattamento 59/64 92,2 53/56 94,6
Null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV 40/50 80,0 39/42 92,9
Partial responder a 11/11 100 10/10 100

precedente trattamento con pegIFN/RBV

Relapser a precedente
trattamento con pegIFN/RBV
14/15 93,3 13/13 100
HCV di genotipo 1b 67/68 98,5 95,7, 100 51/51 100 93,0, 100
Naïve al trattamento 22/22 100 18/18 100
Null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV 25/25 100 20/20 100
Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV 6/7 85,7 3/3 100
Relapser a precedente 14/14 100 10/10 100

trattamento con pegIFN/RBV Esito per i soggetti senza SVR12

VF in trattamento 1/208 0,5 3/172 1,7
Recidiva 12/203 5,9 1/164 0,6
Altro 4/208 1,9 2/172 1,21

Intervalli di confidenza al 97,5% sono utilizzati per gli endpoint primari di efficacia (tasso complessivo di SVR12); intervalli di confidenza al 95% sono utilizzati per gli endpoint di efficacia aggiuntivi (tassi SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1a e 1b).

I tassi di recidiva in funzione dei valori di laboratorio al basale nei soggetti cirrotici con infezione da genotipo GT 1a sono presentati nella Tabella 14.

Tabella 14. TURQUOISE-II: Tassi di recidiva in funzione dei valori di laboratorio al basale dopo 12 e 24 settimane di trattamento nei soggetti con infezione da genotipo 1a e cirrosi compensata

Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV
braccio con durata di trattamento di 12 settimane
Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV
braccio con durata di trattamento di 24 settimane
Numero di responder alla fine del trattamento 135 113
AFP* < 20 ng/ml, piastrine ≥ 90 x 109/l E albumina ≥ 35 g/l prima del trattamento
Sì (per tutti i parametri di cui sopra) 1/87 (1%) 0/68 (0%)
No (per qualsiasi dei parametri di cui sopra) 10/48 (21%) 1/45 (2%)
*AFP= alfafetoproteina sierica

Nei soggetti con valori basali favorevoli per tutti e tre i parametri di laboratorio (AFP < 20 ng/ml, piastrine ≥ 90 x 109/l e albumina ≥ 35 g/l), i tassi di recidiva sono stati simili con una durata di trattamento di 12 o 24 settimane.

TURQUOISE-III – naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV con cirrosi compensata

Disegno: multicentrico globale, in aperto

Trattamento: Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir senza ribavirina per 12 settimane

60 pazienti sono stati randomizzati e trattati, e 60 pazienti su 60 (100%) hanno ottenuto una SVR12.

Tabella 15. Caratteristiche demografiche principali dello studio TURQUOISE-III

Caratteristiche N = 60
Età, mediana degli anni (intervallo) 60.5 (26-78)
Genere maschile, n (%) 37 (61)
Precedente trattamento per infezione da HCV:
naïve, n (%) 27 (45)
Peg-IFN + RBV, n (%) 33 (55)
Valore basale di albumina, mediana g/L 40.0
< 35, n (%) 10 (17)
≥ 35, n (%) 50 (83)
Valore basale della conta piastrinica, mediana 132.0
< 90, n (%) 13 (22)
 90, n (%) 47 (78)

Analisi dei dati aggregati degli studi clinici

Durata della risposta

Complessivamente, sono disponibili i risultati dell’HCV RNA per entrambi i time point, SVR12 e SVR24, di 660 soggetti arruolati in studi clinici di fase 2 e 3. In questi soggetti, il valore predittivo positivo di SVR12 su SVR24 è stato del 99,8%.

Analisi dei dati aggregati di efficacia

Negli studi clinici di fase 3, 1075 soggetti (inclusi 181 soggetti con cirrosi compensata) hanno ricevuto i dosaggi raccomandati (vedere paragrafo 4.2). La Tabella 16 mostra i valori di SVR per questi soggetti.

Nei soggetti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati, complessivamente il 97% ha ottenuto una SVR (dei 181 soggetti con cirrosi compensata, il 97% ha ottenuto l’SVR), mentre lo 0,5% ha sperimentato un breakthrough virologico e l’1,2% una recidiva post-trattamento.

Tabella 16. Tassi di SVR12 per i regimi di trattamento raccomandati in base alla popolazione di pazienti

Durata del trattamento HCV di genotipo 1b Exviera e ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir HCV di genotipo 1a Exviera e ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir con RBV
Senza cirrosi Con cirrosi compensata Senza cirrosi Con cirrosi compensata
12 settimane 12 settimane 12 settimane 24 settimane
Naïve al trattamento 100% (210/210) 100% (27/27) 96% (403/420) 95% (53/56)
Precedentemente trattati con pegIFN+RBV 100% (91/91) 100% (33/33) 96% (166/173) 95% (62/65)
Precedente recidiva 100% (33/33) 100% (3/3) 94% (47/50) 100% (13/13)
Precedente partial response 100% (26/26) 100% (5/5) 100% (36/36) 100% (10/10)
Precedente null response 100% (32/32) 100% (7/7) 95% (83/87) 93% (39/42)
Altri fallimenti di pegIFN/RBV 0 100% (18/18)+ 0 0
TOTALE 100% (301/301) 100% (60/60) 96% (569/593) 95% (115/121)

+Altri tipi di fallimento di pegIFN/RBV includono mancata risposta non documentata altrettanto bene, recidiva/breakthrough o altri fallimenti di pegIFN.

Impatto dell’aggiustamento della dose di ribavirina sulla probabilità di SVR

Negli studi clinici di fase 3, il 91,5% dei soggetti non ha richiesto aggiustamenti del dosaggio di ribavirina durante la terapia. Nell’8,5% dei soggetti che hanno ricevuto aggiustamenti della dose di ribavirina durante la terapia, il tasso di SVR (98,5%) è stato paragonabile a quello dei soggetti che hanno mantenuto la dose iniziale di ribavirina nel corso di tutto il trattamento.

TURQUOISE-I: naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV con HCV GT1 o co-infezione GT4/HIV-1, senza cirrosi o con cirrosi compensata

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto

Trattamento: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza Exviera co-somministrato con o senza ribavirina in base al peso corporeo per 12 o 24 settimane

Vedere il paragrafo 4.2 per le raccomandazioni posologiche nei pazienti con co-infezione da HCV/HIV-1. I soggetti seguivano un regime stabile di terapia antiretrovirale (ART) anti-HIV-1, comprendente atazanavir potenziato con ritonavir o raltegravir, dolutegravir (solo Parte 2), o darunavir (solo Parte 1b e Parte 2 GT4), co-somministrati con un backbone di tenofovir più emtricitabina o lamivudina. La Parte 1 dello studio era una coorte pilota di Fase 2costituita da 2 parti, la Parte 1a (63 soggetti) e la Parte 1b (22 soggetti). La parte 2 era una coorte di Fase 3 costituita da 233 soggetti.

Nella Parte 1a, tutti i soggetti hanno ricevuto Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina per 12 o 24 settimane. I soggetti trattati (N = 63) avevano un’età mediana di 51 anni (intervallo: 31-69); il 24% era di etnia nera; il 19% aveva una cirrosi compensata; il 67% era naïve al trattamento per infezione da HCV; il 33% aveva fallito ad un precedente trattamento con pegIFN/RBV; l’89% presentava un’infezione da HCV di genotipo 1a.

Nella Parte 1b, tutti i soggetti hanno ricevuto Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina per 12 settimane. I soggetti trattati (N=22) avevano un’età mediana di 54 anni (intervallo: da 34 a 68);

il 41% era di etnia nera, il 14% aveva cirrosi compensata; l’86% era naïve al trattamento per HCV; il 14% aveva fallito un precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 68% aveva infezione da genotipo 1a.

Nella parte 2, soggetti con HCV GT1 hanno ricevuto Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina per 12 o 24 settimane. I soggetti con HCV GT4 hanno ricevuto ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina per 12 o 24 settimane. I soggetti trattati (N=233) avevano un’età mediana di 49 anni (intervallo: da 26 a 69); il 10% era di etnia nera, il 12% aveva cirrosi compensata; il 66% era naïve al trattamento; il 32% aveva avuto un fallimento al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 2% aveva avuto un fallimento al precedente trattamento con sofosbuvir.

Nella Tabella 17 è riportata l’analisi di efficacia primaria di SVR12 condotta su soggetti con HCV GT1/co-infezione GT4/HIV-1 che hanno ricevuto il trattamento raccomandato nella Parte 2 dello studio TURQUOISE-I.

Tabella 17.Valutazione primaria della SVR12 della Parte 2, soggetti con co-infezione HCV GT1/ HIV-1 nello studio TURQUOISE-I

Endpoint

Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina per

12 o 24 Settimane N = 200a

SVR12, n/N (%) [95% CI] 194/200 (97,0) [93,6 – 98,6]

Esito per soggetti senza SVR12

Fallimento virologico in trattamento 1

Recidiva post-trattamento 1

Altrob 4

Include tutti i soggetti con HCV GT1 nella Parte 2 ad esclusione dei soggetti del Braccio G che non hanno ricevuto il trattamento raccomandato.

Include i soggetti che hanno interrotto a causa di eventi avversi, persi al follow-up o soggetti che hanno abbandonato, e soggetti con reinfezione

Le analisi di efficacia condotte su altre parti dello studio hanno dimostrato tassi di SVR12 altrettanto elevati. Nella Parte 1a, SVR12 è stata raggiunta da 29/31 (93,5%) soggetti nel braccio a 12 settimane (95% CI: 79,3% – 98,2%) e da 29/32 (90,6%) soggetti nel braccio a 24 settimane (95% CI: 75,8% – 96,8%). Si è verificata una recidiva nel braccio a 12 settimane e un fallimento virologico in trattamento nel braccio a 24 settimane. Nella Parte 1b, SVR12 è stata raggiunta da 22/22 (100%) soggetti (95% CI: 85,1%, 100%). Nella Parte 2, SVR12 è stata raggiunta da 27/28 (96,4%) soggetti con HCV GT4/ co-infezione HIV-1 (95% CI: 82,3%, 99,4%) senza fallimenti virologici.

I tassi di SVR12 nei soggetti con co-infezione da HCV/HIV-1 sono stati quindi coerenti con i tassi di SVR12 osservati negli studi di fase 3 in soggetti con sola infezione da HCV.

CORAL-I: naïve al trattamento o trattati in precedenza con pegINF + RBV, con infezione da GT1 o GT4, almeno tre mesi dopo il trapianto di fegato o 12 mesi dopo il trapianto di rene

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto

Trattamento: Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per 12 o 24 settimane con o senza ribavirina (dose a discrezione dello sperimentatore) per infezione da GT1 e GT4

In soggetti trapiantati di fegato, senza cirrosi e con infezione da GT1, ai pazienti è stato somministrato un dosaggio di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per 12-24 settimane, con o senza RBV. Ai soggetti con trapianto di fegato con cirrosi è stato somministrato Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV (GT1a per 24 settimane [n=4], GT1b per 12 settimane [n=2]). A soggetti con trapianto di reni e senza cirrosi è stato somministrato per 12 settimane (con RBV per GT1a [n=9], senza RBV per GT1b [n=3]). A soggetti con trapianto di fegato e infezione da

GT4 è stato somministrato ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV (ai non cirrotici per 12 settimane [n=2] e ai cirrotici per 24 settimane [n=1]). Il dosaggio di ribavirina è stato personalizzato a discrezione dello sperimentatore, con la maggior parte dei pazienti che ha ricevuto da 600 a 800 mg come dosaggio iniziale, e la maggior parte dei soggetti ha ricevuto da 600 a 800 mg al giorno alla fine del trattamento.

In totale sono stati trattati 129 soggetti, 84 con infezione da GT1a, 41 da GT1b, 1 da un altro tipo di GT1, 3 da GT4. Complessivamente, il 61% aveva fibrosi di stadio F0-F1, il 26% F2, il 9% F3, e 4% F4. Il 61% era stato sottoposto a precedente trattamento per l’HCV prima del trapianto. Come terapia immunosoppressiva, la maggior parte dei pazienti stava assumendo tacrolimus (81%), mentre il resto assumeva ciclosporina.

Di tutti i soggetti GT1 sottoposti a trapianto di fegato, 111/114 (97,4%) hanno raggiunto SVR12; due hanno avuto una recidiva post trattamento e 1 un fallimento virologico in trattamento. Tra i soggetti GT1 che avevano subito un trapianto di rene, 9/12 (75%) hanno raggiunto SVR12; comunque non si sono verificati fallimenti virologici. Tutti e 3 i soggetti (100%) con infezione da GT4 sottoposti a trapianto di fegato hanno raggiunto una SVR12.

Studio clinico in pazienti in corso di terapia cronica sostitutiva degli oppiacei

In uno studio di fase 2multicentrico, in aperto, a braccio singolo, 38 soggetti con infezione da genotipo 1, non cirrotici, naïve al trattamento o già precedentemente trattati con pegIFN/RBV, in terapia con dosi stabili di metadone (N = 19) o buprenorfina con o senza naloxone (N = 19), hanno ricevuto Exviera in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina per 12 settimane. I soggetti trattati avevano un’età mediana di 51 anni (intervallo: 26-64); il 65,8% era di sesso maschile e il 5,3% di etnia nera. Una maggioranza (86,8%) presentava livelli basali di HCV RNA pari almeno a

800.000 UI/ml e una maggioranza (84,2%) aveva un’infezione da genotipo 1a; il 15,8% mostrava fibrosi portale (F2) e il 5,3% fibrosi a ponte (F3); il 94,7% era naïve a precedente trattamento per infezione da HCV.

Complessivamente, 37 soggetti (97,4%) su 38 hanno ottenuto una SVR12. Nessun soggetto ha avuto un fallimento virologico in trattamento o una recidiva.

RUBY-I; naïve al trattamento o trattati in precedenza con pegINF + RBV con o senza cirrosi che hanno insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale (ESRD)

Disegno dello studio: in aperto, multicentrico

Trattamento: Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza RBV per 12 o 24 settimane

L’insufficienza renale grave o ERSD include la malattia renale cronica di stadio 4 definita come stima della filtrazione glomerulare compresa tra 30 e 15 mL/min/1.73 m2 (eGFR <30-15 mL/min/1.73 m2) e la malattia renale cronica di stadio 5 definita come eGFR<15 mL/min/1.73 m2 o che richiede emodialisi. I soggetti trattati (n=68) avevano un’età mediana di 58 anni (intervallo: 32- 77 anni); l’83,8% erano di sesso maschile; il 58,8% erano di etnia nera; il 73,5% dei soggetti aveva infezione da HCV di genotipo 1a; il 75,0% aveva malattia renale cronica di stadio 5 e il 69,1% era in emodialisi.

Sessantaquattro dei 68 (94,1%) soggetti hanno raggiunto SVR12. Un soggetto ha avuto una recidiva alla settimana 4 dopo la fine del trattamento, 2 soggetti hanno interrotto precocemente lo studio del medicinale e per 1 soggetto mancano i dati di SVR12.

Vedere anche il paragrafo 4.8 per la discussione sulle informazioni di sicurezza per lo studio RUBY- I.

In un altro studio in aperto di fase 3b che valutava 12 settimane di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza Exviera e senza RBV in pazienti con genotipo 1a e genotipo 4 non cirrotici naïve al

trattamento con insufficienza renale cronica di stadio 4 o 5 (Ruby II), i tassi di SVR12 erano di 94,4% (17/18), e nessun soggetto ha avuto un fallimento virologico in trattamento o una recidiva.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’epatite cronica C (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le proprietà farmacocinetiche dell’associazione di Exviera con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sono state valutate in soggetti adulti sani e in soggetti con epatite C cronica. La Tabella 18 mostra la media dei valori di Cmax e AUC di Exviera 250 mg due volte al giorno con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg una volta al giorno dopo somministrazioni multiple con il cibo in volontari sani.

Tabella 18. Medie geometriche di Cmax e AUC per Exviera 250 mg due volte al giorno e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg 150 mg/100 mg una volta al giorno dopo somministrazioni multiple con il cibo in volontari sani

Cmax (ng/ml) (CV%) AUC (ng*h/ml) (CV%)
Dasabuvir 1030 (31) 6840 (32)

Assorbimento

Dasabuvir è stato assorbito dopo somministrazione orale con un Tmax medio di circa 4-5 ore. L’esposizione a dasabuvir è aumentata in maniera proporzionale e l’accumulo è apparso minimo. Lo stato stazionario farmacocinetico per dasabuvir, quando somministrato in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, è raggiunto dopo circa 12 giorni di somministrazione.

Effetti dovuti all’assunzione di cibo

Dasabuvir deve essere somministrato con il cibo. Tutti gli studi clinici sono stati condotti con dasabuvir somministrato con il cibo.

Rispetto all’assunzione a digiuno, l’assunzione di cibo ha aumentato l’esposizione (AUC) a dasabuvir fino al 30%. L’aumento nell’esposizione è stato simile indipendentemente dal tipo di pasto (ad es., alto contenuto di grassi rispetto a moderato contenuto di grassi) o dal contenuto calorico (circa 600 kcal rispetto a circa 1000 kcal). Per massimizzarne l’assorbimento, Exviera deve essere assunto con il cibo, indipendentemente dal contenuto di grassi o calorie.

Distribuzione

Dasabuvir è altamente legato alle proteine plasmatiche. Il legame proteico plasmatico non è significativamente alterato nei pazienti con insufficienza renale o epatica. Nell’uomo, i rapporti tra concentrazione ematica e plasmatica sono apparsi variabili da 0,5 a 0,7, a indicare che dasabuvir si distribuiva preferenzialmente nel compartimento plasmatico del sangue intero. In un intervallo di concentrazione da 0,05 a 5 g ml, dasabuvir è risultato legato per oltre il 99,5% alle proteine plasmatiche umane e il metabolita principale di dasabuvir M1 per una percentuale pari al 94,5%. Allo stato stazionario, il rapporto tra l’esposizione a M1 e a dasabuvir è di circa 0,6. Tenendo conto del legame alle proteine e dell’attività in vitro di M1 contro l’HCV di genotipo 1, il suo contributo in termini di efficacia dovrebbe essere simile a quello di dasabuvir. Inoltre, M1 è un substrato dei trasportatori di captazione epatica della famiglia OATP e del trasportatore di captazione epatica OCT1 e, quindi, la concentrazione epatocitaria e di conseguenza il contributo in termini di efficacia possono essere maggiori di quello di dasabuvir.

Biotrasformazione

Dasabuvir è prevalentemente metabolizzato dal CYP2C8 e, in misura minore, dal CYP3A. Dopo una dose da 400 mg di 14C-dasabuvir nell’uomo, dasabuvir immodificato ha rappresentato la componente maggiore (circa il 60%) della radioattività correlata al farmaco rilevabile nel plasma. Sono stati identificati sette metaboliti nel plasma. Il metabolita plasmatico più abbondante è stato M1, che ha rappresentato il 21% della radioattività correlata al farmaco (AUC) rilevabile in circolo dopo somministrazione di una dose singola; M1 si forma per metabolismo ossidativo mediato prevalentemente dal CYP2C8.

Eliminazione

Dopo somministrazione di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, l’emivita plasmatica media di dasabuvir è stata di circa 5,5-6 ore. A seguito di una dose da 400 mg di 14C-dasabuvir, circa il 94,4% della radioattività era rilevabile nelle feci, con una radioattività limitata (circa il 2%) rilevabile nelle urine. Dasabuvir immodificato ha rappresentato il 26,2% e M1 il 31,5% della dose totale rilevabile nelle feci. M1 viene eliminato prevalentemente attraverso l‘escrezione biliare diretta, con il contributo della glucuronidazione mediata da UGT e, in misura ridotta, del metabolismo ossidativo.

Dasabuvir non inibisce il trasportatore di anioni organici (OAT1) in vivo e non si ritiene che inibisca i trasportatori di cationi organici (OCT2), il trasportatore di anioni organici (OAT3) o le proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE1 e MATE2K) a concentrazioni clinicamente rilevanti; pertanto, Exviera non influisce sul trasporto dei medicinali da parte di tali proteine.

Popolazioni speciali

Anziani

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici di fase 3, un aumento o un decremento di 10 anni rispetto all’età di 54 anni (mediana dell’età negli studi di fase 3) produrrebbe una variazione <10% nell’esposizione a dasabuvir. Non vi sono informazioni di farmacocinetica per i pazienti di età >75 anni.

Sesso o peso corporeo

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici di fase 3, i soggetti di sesso femminile avrebbero un’esposizione a dasabuvir del 14%-30% più elevata rispetto ai soggetti di sesso maschile. Una variazione di 10 kg rispetto a un peso corporeo di 76 kg (mediana del peso negli studi di fase 3) produrrebbe una variazione <10% nell’esposizione a dasabuvir.

Razza o etnia

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici di fase 3,i soggetti asiatici hanno mostrato un’esposizione a dasabuvir del 29%-39% più elevata rispetto ai soggetti non asiatici.

Compromissione renale

La farmacocinetica dell’associazione di ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg e ritonavir 100 mg, con dasabuvir 400 mg, è stata valutata in soggetti con insufficienza renale lieve (CrCl: 60-89 ml/min), moderata (CrCl: 30-59 ml/min) e grave (CrCl: 15-29 ml/min), in rapporto a quella di soggetti con funzione renale normale.

In soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, i valori medi di AUC di dasabuvir sono stati del 21%, 37% e 50% più elevati, rispettivamente. I valori di AUC del metabolita M1 di dasabuvir sono stati del 6%, 10% e 13% più bassi, rispettivamente.

Le variazioni dell’esposizione a dasabuvir in soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave non sono ritenute clinicamente significative. Dati limitati nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale non indicano un cambiamento clinicamente significativo nell’esposizione anche in questo gruppo di pazienti. Nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata, o grave, o malattia renale allo stadio terminale in dialisi non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Exviera (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

La farmacocinetica dell’associazione di dasabuvir 400 mg con ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg e ritonavir 100 mg è stata valutata in soggetti con insufficienza epatica lieve (Classe A secondo

Child-Pugh), moderata (Classe B secondo Child-Pugh) e grave (Classe C secondo Child-Pugh), in rapporto a quella di soggetti con funzione epatica normale.

In soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave, i valori di AUC di dasabuvir sono stati del 17%, 16% e 325% più alti, rispettivamente. I valori di AUC del metabolita M1 di dasabuvir sono risultati immodificati, del 57% più bassi e del 77% più alti, rispettivamente. Il legame alle proteine plasmatiche di dasabuvir e del suo metabolita M1 non è stato significativamente diverso in soggetti con insufficienza epatica rispetto a soggetti di controllo normali (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8).

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di Exviera con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir nei pazienti pediatrici non è stata studiata (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Dasabuvir non è risultato genotossico in una batteria di saggi in vitro o in vivo comprendenti saggi di mutagenicità batterica, saggi di aberrazione cromosomica con impiego di linfociti umani da sangue periferico e test del micronucleo nel ratto in vivo.

In uno studio di 6 mesi su topi transgenici, dasabuvir non è risultato carcinogeno fino al più alto dosaggio testato (2 g/kg/die), risultante in esposizione AUC a dasabuvir di circa 19 volte superiori a quelle nell’uomo alla dose raccomandata di 500 mg (250 mg due volte al giorno).

In maniera analoga, in uno studio di 2 anni su ratti, dasabuvir non è risultato carcinogeno fino al più alto dosaggio testato (800 mg/kg/die), risultante in esposizioni a dasabuvir di circa 19 volte superiori a quelle nell’uomo alla dose di 500 mg.

Dasabuvir non ha avuto effetti sulla vitalità embrio-fetale o sulla fertilità nei roditori e non è risultato teratogeno in due specie. Non sono stati segnalati effetti avversi sul comportamento, sulla riproduzione o sullo sviluppo della prole. La dose massima testata di dasabuvir ha prodotto esposizioni pari a 16-24 volte (ratto) o 6 volte (coniglio) le esposizioni nell’uomo alla dose clinica massima raccomandata.

Dasabuvir è stato il principale componente osservato nel latte di femmine di ratto in allattamento, senza effetti sui cuccioli allattati. L’emivita di eliminazione nel latte di femmine di ratto è stata leggermente inferiore a quella nel plasma, l’AUC è risultata circa doppia di quella plasmatica. Poiché dasabuvir è un substrato di BCRP, la distribuzione nel latte può variare se tale trasportatore viene inibito o indotto dalla co-somministrazione di altri medicinali. I derivati di dasabuvir hanno attraversato in minima parte la placenta in femmine di ratto gravide.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina (E460(i)) Lattosio monoidrato

Copovidone Croscarmellosa sodica

Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E470b)

Film di rivestimento Alcool polivinilico (E1203) Biossido di titanio (E171) Glicole polietilenico 3350 Talco (E553b)

Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172)

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Le compresse rivestite con film di Exviera sono disponibili in blister in PVC/PE/PCTFE, rivestiti con foglio di alluminio.

56 compresse (confezione multipla contenente 4 astucci interni da 14 compresse ognuno).

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse

67061 Ludwigshafen Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/14/983/001

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 15 gennaio 2015

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 25/11/2017

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Exviera – 56 Cpr Riv 250 mg (Dasabuvir Sodico)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: J05AP09 AIC: 043840014 Prezzo: 1668,23 Ditta: Abbvie Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983